专利名称：恩替卡韦及其制备方法
技术领域：
本发明属于制药领域，具体涉及一种制备恩替卡韦的方法以及根据该方法制备的恩替卡韦。
背景技术：
恩替卡韦是一种鸟嘌呤核苷类似物，对乙肝病毒(HBV)多聚酶具有抑制作用。它能够通过磷酸化成为具有活性的三磷酸盐，三磷酸盐在细胞内的半衰期为15小时。通过与HBV多聚酶的天然底物三磷酸脱氧鸟嘌呤核苷竞争，恩替卡韦三磷酸盐能抑制病毒多聚酶
(逆转录酶)的所有三种活性=(I)HBV多聚酶的启动；(2)前基因组mRNA逆转录负链的形成；(3) HBV DNA正链的合成。恩替卡韦的化学名称为2-氨基-9-[ (1S，3S，4S)-4_羟基_3_羟甲基_2_亚甲戊基]-1，9-氢-6-H-嘌呤-6-酮-水合物，分子式C12H15N503 H20分子量295. 3。当前恩替卡韦的化学合成方法有多种。例如，美国专利US 5，206，244公开了恩替卡韦、其制备方法和其在治疗乙型肝炎的用途。WO 98/09964和WO 2004/052310分别公开了两种改进了的恩替卡韦的合成方法。当前的这些合成方法，一般都存在原料不易得到、成本高、产率低、反应复杂等多种缺陷。本领域中仍然需要开发新的合成方法，以克服这些缺陷。
发明内容
本发明提供了一种恩替卡韦的合成方法，该方法具有产率高、成本低、操作简单和适合大规模生产的特点。本发明提供了一种恩替卡韦，它是通过以下步骤合成的
(1)将6-苄氧基鸟嘌呤、无水四氢呋喃加入到容器中，加热回流充分溶解，氮气保护下加入(3R，4S)-4-苄氧-3-亚甲基苄氧-2- (2，2_ 二甲基_[1，3]_ 二氧戊环)-茂醇)、三苯基磷和无水四氢呋喃，搅拌I小时，滴加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)的四氢呋喃溶液，DEAD滴加完毕后，加入粉末状4A分子筛，升温搅拌12小时，完全反应后，过滤除去体系中的不溶物，滤液旋蒸，得土黄色固体粗产物，粗产物经柱层析分离得产物I ;
(2)在反应容器中加入产物I和无水甲醇，室温下向该溶液滴加浓盐酸(37%)，磁力搅拌反应3小时，室温下减压除去溶剂，加入无水甲醇将残余物溶解，冰浴，磁力搅拌，缓慢加入高碘酸钠的水溶液，滴加完毕后，升至室温，继续搅拌两小时，加入硼氢化钠，室温搅拌两小时，将体系过滤，滤液旋蒸，得淡黄色固体粗产物，粗产物经柱层析分离得产物2 ；
(3)向反应容器中加入二氯甲烷、产物2以及4-二甲胺基吡唆，氮气保护，磁力搅拌，冰浴至0°C，向体系缓慢滴加甲基磺酰氯，滴加完毕后，(TC下搅拌I小时，升至室温，搅拌3小时，加入二氯甲烷稀释体系，再依次用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液旋蒸除去溶剂，得黄色油状液体，柱层析分离得到甲基磺酸根取代的中间体,将此中间体溶于无水DMF中；(4)将氢化钠溶于无水DMF中，氮气保护，磁力搅拌，滴加2-甲氧基乙醇，室温搅拌一小时，降温至零度,加入上述中间体的DMF溶液，(TC下搅拌4小时，加入水稀释体系，产物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋蒸除去溶剂，得到黄色固体粗产物，粗产物柱层析分离得白色固体产物3 ;和
(5)将产物3和甲醇加入到反应容器中，磁力搅拌，室温滴加5mol/L盐酸，滴加完毕后，升温至55°C，反应6小时，冷却，用饱和碳酸氢钠溶液(PH=8. 5)将体系的PH值调至7. O，加入乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸除去溶剂，得到黄色固体粗产物，将所得粗产物溶于无水二氯甲烷，磁力搅拌，氩气保护，冷却到零下78°C，用双头针加A IM三氯化硼，控制加入时间大于半小时，三氯化硼滴加完毕后，体系在该温度下搅拌3小时，再升温至零下40°C，继续搅拌一个半小时，直至体系中的固体完全消失，重新降温到零下78°C，缓慢加入无水甲醇，升至室温，减压浓缩，再次加入甲醇，重复上一操作得到粗产物，将粗产物溶于水，用乙醚萃取，水层用2mol/L的氢氧化钠溶液将PH值调至7. O，然后减压浓缩，过滤析出的固体，用冷水洗涤，干燥得乳黄色絮状粗产物，粗产物用热水重结晶，得·到白色晶体最终产物恩替卡韦。本发明还提供了一种制备恩替卡韦的方法，其包括以下步骤
