专利名称：抗体-药物偶联物和方法
抗体-药物偶联物和方法
本申请是申请日为2005年5月31日、中国申请号为200580026066. 7、发明名称为 “抗体-药物偶联物和方法”的发明申请的分案申请。
此根据37CFR§ 1.53(b)提交的非临时申请，根据35USC § 119 (e)，要求2004年6 月I日提交的US临时申请60/576，517、2004年10月5日提交的US临时申请60/616，098 的权益，这些均整体加入作为参考。
发明所属领域
本发明一般涉及具有抗癌活性的化合物，更特别地涉及与化疗美登木素生物碱药物或毒素偶联的抗体。本发明还涉及利用抗体-药物偶联化合物体外、原位、和体内诊断或治疗哺乳动物细胞、或相关病理学病症的方法。
发明背景
已经建立了用于癌症、免疫学和血管新生紊乱患者靶向治疗的单克隆抗体疗法。使用抗体-药物偶联物(ADC)即免疫偶联物局部递送细胞毒性或细胞抑制剂，即癌症治疗中杀伤或抑制肿瘤细胞的药物(Payne, G. (2003) Cancer Cell 3:207-212; Trail 等(2003)Cancer Immunol.Immunother. 52:328-337;Syrigos 和 Epenetos (1999) Anticancer Research 19:605-614;Niculescu-Duvaz 和 Springer (1997)Adv. Drug Del. Rev. 26:151-172;US 4975278)理论上允许将药物部分靶向递送到肿瘤，并在肿瘤的细胞内累积，在此全身性施用这些非偶联药剂可能导致对正常细胞和所要去除的肿瘤细胞不可接受的毒性水平(Baldwin 等，(1986) Lancet pp. (Mar. 15，1986) : 603-05 ;Thorpe, (1985)"Antibody Carriers Of Cytotoxic Agents In Cancer Therapy:A Review, "in Monoclonal Antibodies' 84:Biological And Clinical Applications, A. Pinchera等(编)，pp. 475-506)。因此所要寻求的是最大的功效同时毒性最小。设计和改进ADC的努力集中于单克隆抗体(mAbs)的选择性以及药物-连接和药物-释放特性。用于这些策略的多克隆抗体和单克隆抗体都已有报导(Rowland等，(1986) Cancer Immunol. Immunother. 21:183-87) 用于这些方法的药物包括柔红霉素、阿霉素、氨甲蝶呤、丝裂霉素、新制癌菌素(Takahashi等(1988)Cancer 61:881-888)和长春地辛(Rowland等，(1986)同上)。用于抗体-毒素偶联物的毒素包括细菌毒素如白喉毒素、植物毒素如蓖麻毒素(US 4753894;US5629197;US 4958009;US 4956453)、 小分子毒素如格尔德霉素(geldanamycin) (Mandler 等(2000) J. of the Nat. Cancer Inst. 92(19):1573-1581;Mandler 等(2000)Bioorganic&Med. Chem. Letters 10:1025-1028; Mandler 等(2002) Bioconjugate Chem. 13:786-791)、美登木素生物碱 (maytansinoids)(EP1391213;Liu 等,(1996)Proc. Natl. Acad. Sci. USA 93:8618-8623)、 以及加利车霉素(calicheamicin) (Lode 等(1998)Cancer Res. 58:2928;Hinman 等(1993) Cancer Res. 53:3336-3342)。所述毒素可能通过包括微管蛋白结合、DNA结合、或拓扑异构酶抑制机制影响其细胞毒性和细胞抑制效应。当偶联于大型抗体或蛋白质受体配体时，一些细胞毒性药物倾向于失活或活性减小。
