一种恩替卡韦药用组合物、制备方法及其应用与流程

本发明涉及一种恩替卡韦药用组合物、制备方法及其应用，属于医药制剂领域。
背景技术：
：慢性乙型肝炎是由于感染乙型肝炎病毒(hbv)引起的，需要长期治疗。恩替卡韦适合于病毒复制活跃、血清转氨酶alt持续升高或肝脏组织学显示有活动性病变的慢性成人乙型肝炎的治疗。和其它治疗乙肝的药相比，恩替卡韦有更好的疗效和耐受性，副作用低，为世界卫生组织(who)推荐治疗乙肝的首选药物。恩替卡韦还可以预防接受免疫抑制剂治疗患者的hbv再激活，以及预防乙肝的感染。目前，恩替卡韦国内外已上市的剂型有普通片剂，胶囊和分散片，有二种规格，即0.5mg和1.0mg，均为速释制剂，一天服用一次。由于恩替卡韦剂量低，使其载药量低于1％，为解决该药在生产过程中的均一性问题，us6627224b2披露了一种将恩替卡韦与粘合剂形成溶液后进行湿法制粒的制备方法，但该方法工艺复杂，生产成本较大。因此在恩替卡韦片剂制备中，低载药量片剂的均一性问题始终无法通过简单工艺得以解决。乙肝治疗时间比较长，一般可超过2年，停药会使病情复发，这对患者来说不仅要忍受长期服药带来的不便，还需承担高昂的医药费用。资料显示：患者治疗乙肝的平均费用约550元/月，而作为治疗乙肝的首选药，患者服用恩替卡韦的花费为820元/月。而典型口服缓释制剂一般为一日服用一次，cn101028271a和cn101028270a公布了恩替卡韦缓释胶囊和缓释渗透片，但目的是为了得到平稳的血药浓度，一天仍需给药一次，并未提高患者的顺应性，也未降低患者的治疗的成本，且生产工艺较为复杂，生产成本也很高。而几天甚至几月给药一次的剂型多为长效注射剂，如cn105722503a提到的恩替卡韦微球及包含其的非口服给药用药组合物，该缓释注射剂需要在医院注射，相较于口服制剂，对于治疗周期长的药物，病人依从性较低，甚至部分患者不愿接受注射给药。再者，由于社会对健康的乙肝病毒携带者的一种歧视现象，有些乙肝病毒携带者不愿让别人知道自己在服用该类药物，这类患者更愿意接受服药间隔周期长的药物。顺应性是影响药物疗效很重要的原因。因此急需开发一种恩替卡韦长效缓释制剂，以满足患者顺应性的需求。根据fda公布的临床药理学和生物药剂学资料显示，恩替卡韦是一种强效药，血药浓度达到0.1ng/ml即能起效，有效性取决于最低血药浓度cmin，但cmax过高会导致人体毒性的产生，恩替卡韦0.5mg规格的单剂量cmax为4.9ng/ml。目前恩替卡韦尚未有其它的长效缓释制剂报道和上市，发明人经过前期试验的探索后，开始对于恩替卡韦的缓释制剂开展研究，申请人发现，特别是在缓释骨架片的研发中，缓释骨架片也存在上述的技术问题，即低载药量恩替卡韦均一度问题无法通过简单工艺解决，另外，需要找到优秀的缓释辅料，保证恩替卡韦的缓释性能满足长时间的缓释要求，即使得恩替卡韦一次给药后血药水平长时间(1周)维持在最低起效血药浓度以上，且不会显著高于恩替卡韦速释片的cmax，这也是恩替卡韦缓释制剂的技术问题。技术实现要素：针对上述技术问题，发明人提供了一种恩替卡韦药用组合物，所述药用组合物包括恩替卡韦、填充剂、缓释辅料、助流剂和润滑剂，各组分含量以重量份表述，当恩替卡韦为1重量份时，填充剂为30-100重量份，所述缓释辅料为20-85重量份，润滑剂为0.5-2.0重量份，助流剂为0.2-2.0重量份，所述填充剂由乳糖和微晶纤维素组成，其中恩替卡韦与乳糖的重量比为1∶10-1∶25。所述恩替卡韦药用组合物为缓释骨架片。所述恩替卡韦可以为无水恩替卡韦、晶型化合物、水合物、溶剂化物或其盐类衍生物。所述缓释辅料优选羟丙甲基纤维素。所述缓释辅料为羟丙甲基纤维素；所述助流剂为二氧化硅或滑石粉；所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸钙。所述乳糖为无水乳糖或一水乳糖。当恩替卡韦的剂量为0.5mg-5.0mg时，特别是0.5mg-2.0mg时，首先要解决恩替卡韦各组分的均一度问题。