(1)将6-苄氧基鸟嘌呤、无水四氢呋喃加入到容器中，加热回流充分溶解，氮气保护下加入(3R，4S)-4-苄氧-3-亚甲基苄氧-2- (2，2_ 二甲基_[1，3]_ 二氧戊环)-茂醇)、三苯基磷和无水四氢呋喃，搅拌I小时，滴加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)的四氢呋喃溶液，DEAD滴加完毕后，加入粉末状4A分子筛，升温搅拌12小时，完全反应后，过滤除去体系中的不溶物，滤液旋蒸，得土黄色固体粗产物，粗产物经柱层析分离得产物I ;
(2)在反应容器中加入产物I和无水甲醇，室温下向该溶液滴加浓盐酸(37%)，磁力搅拌反应3小时，室温下减压除去溶剂，加入无水甲醇将残余物溶解，冰浴，磁力搅拌，缓慢加入高碘酸钠的水溶液，滴加完毕后，升至室温，继续搅拌两小时，加入硼氢化钠，室温搅拌两小时，将体系过滤，滤液旋蒸，得淡黄色固体粗产物，粗产物经柱层析分离得产物2 ；
(3)向反应容器中加入二氯甲烷、产物2以及4-二甲胺基吡唆，氮气保护，磁力搅拌，冰浴至0°C，向体系缓慢滴加甲基磺酰氯，滴加完毕后，(TC下搅拌I小时，升至室温，搅拌3小时，加入二氯甲烷稀释体系，再依次用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液旋蒸除去溶剂，得黄色油状液体，柱层析分离得到甲基磺酸根取代的中间体,将此中间体溶于无水DMF中；
(4)将氢化钠溶于无水DMF中，氮气保护，磁力搅拌，滴加2-甲氧基乙醇，室温搅拌一小时，降温至零度,加入上述中间体的DMF溶液，(TC下搅拌4小时，加入水稀释体系，产物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋蒸除去溶剂，得到黄色固体粗产物，粗产物柱层析分离得白色固体产物3 ;和
(5)将产物3和甲醇加入到反应容器中，磁力搅拌，室温滴加5mol/L盐酸，滴加完毕后，升温至55°C，反应6小时，冷却，用饱和碳酸氢钠溶液(PH=8. 5)将体系的PH值调至7. 0，加入乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸除去溶剂，得到黄色固体粗产物，将所得粗产物溶于无水二氯甲烷，磁力搅拌，氩气保护，冷却到零下78°C，用双头针加A IM三氯化硼，控制加入时间大于半小时，三氯化硼滴加完毕后，体系在该温度下搅拌3小时，再升温至零下40°C，继续搅拌一个半小时，直至体系中的固体完全消失，重新降温到零下78°C，缓慢加入无水甲醇，升至室温，减压浓缩，再次加入甲醇，重复上一操作得到粗产物，将粗产物溶于水，用乙醚萃取，水层用2mol/L的氢氧化钠溶液将PH值调至7. O，然后减压浓缩，过滤析出的固体，用冷水洗涤，干燥得乳黄色絮状粗产物，粗产物用热水重结晶，得到白色晶体最终产物恩替卡韦。
实施例实施例I :6_ 苄氧-9-[ (lS，2S，3R，4S)-4_ 苄氧-3-亚甲基苄氧-(2，2_ 二甲基-1，3-二氧戊环)]茂基-9H-鸟嘌呤(产物I)的制备。将17. 2g 6-苄氧基鸟嘌呤(0. 075mol)，500ml无水四氢呋喃加入到2000ml三颈瓶中，机械搅拌，加热回流30分钟使鸟嘌呤充分溶解扩散。将体系降至室温，氮气保护下加A 20. 6g的(3R，4S)-4-苄氧_3_亚甲基苄氧-2- (2，2- 二甲基- [I，3]- 二氧戊环)-茂醇 (0. 05mol), 32. 8g三苯基磷(0. 