已经批准了抗体-放射性同位素偶联物ZEVALIN (ibritumomabtiuxetan, Biogen/Idec),其由抗0)20抗原的鼠IgGlkappa单克隆抗体和由硫脲接头(linker)-螯合剂结合的111In或9°Y放射性同位素组成(Wiseman等(2000)Eur. J. Nucl. Med. 27(7):766-77;Wiseman 等(2002)Blood 99(12):4336-42;Witzig 等(2002) J. Clin. Oncol. 20(10) : 2453-63; Witzig 等(2002) J. Clin. Oncol. 20 (15) :3262-69)。 2000年，批准了由连接到加利车霉素的hu⑶33抗体组成的抗体-药物偶联物 MYL0TARG (gemtuzumab ozogamicin, Wyeth Pharmaceuticals)，用于通过注射治疗急性髓细胞性白血病(Drugs of the Future (2000) 25 (7) :686;US 4970198;US 5079233;US 5585089;US 5606040;US 5693762;US 5739116;US 5767285;US 5773001)。由通过二硫化物接头SPP连接到美登木素生物碱药物部分DMl的huC242抗体组成的抗体-药物偶联物 Cantuzumab mertansine(Immunogen, Inc.) (Xie 等(2OO4)J. of Pharm. and Exp.Ther.308(3):1073-1082;Tolcher 等(2003)J.Clin. 0ncology21(2):211_222;US 5208020)进行了治疗表达CanAg的癌症如结肠癌、胰腺癌、胃癌及其它癌症的I期试验。 MLN-2704 (Millennium Pharm. , BZL Biologies, Immunogen Inc.)是由连接到美登木素生物碱药物部分DMl的抗前列腺特异性膜抗原(PSMA)单克隆抗体组成的抗体-药物偶联物， 正在开发以用于前列腺肿瘤的有效治疗。相同的美登木素生物碱药物部分DMl通过非二硫化物接头(non-disulfide linker) SMCC连接到小鼠的鼠单克隆抗体TA. I (Chari等(1992) Cancer Research 52:127-131)。据报导此偶联物比相应的二硫化物接头偶联物效力小200 倍。认为在所述偶联物中SMCC接头是“不可裂解的”(也可参见US 4981979)。已报导了通过 SMCC 连接到 DMl 的HERCEPT丨N (曲妥单抗(trastuzumab) (W0 2005/037992)。
在寻找用于癌症诊断和治疗的有效细胞靶物的努力中，研究者已设法鉴定了跨膜或肿瘤相关多肽，与一种或多种正常非癌细胞相比，这些多肽特异地表达于一种或多种特定类型癌细胞的表面上。通常，与非癌细胞的表面上相比，这些肿瘤相关多肽更多地表达在癌细胞表面上。鉴定这些肿瘤相关细胞表面抗原多肽即肿瘤相关抗原(TAA)已产生了通过基于抗体治疗的特异地靶向癌细胞进行破坏的能力。
已经建立了用于癌症、免疫紊乱和血管新生紊乱患者的靶向治疗的单克隆抗体疗法。成功的抗体治疗的例子是重组DNA衍生的人源化单克隆抗体HERCEPTIN (曲妥单抗(trastuzumab)),在基于细胞的测试中，其选择性地以高亲合力(Kd=5nM)结合到人表皮生长因子受体2蛋白HER2的胞外区(ErbB2) (US 5821337;US 6054297;US 6407213;US 6639055;Coussens L 等(1985)Science 230:1132-9;Slamon DJ 等(1989) Science 244:707-12)。曲妥单抗为包含人框架区的IgGlkappa抗体，具有结合HER2的鼠抗体互补决定区(4D5)。曲妥单抗结合HER2抗原，因此抑制癌细胞的生长。因为曲妥单抗为人源化抗体，所以其最小化患者中的任何HAMA反应。该抗HER2人源化抗体由哺乳动物细胞(中华仓鼠卵巢(Chinese Hamster Ovary, CHO))悬浮培养物生产。HER2 (或 c-erbB2)原癌基因编码185kDa的跨膜受体蛋白，该跨膜受体蛋白在结构上与表皮生长因子受体有关。在25%- 30%的原发性乳腺癌中观察到HER2蛋白过表达，可以利用基于免疫组化的固定肿瘤阻断评估测定HER2蛋白过表达(Press MF,等(1993)Cancer Res 53:4960-70)。已经显示，在体外测试和动物中，曲妥单抗抑制过表达HER2的人肿瘤细胞的增殖(Hudziak RM,等(1989)Mol Cell Biol 9:1165-72;Lewis GD, et al (1993)Cancer Immunol Immunother;37:255-63;Baselga J, et al(1998)Cancer Res. 58:2825-2831)。曲妥单抗是抗体依赖的细胞毒，ADCC，的介导物(Hotaling TE,等(1996)[摘要].Proc. Annual Meeting Am Assoc Cancer Res; 37:471; Pegram MD,等(1997)[摘要]· Proc Am Assoc Cancer Res;38:602;Sliwkowski 等(1999)Seminars inOncology 26(4), Suppl 12:60-70;Yarden Y.