申请人经过大量筛选试验，发现喷雾干燥乳糖不仅具有填充剂的作用，更重要的是它可以促进提高片剂的均一度。见表1。表1直压混合工艺的考察为解决该药物载药量低引起的含量均一性问题，本发明分别考察了恩替卡韦在不同种类辅料中的分散效果。先将恩替卡韦原料药与上述第一步中所述的辅料分别按1∶12.5进行混合过筛，称取剩余除硬脂酸镁外的辅料加入料斗，然后加入第一步所得的混合物，混合十分钟，最后加入硬脂酸镁混合五分钟即得总混物料。将该物料按上、中、下三层取样，每层取三个不同位置的点，一共取9个样品，采用hplc进行混合均一性(bu)检测。由上述结果可知：恩替卡韦在喷雾乳糖中的分散效果最好，使总混物料均一性良好，这可能与喷雾干燥乳糖特性有关。恩替卡韦原料药本身是很细的粉末，而喷雾干燥的乳糖比表面积大、表面呈粗糙多空状，极易吸附恩替卡韦原料药细粉，且附着力强。因此，喷雾干燥乳糖为恩替卡韦初步分散的最优载体。本发明进一步对乳糖的用量进行了考察，具体见表2。表2混合工艺中乳糖的含量考察结果显示：在第一步恩替卡韦分散于乳糖的过程中，恩替卡韦与乳糖的量在1∶10-1∶20时混合均一度良好。比例达到1∶25时bu仍然在可接受范围内，这一技术改进很意外地解决了低药品载量情况下均一度的问题。本发明进一步提供了一种恩替卡韦药用组合物，其中：当恩替卡韦为1重量份时，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素，为35-90重量份，所述羟丙甲基纤维素为30-75重量份，所述润滑剂为硬脂酸镁或硬脂酸钙，为0.5-1.5重量份，所述助流剂为二氧化硅或硬脂酸钙，为0.5-1.5重量份，其中恩替卡韦与乳糖的重量比为1∶11-1∶20。本发明进一步提供了一种恩替卡韦药用组合物，其中：当恩替卡韦为1重量份时，所述填充剂为乳糖和微晶纤维素，为50-85重量份，所述羟丙甲基纤维素为40-65重量份，所述润滑剂为硬脂酸镁，为0.5-1.0重量份，所述助流剂为二氧化硅，为0.5-1.0重量份，其中恩替卡韦与乳糖的重量比为1∶12-1∶15。本发明中的恩替卡韦与乳糖的重量比进一步优选为1∶12-1∶13，更进一步优选1∶12.5。其中羟丙甲基纤维素进一步优选为k15m。为了验证所制备的恩替卡韦缓释骨架片是否符合长期缓释的要求。从图1的恩替卡韦药动力模拟曲线中可以看出，对目标释放曲线进行药动学(pk)模拟：根据上市速释片剂(ir)的pk参数建立药动模型，以此模拟出来的药动曲线与实际药动曲线拟合良好，得到速释模拟曲线，然后在这个模型基础上，对1.5mg的缓释制剂的不同释放曲线进行体内药动模拟，寻找合适的释放曲线。图2结果显示，1.5mg的处方8h释放和12h释放的cmax分别是4.4ng/ml和2.94ng/ml，一周以后的cmin分别是0.62ng/ml和0.63ng/ml，均符合一周服用一次的要求。因此，本发明缓释骨架片的目标释放曲线选定在8-12h达到80％释放即可。恩替卡韦缓释片总体降低给药剂量(由3.5mg(一周内每日服用，每日0.5mg)降到1.5mg(一周一次给药，一次1.5mg))，因此从这种技术理论出发，需要寻找符合要求的的缓释辅料，即将本发明缓释骨架片的目标释放曲线控制在8-12h释放80％药物的缓释辅料，这也是本发明另一重要的技术关键点。发明人分别对常规的缓释辅料进行了类别筛选。见表3表3恩替卡韦骨架片处方溶出测定方法：采用药典i法(篮法)、转速100rpm进行溶出测定，溶出介质选用900ml磷酸盐缓冲溶液(ph6.8)，温度为37±0.5℃。取样时间点为1、2、4、6、9、12、15、18和24小时。溶出样品采用高效液相色谱(hplc)进行分析。