125mol)和IOOOml无水四氢呋喃，搅拌I小时。滴加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)的四氢呋喃溶液(2mol/L的DEAD溶液63ml溶于150 ml THF )，控制滴加速度以确保滴加时间不少于30分钟。DEAD滴加完毕后，加入5g新烘的粉末状4A分子筛，升温至30°C搅拌12小时。TLC检测反应完全后，过滤除去体系中的分子筛等不溶物，滤液旋蒸，得土黄色固体粗产物。粗产物经柱层析分离(洗脱剂①乙酸乙酣石油醚=1:3，②乙醚)得白色固体的产物1，16. 6g (26. 0 mmol)，产率51%。实施例2 :16 ((15，21 ，35，55)-6-苄氧-911-鸟嘌呤-3-(苄氧)-2-(亚甲基苄氧)茂基甲醇(产物2)的制备。在1000 ml三颈瓶中加入32g产物I (0. 05mol)和500ml无水甲醇。室温下向该溶液滴加5ml浓盐酸(37%)，磁力搅拌。反应3小时，TLC检测原料点消失，室温下减压(27°C，5 Pa)除去溶剂，得到黄色油状残余物。加入400ml无水甲醇将该残余物溶解。冰浴至0°C，磁力搅拌，缓慢加入12g高碘酸钠(0. 054mol)的水溶液250ml。滴加完毕后，升至室温，继续搅拌两小时。加入4g硼氢化钠(0. 11 mol)，室温搅拌两小时。将体系过滤，滤液旋蒸，得淡黄色固体粗产物。粗产物经柱层析分离(洗脱剂二氯甲烷甲醇=9:1)得产物 2，19. 4g (0. 034mol)，产率 69%。实施例3: 6-苄氧-[(lS，3R，4S)-4_苄氧-亚甲基苄氧-2-亚甲基环茂基-9H-鸟嘌呤(产物3)的制备。向1000 ml三颈瓶中依次加入400ml 二氯甲烷、28. 5g产物2(0. 05mol)以及12. 5g4-二甲胺基吡啶(0.10 mol)，氮气保护，磁力搅拌。冰浴至0°C，向体系缓慢滴加甲基磺酰氯4.7ml (61.0 mmol)。滴加完毕后，(TC下搅拌I小时；升至室温，搅拌3小时。TLC检测原料点完全消失后，加入250ml 二氯甲烷稀释体系，再依次用250ml水和250ml饱和碳酸氢钠溶液洗涤。分液，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液旋蒸除去溶剂，得黄色油状液体。柱层析分离(洗脱剂二氯甲烷甲醇=9:1)得到甲基磺酸根取代的中间体。将此中间体溶于400 ml无水DMF中以备接下反应所用。将10质量百分数60%氢化钠(0. 25mol，分散在矿物油中)溶于500ml无水DMF中，氮气保护，磁力搅拌，滴加20ml 2-甲氧基乙醇(0.25mol)。室温搅拌一小时，降温至零度。加入先前准备好的甲基磺酸根取代的中间体的DMF溶液，(TC下搅拌4小时。TLC检测原料点完全消失后，加入IOOOml水稀释体系，产物用乙酸乙酯萃取(1000ml*3),有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋蒸除去溶剂，得到黄色固体粗产物。粗产物柱层析分离(洗脱剂二氯甲烷甲醇=19:1)得白色固体产物3，22.7g (41.5mm0l)，产率83. 0%。实施例4: (13，31 ，45)-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-911-鸟嘌呤(恩替卡韦)的制备。将5. 5g 6-节氧-[(IS, 3R, 4S)-4-节氧-3-亚甲基节氧-2-亚甲基环]茂基-911-鸟嘌呤(产物3，10 mmol), IOOml甲醇加入到250ml三颈瓶中，磁力搅拌，室温滴加3ml 5mol/L盐酸。滴加完毕后，升温至55°C，反应6小时。冷却，用饱和碳酸氢钠溶液 (PH=8. 5)将体系的PH值调至7. O。加入乙酸乙酯萃取(250ml*3 )，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸除去溶剂。