和 SIiwkowski, Μ· (2001)Nature Reviews : MoI ecuIar Cell Biology, Macmillan Magazines, Ltd.，Vol. 2:127-137)。临床上，HERCEPTIN 在 ErbB2-过表达转移性乳腺癌患者中是有活性的,所述患者先前已接受了大量的抗癌治疗 (Baselga 等，(1996) J. Clin. Oncol. 14:737-744)。虽然 HERCEPTIN 是治疗 ErbB2_ 过表达乳腺癌患者中的突破，所述患者先前已接受广泛的抗癌治疗，但此群体中大多数患者对 HERCEPTIN治疗没有反应或者反应微弱。因此，临床上明显需要开发其它HER2引导的癌症疗法，用于患HER2-过表达肿瘤或与HER2表达相关的其它疾病，而对HERCEPTIN治疗没有反应或反应微弱的患者的治疗。除了 HER2之外，靶向疗法也有可能利用其它肿瘤相关抗原。
概述
本发明提供具有抗癌细胞生物学活性的新的化合物。所述化合物可以抑制哺乳动物肿瘤生长，并且可用于治疗人类癌症患者。
本发明涉及将治疗性抗体-药物偶联物(ADC)化合物递送、运输、累积或保持在细胞内。本发明更具体地涉及在癌细胞中获得高浓度的活性代谢物分子。可以通过允许生物活性试剂在细胞内累积或保持的方法和化合物实现细胞内靶向。这种有效的靶向适用于多种治疗学制剂和方法。
已获得令人惊讶的发现，即抗体-药物偶联物导致增强的体外效价和体内功效， 所述抗体-药物偶联物具有将美登木素生物碱药物部分连接于抗体的稳定的非二硫化物接头基团。此外，相对于某些二硫化物接头偶联物，所述抗体-药物偶联物在体内显示意料不到的更为安全的结果。
抗体-药物偶联物(ADC)化合物包含通过接头共价连接于一个或多个美登木素生物碱药物部分的抗体。ADC可以用式I表示
Ab- (L-D) p I
其中一个或多个美登木素生物碱药物部分(D)通过L共价连接到抗体(Ab)。Ab 为结合ErbB受体，或者结合一种或多种肿瘤相关抗原或细胞表面受体的抗体。接头L在细胞外即胞外可以是稳定的。接头L、美登木素生物碱药物部分D、或者接头和美登木素生物碱药物部分一起(L-D)不包含二硫化物基团(disulfide group)。
在一个实施方案中，实质量(substantial amount)的药物部分直到抗体-药物偶联物进入具有细胞表面受体的细胞时才由所述抗体裂解，其中所述细胞表面受体特异于抗体-药物偶联物的抗体，并且所述药物部分在抗体-药物偶联物确实进入所述细胞时由所述抗体裂解。
在另一实施方案中，ADC特异地结合由ErbB基因编码的受体，如EGFR、HER2、HER3 和HER4。ADC可以特异地结合HER2受体的胞外结构域。ADC可以抑制过表达HER2受体的肿瘤细胞的生长。
在另一实施方案中，式I的抗体(Ab)为人源化抗体如huMAb4D5-l、huMAb4D5_2、 huMAb4D5-3、huMAb4D5_4、huMAb4D5_5、huMAb4D5_6、huMAb4D5_7 或 huMAb4D5_8 (曲妥单抗)。
本发明的另一方面为药物组合物，其包括式I化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，和药学上可接受的稀释剂、载体、或赋形剂。
另一方面提供药物组合(pharmaceutical combination),其包含式I化合物和具有抗癌特性或其它治疗学效果的第二种化合物。
另一方面包括此处公开的化合物和组合物的诊断和治疗学用途。
另一方面为杀伤或抑制肿瘤细胞或癌细胞增殖的方法，其包括用杀伤或抑制肿瘤细胞或癌细胞增殖有效的一定量的抗体-药物偶联物，或其药学上可接受的盐或溶剂化物处理所述细胞。
另一方面为治疗癌症的方法，其包括为患者施用式I化合物的制剂。一种方法用于治疗哺乳动物癌症，其中所述癌症以ErbB受体的过表达为特征。所述哺乳动物任选对非偶联抗ErbB抗体治疗不反应,或反应微弱。所述方法包括为所述哺乳动物施用治疗有效量的抗体-药物偶联化合物。
另一方面为抑制过表达生长因子受体的肿瘤细胞生长的方法，所述生长因子受体选自HER2受体和EGF受体，所述方法包括为患者施用特异地结合所述生长因子受体的抗体-药物偶联化合物和化疗剂，其中所述抗体-药物偶联物和所述化疗剂分别以有效抑制患者肿瘤细胞生长的量施用。
另一方面为治疗人类患者的方法，所述人类患者对以ErbB2受体过表达为特征的病症敏感或者被诊断为患有以ErbB2受体过表达为特征的病症，所述方法包括施用式I的抗体-药物偶联化合物和化疗剂的组合。