所得结果见表4表4恩替卡韦骨架片在不同时间(h)下的释放度(％w/w)释放度(％w/w)20161114-120161121-120161121-220161121-320161121-420160926-2117.819.618.421.824.917.7229.931.632.738.344.729.7449.049.756.766.476.249.5663.663.574.885.491.865.0979.678.890.598.4100.181.51290.489.195.1100.6100.491.91597.394.795.8100.9100.696.818101.597.496.6101.8101.598.824103.898.497.0102.5102.599.3从表4中可以看出，选用hmpck4m、k15m和k100m作为缓释材料，均能满足8-12h达到80％的释放条件，而选用peo(聚氧化乙烯)为缓释辅料，6h就接近80％的释放，不能达到理想的释放效果。在类别内比较，hmpc(羟丙甲基纤维素)中k15m在1h内的控释效果比k4m好，流动性则比k100m更佳。因此，综合考虑，hpmck15m为恩替卡韦缓释片的最佳控释辅料。为了进一步提高缓释效果，本发明还提供了一种恩替卡韦药用组合物，即含有包衣材料的恩替卡韦药用组合物，其中所述药用组合物包含上述任意一种恩替卡韦药用组合物和(还包含)酸性调节剂的包衣材料，所述包衣材料为欧巴代，所述酸性调节剂为枸橼酸、磷酸或磷酸盐，所述包衣材料占所述药用组合物其它成分重量之和的1-10％。优选地，本发明还提供了一种含有包衣的恩替卡韦药用组合物，其中所述药用组合物还包括酸性调节剂的包衣材料，该包衣材料为欧巴代，所述酸性调节剂为枸橼酸、磷酸或磷酸盐，所述包衣材料占所述药用组合物其它成分重量之和的4-5％。见表5。表5包衣型缓释骨架片片芯制备方法同缓释骨架片，分别配置含2％、5％、8％枸橼酸(w/w)的欧巴代包衣液，包衣液总固含量为10％。将物料温度控制在40-43℃之间进行包衣，上述三种包衣液均控制包衣增重在4％左右。从溶出结果可知，该骨架片经过包衣后，向普通包衣液中加入少量枸橼酸即可调节2h-4h之内的释放，使释放曲线相较于不包衣片剂更接近于零级释放。本发明还进一步提供了一种恩替卡韦药用组合物的制备方法，其特征在于，由以下步骤构成：1)将处方量的所述恩替卡韦和乳糖混合，所述乳糖为喷雾干燥的乳糖，通过30-50目筛网得到混合物i；2)将处方量的所述缓释辅料、微晶纤维素和助流剂混合通过20-40目筛网得到混合物ii；3)将混合物i和混合物ii混合后，加入处方量的润滑剂再次混合，得到混合物iii，将所述混合物iii压片得到所述药用组合物。本发明还进一步提供了一种恩替卡韦药用组合物的制备方法，其特征在于，还包括步骤4)4)使用酸性调节剂配置欧巴代溶液，然后对步骤3)中所述药用组合物进行欧巴代包衣。制备方法中发现，所述乳糖必须为喷雾干燥乳糖，否则所生产的恩替卡韦缓释骨架片的均一度会很差。(见表6)表6非喷雾干燥乳糖与喷雾干燥乳糖的均一度比较试验本发明还使用颗粒乳糖和无水乳糖进行相关试验，颗粒乳糖和无水乳糖与恩替卡韦混合后，含量均一度均不合格。本发明还提供了一种恩替卡韦药用组合物在制备治疗肝脏疾病的药物中的应用。本发明所述的直压工艺，突破因载药量低(0.8％)而引起的药物均一性差的难点。喷雾干燥乳糖不仅流动性好、可压性好，而且比表面积大，且表面呈粗糙多空状，极易吸附小剂量的恩替卡韦原料药细粉。因此，首先将原料药与喷雾干燥乳糖一起过筛会起到很好的分散效果，这也是该直压工艺极为重要的一步。本发明所述的工艺具体是将恩替卡韦原料药与填充剂喷雾干燥乳糖混合过30～50目筛网，使恩替卡韦与喷雾干燥乳糖充分接触并吸附在乳糖的多孔表面，然后将该混合物与除硬脂酸镁外的辅料(或过筛)一起混合均匀，最后加入硬脂酸镁混合，最终得到的混合物采用单冲或旋转压片机直接压片既得恩替卡韦缓释骨架片。本发明的直压工艺还对比了现有产品的湿法制粒工艺，具体是将恩替卡韦原料药与粘合剂hpmc制得混悬液，然后将该混悬液喷洒于填充剂微晶纤维素和乳糖中进行湿法制粒，烘干，所得的载药颗粒与缓释辅料及硬脂酸镁混合后进行压片。