得到黄色固体粗产物。将所得粗产物溶于250ml无水二氯甲烷，磁力搅拌，氩气保护，冷却到零下78°C，用双头针加入IM三氯化硼100ml，控制加入时间大于半小时。三氯化硼滴加完毕后，体系在该温度下搅拌3小时，再升温至零下40°C，继续搅拌一个半小时，直至体系中的固体完全消失。重新降温到零下78°C，缓慢加入300ml无水甲醇，升至室温，减压浓缩。再次加入300ml甲醇，重复上一操作得到粗产物。将粗产物溶于450ml水，用乙醚萃取(150ml*3 )。水层用2mol/L的氢氧化钠溶液将PH值调至7. 0，然后减压浓缩至IOOml左右溶液，过滤析出的固体，用冷水洗涤，干燥得乳黄色絮状粗产物。粗产物用热水重结晶，得到白色晶体最终产物恩替卡韦2. 24g (8. lmmol)，产率81%。
权利要求
1.一种恩替卡韦，它是通过以下步骤合成的 (1)将6-苄氧基鸟嘌呤、无水四氢呋喃加入到容器中，加热回流充分溶解，氮气保护下加入(3R，4S)-4-苄氧-3-亚甲基苄氧-2- (2，2_ 二甲基_[1，3]_ 二氧戊环)-茂醇)、三苯基磷和无水四氢呋喃，搅拌I小时，滴加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)的四氢呋喃溶液，DEAD滴加完毕后，加入粉末状4A分子筛，升温搅拌12小时，完全反应后，过滤除去体系中的不溶物，滤液旋蒸，得土黄色固体粗产物，粗产物经柱层析分离得产物I ; (2)在反应容器中加入产物I和无水甲醇，室温下向该溶液滴加浓盐酸(37%)，磁力搅拌反应3小时，室温下减压除去溶剂，加入无水甲醇将残余物溶解，冰浴，磁力搅拌，缓慢加入高碘酸钠的水溶液，滴加完毕后，升至室温，继续搅拌两小时，加入硼氢化钠，室温搅拌两小时，将体系过滤，滤液旋蒸，得淡黄色固体粗产物，粗产物经柱层析分离得产物2 ； (3)向反应容器中加入二氯甲烷、产物2以及4-二甲胺基吡唆，氮气保护，磁力搅拌，冰浴至0°C，向体系缓慢滴加甲基磺酰氯，滴加完毕后，(TC下搅拌I小时，升至室温，搅拌3小时，加入二氯甲烷稀释体系，再依次用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液旋蒸除去溶剂，得黄色油状液体，柱层析分离得到甲基磺酸根取代的中间体,将此中间体溶于无水DMF中； (4)将氢化钠溶于无水DMF中，氮气保护，磁力搅拌，滴加2-甲氧基乙醇，室温搅拌一小时，降温至零度,加入上述中间体的DMF溶液，(TC下搅拌4小时，加入水稀释体系，产物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋蒸除去溶剂，得到黄色固体粗产物，粗产物柱层析分离得白色固体产物3 ;和 (5)将产物3和甲醇加入到反应容器中，磁力搅拌，室温滴加5mol/L盐酸，滴加完毕后，升温至55°C，反应6小时，冷却，用饱和碳酸氢钠溶液(PH=8. 5)将体系的PH值调至7. O，加入乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸除去溶剂，得到黄色固体粗产物，将所得粗产物溶于无水二氯甲烷，磁力搅拌，氩气保护，冷却到零下78°C，用双头针加A IM三氯化硼，控制加入时间大于半小时，三氯化硼滴加完毕后，体系在该温度下搅拌3小时，再升温至零下40°C，继续搅拌一个半小时，直至体系中的固体完全消失，重新降温到零下78°C，缓慢加入无水甲醇，升至室温，减压浓缩，再次加入甲醇，重复上一操作得到粗产物，将粗产物溶于水，用乙醚萃取，水层用2mol/L的氢氧化钠溶液将PH值调至7. O，然后减压浓缩，过滤析出的固体，用冷水洗涤，干燥得乳黄色絮状粗产物，粗产物用热水重结晶，得到白色晶体最终产物恩替卡韦。