另一方面为检测癌细胞的测试方法，包括将细胞与抗体-药物偶联化合物接触，并测定抗体-药物偶联化合物与细胞的结合程度。
另一方面涉及筛选用于治疗疾病或紊乱的ADC候选药物的方法，其中疾病或紊乱以HER2的过表达为特征。
另一方面包括制品即试剂盒，包括抗体-药物偶联物、容器、和指导治疗的包装说明书或标签。
另一方面包括用抗体-药物偶联化合物治疗以患者中HER2过表达为特征的疾病或紊乱的方法。
另一方面包括抗体-药物偶联化合物的制造方法、制备方法、合成方法、偶联方法、和纯化方法和用于所述抗体-药物偶联化合物的制备、合成、和偶联的中间体。
本发明涉及下述各项。
I.抗体-药物偶联化合物，包括通过接头共价连接于一个或多个美登木素生物碱药物部分的抗体，所述化合物具有式I :
Ab- (L-D) p I
或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中
Ab为结合ErbB受体，或者结合一种或多种肿瘤相关抗原或细胞表面受体的抗体， 所述肿瘤相关抗原或细胞表面受体选自(1)-(36)
(1)BMPR1B(骨形态发生蛋白受体-IB型，Genbank登录号NM_001203)；
(2)E16(LAT1、SLC7A5，Genbank 登录号 NM_003486)；
(3) STEAPl (前列腺六次跨膜上皮抗原，Genbank登录号NM_012449)；
(4) 0772P (CA125, MUC16, Genbank 登录号 AF36H86)；
(5)MPF(MPF, MSLN、SMR、巨核细胞强化因子、mesothelin, Genbank 登录号 NM_005823)；
(6) Napi3b (NAPI-3B, NPTIlb, SLC34A2、溶质载体家族 34 (磷酸钠)，成员 2，II 型钠依赖的磷酸盐转运蛋白3b，Genbank登录号NM_006424)；
(7) Sema 5b (FLJ10372、KIAA1445、Mm. 42015、SEMA5B、SEMAG、脑信号蛋白 5b Hlog, sema结构域，七个血小板反应蛋白重复(I型和类I型的)，跨膜结构域(TM)和短的细胞质结构域，(脑信号蛋白)5B，Genbank登录号AB040878)；
(8) PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008016Rik、RIKEN cDNA2700050C12、RIKEN cDNA 2700050C12 基因，Genbank 登录号 AY358628)；
(9) ETBR(内皮素 B 型受体，Genbank 登录号 AY27M63)；
(10)MSG783(RNF124，假想蛋白 FLJ20315，Genbank 登录号 NM_017763)；
(11) STEAP2 (HGNC_8639、IPCA-1、PCANAP1、STAMPl、STEAP2、STMP、前列腺癌相关基因I、前列腺癌相关蛋白I、前列腺的六次跨膜上皮抗原2、六次跨膜前列腺蛋白，Genbank登录号 AF455138)；
(12) TrpM4 (BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬时受体潜在阳离子通道，亚家族 M,成员 4，Genbank 登录号 NM_017636)；
(13) CRIPTO (CR、CRU CRGF, CRIPTO、TDGFl，畸胎癌衍生生长因子，Genbank 登录号 NP_003203 或 NM_003212)；
(14)CD21(CR2(补体受体 2)或 C3DR(C3d/埃巴病毒受体)或 Hs. 73792Genbank 登录号 M26004)；
(15)CD79b(CD79B、0)79β、IGb (免疫球蛋白相关 beta)、Β29，Genbank 登录号 NM_000626)；
(16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAPlA (含 SH2 结构域的磷酸酶锚定蛋白 la)、SPAP1B、 SPAP 1C, Genbank 登录号 NM_030764)；
(17) HER2 (Genbank 登录号 Ml 1730)；
(18) NCA (Genbank 登录号 M18728)；
(19) MDP (Genbank 登录号 BC017023)；
(20) IL20R a (Genbank 登录号 AF184971)；
(21) Brevican (Genbank 登录号 AF229053)；
(22) EphB2R (Genbank 登录号 ΝΜ_004442)；