结果显示，该湿法制粒工艺可以解决均一性问题，但该制备工艺比较繁琐，湿法制粒中会导致活性成分恩替卡韦的损失，中间体含量有所下降，且载药颗粒的收率不高，因此，相较于现有产品的湿法工艺，本发明采用恩替卡韦和喷雾干燥乳糖混合后直压压片，该工艺不仅工艺简单、降低生产成本，而且可以很好的解决片剂的均一性问题。本发明缓释辅料的选择也是本发明的关键，即羟丙甲基纤维素(hpmc)可以显著提高所述恩替卡韦药物组合物的长时缓释作用，能够在3天到7天之内，甚至更久的时间内，血药浓度维持在0.1ng/ml到4.9ng/ml之间，可以进行长期控释给药，减少病人的服用次数和服药量，减轻病人的经济和心理负担，具有突出的实质性特点和显著的进步。附图说明图1恩替卡韦药动学模拟曲线；图2剂量为1.5mg处方在不同释放行为下的体内药动曲线预测，12h为药物在12小时内零级释放80％，ir为上市速释片剂。具体实施方式下面的实施例仅用于进一步说明本发明但不限于本发明。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明范围。实施例1分别制备不同羟丙甲基纤维素含量的恩替卡韦可溶性骨架片的处方。如表7表7.恩替卡韦可溶性骨架片处方将上述量的恩替卡韦原料药与喷雾干燥乳糖混合过36目筛网得混合物i，除硬脂酸镁外的其它辅料过20目筛网得混合物ii，然后将混合物i和混合物ii加入混合机中混合10分钟，最后加入硬脂酸镁混合5分钟，所得混合物采用7mm的圆形冲模用旋转压片机直接压片。采用药典i法(篮法)、转速100rpm进行溶出测定，溶出介质选用900ml磷酸盐缓冲溶液(ph6.8)，溶出结果见表8，结果显示，羟丙甲基纤维素k15m占片剂总量在30％-60％之间时，即可达到很好的缓释效果。表8恩替卡韦骨架片在不同时间(h)下的释放度(％w/w)实施例2表9恩替卡韦可溶性骨架片处方制备方法同实施例1，溶出结果显示：羟丙甲基纤维素k4m占片剂总量在30％-60％之间时，可达到很好的缓释效果；而羟丙甲基纤维素k100m占片剂总量在20％-60％之间时，即可达到很好的缓释效果。实施例3表10恩替卡韦可溶性骨架片处方成分(mg)20161113-120161114-120170321-120170322-120170322-2恩替卡韦一水合物1.061.6--3.24.8恩替卡韦----1.5----喷雾干燥乳糖2020202020微晶纤维素96.9496.496.594.893.2羟丙甲基纤维素k15m8080808080硬脂酸镁1.01.01.01.01.0二氧化硅1.01.01.01.01.0总量200200200200200制备方法同实施例1，缓释效果结果表明，采用hmpck15m作为缓释辅料，活性成分恩替卡韦的剂量在1.0mg-4.5mg之间时，其缓释效果相当，均可达到12小时大于80％的释放要求。实施例4表11恩替卡韦可溶性骨架片处方混合过程同实施例1，将得到的混合物iii按上、中、下三层取样，每层取三个不同位置的点，一共取9个样品，采用hplc进行混合均一性(bu)检测，结果显示，恩替卡韦与乳糖的量比例在1∶10-1∶20时bu良好，恩替卡韦与乳糖的量比例为1∶25时bu基本合格。将上述bu合格的粉末进行压片，进一步测定所得片剂的含量均一度(cu)。结果显示，恩替卡韦与乳糖的量比例在1∶10-1∶20时bu良好，恩替卡韦与乳糖的量比例为1∶25时，片剂中含量均一度差别较大，但仍能满足cu在合格范围内。以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制，应当指出的是，对于本领域的技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改造，这些都属于本发明的保护范围，因此，本发明专利的保护范围以所附权利要求为准。当前第1页12