2.一种制备恩替卡韦的方法，其包括以下步骤 (1)将6-苄氧基鸟嘌呤、无水四氢呋喃加入到容器中，加热回流充分溶解，氮气保护下加入(3R，4S)-4-苄氧-3-亚甲基苄氧-2- (2，2_ 二甲基_[1，3]- 二氧戊环)-茂醇)、三苯基磷和无水四氢呋喃，搅拌I小时，滴加偶氮二羧酸二乙酯(DEAD)的四氢呋喃溶液，DEAD滴加完毕后，加入粉末状4A分子筛，升温搅拌12小时，完全反应后，过滤除去体系中的不溶物，滤液旋蒸，得土黄色固体粗产物，粗产物经柱层析分离得产物I ; (2)在反应容器中加入产物I和无水甲醇，室温下向该溶液滴加浓盐酸(37%)，磁力搅拌反应3小时，室温下减压除去溶剂，加入无水甲醇将残余物溶解，冰浴，磁力搅拌，缓慢加入高碘酸钠的水溶液，滴加完毕后，升至室温，继续搅拌两小时，加入硼氢化钠，室温搅拌两小时，将体系过滤，滤液旋蒸，得淡黄色固体粗产物，粗产物经柱层析分离得产物2 ；(3)向反应容器中加入二氯甲烷、产物2以及4-二甲胺基吡唆，氮气保护，磁力搅拌，冰浴至0°C，向体系缓慢滴加甲基磺酰氯，滴加完毕后，(TC下搅拌I小时，升至室温，搅拌3小时，加入二氯甲烷稀释体系，再依次用水和饱和碳酸氢钠溶液洗涤，分液，无水硫酸镁干燥有机层，过滤，滤液旋蒸除去溶剂，得黄色油状液体，柱层析分离得到甲基磺酸根取代的中间体,将此中间体溶于无水DMF中； (4)将氢化钠溶于无水DMF中，氮气保护，磁力搅拌，滴加2-甲氧基乙醇，室温搅拌一小时，降温至零度,加入上述中间体的DMF溶液，(TC下搅拌4小时，加入水稀释体系，产物用乙酸乙酯萃取，有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液旋蒸除去溶剂，得到黄色固体粗产物，粗产物柱层析分离得白色固体产物3 ;和 (5)将产物3和甲醇加入到反应容器中，磁力搅拌，室温滴加5mol/L盐酸，滴加完毕后，升温至55°C，反应6小时，冷却，用饱和碳酸氢钠溶液(PH=8. 5)将体系 PH值调至7. O，加入乙酸乙酯萃取，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋蒸除去溶剂，得到黄色固体粗产物，将所得粗产物溶于无水二氯甲烷，磁力搅拌，氩气保护，冷却到零下78°C，用双头针加A IM三氯化硼，控制加入时间大于半小时，三氯化硼滴加完毕后，体系在该温度下搅拌3小时，再升温至零下40°C，继续搅拌一个半小时，直至体系中的固体完全消失，重新降温到零下78°C，缓慢加入无水甲醇，升至室温，减压浓缩，再次加入甲醇，重复上一操作得到粗产物，将粗产物溶于水，用乙醚萃取，水层用2mol/L的氢氧化钠溶液将PH值调至7. O，然后减压浓缩，过滤析出的固体，用冷水洗涤，干燥得乳黄色絮状粗产物，粗产物用热水重结晶，得到白色晶体最终产物恩替卡韦。
全文摘要
本发明提供了一种恩替卡韦的合成方法，它包括将(3R，4S)-4-苄氧-3-亚甲基苄氧-2-(2，2-二甲基-[1，3]-二氧戊环)-茂醇与6-苄氧基鸟嘌呤反应制备6-苄氧-9-[(1S，2S，3R，4S)-4-苄氧-3-亚甲基苄氧-(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环)]茂基-9H-鸟嘌呤(产物1)；随后经两步反应先后制得16((1S，2R，3S，5S)-6-苄氧-9H-鸟嘌呤-3-(苄氧)-2-(亚甲基苄氧)茂基甲醇(产物2)和6-苄氧-[(1S，3R，4S)-4-苄氧-亚甲基苄氧-2-亚甲基环茂基-9H-鸟嘌呤(产物3)，最后获得(1S，3R，4S)-9-[4-羟基-3-(羟甲基)-2-亚甲基环戊基]-9H-鸟嘌呤(恩替卡韦)的步骤。该方法具有产率高、成本低、操作简单和适合大规模生产的特点。本发明还提供了通过这种合成方法制备的恩替卡韦。
文档编号C07D473/18GK102952136SQ20121044680
公开日2013年3月6日 申请日期2012年11月11日 优先权日2012年11月11日
发明者朱炜, 刘志, 顾丰, 徐军 申请人:苏州二叶制药有限公司