(23) ASLG659 (Genbank 登录号 AXO92328)；
(24) PSCA (Genbank 登录号 AJ29M36)；
(25) GEDA (Genbank 登录号 AY260763 ；
(26) BAFF-R(B 细胞活化因子受体，BlyS 受体 3，BR3, NP_443177. I)；
(27) CD22 (B 细胞受体 CD22-B 同种型，NP-001762· I)；
(28)CD79a(CD79A，CD79a，免疫球蛋白相关 alpha,与 Ig beta(CD79B)共价相互作用并在表面上与Ig M分子形成复合体、转导涉及B细胞分化的信号的B细胞特异性蛋白，Genbank 登录号 ΝΡ_001774· I)；
(29)CXCR5(伯基特淋巴瘤受体1，被CXCL13趋化因子活化的G蛋白偶联受体，在淋巴细胞迁移和体液防御中发挥作用，在HIV-2感染以及可能在AIDS、淋巴瘤、骨髓瘤、和白血病的发生中发挥作用，Genbank登录号NP_001707. I)；
(30)HLA-DOB(MHC II类分子的Beta亚基(Ia抗原)，其结合肽并将其呈递到 CD4+T 淋巴细胞，Genbank 登录号 ΝΡ_002111· I)；
(31)Ρ2Χ5(嘌呤受体Ρ2Χ配体门控离子通道5，由胞外ATP门控的离子通道，可能涉及突触传递和神经发生，其缺陷可能导致特发性逼尿肌不稳定的病理生理状况，Genbank 登录号 ΝΡ_002552. 2)；
(32) CD72 (B 细胞分化抗原 CD72, Lyb_2，Genbank 登录号 ΝΡ_001773· I)；
(33)LY64(淋巴细胞抗原64(RP105)，富含亮氨酸重复(LRR)的I型膜蛋白家族， 调节B细胞活化和凋亡，功能的丧失与系统性红斑狼疮患者疾病活动增强有关，Genbank登录号 ΝΡ_005573· I)；
(34) FcRHl (Fe受体样蛋白I，免疫球蛋白Fe结构域的推定受体，包含C2型Ig样和ITAM结构域，可能在B淋巴细胞分化中起作用，Genbank登录号ΝΡ_443170. I)；
(35) IRTA2 (易位相关免疫球蛋白超家族受体2，推定的免疫受体，可能在B细胞发育和淋巴瘤发生中起作用；由易位导致的基因失调发生于一些B细胞恶性病中，Genbank登录号 ΝΡ_112571. I);以及
(36)ΤΕΝΒ2(推定的跨膜蛋白聚糖，与生长因子的EGF/生长因子的调蛋白家族和卵泡抑素相关，Genbank登录号AF179274 ；
条件是所述抗体不是TA. I ；
L为非二硫化物接头；
D为美登木素生物碱药物部分；并且
P 为 I 到 8。
2.项I的抗体-药物偶联化合物，其中Ab为结合选自(1)-(16)和(18)-(36)的一种或多种肿瘤相关抗原或细胞表面受体的抗体。
3.项I或项2的抗体-药物偶联化合物，其中L为选自下述结构的接头
权利要求
1.抗体-药物偶联化合物，其具有结构
2.包含权利要求I的抗体-药物偶联化合物或其药学上可接受的盐、和药学上可接受的稀释剂、载体或赋形剂的药物组合物，其用于治疗乳腺癌。
3.权利要求2的药物组合物，其进一步包含治疗有效量的化疗剂，所述化疗剂选自Erlotinib、Bortezomib、氟维司群、Sutent、来曲唑、甲横酸伊马替尼、PTK787/ZK 222584、0xaliplatin、5_FU、甲酸四氢叶酸、雷帕霉素、Lapatinib、Lonafarnib> Sorafenib 和Gefitinib
4.权利要求2的药物组合物，其进一步包含治疗有效量的抗血管新生剂。
5.权利要求4的药物组合物，其进一步包含治疗有效量的贝伐单抗。
6.权利要求2的药物组合物，其中所述乳腺癌以2+或更高水平过表达ErbB2。
7.权利要求2的药物组合物，其中为患者施用的抗体-药物偶联化合物的量在每剂O.I至10mg/kg患者体重范围中。
8.权利要求2的药物组合物，其中以三周的间隔施用抗体-药物偶联化合物。
9.权利要求2的药物组合物，其中通过输注施用抗体-药物偶联化合物。
10.权利要求2的药物组合物，其中所述抗体-药物偶联化合物与药学上可接受的肠胃外载体一起配制。
11.权利要求10的药物组合物，其中所述抗体-药物偶联化合物配制为可注射的单位剂量形式。
12.权利要求11的药物组合物，其中静脉内施用抗体-药物偶联化合物。
13.权利要求2的药物组合物，其中所述组合物进一步包含生长抑制性抗体，与抗体-药物偶联化合物组合。
14.一种制品，包括 权利要求I的抗体-药物偶联化合物； 容器；和包装说明书或标签，其指明所述化合物可用于治疗以ErbB受体过表达为特征的乳腺癌。
15.制备权利要求I的抗体-药物偶联化合物的方法，其中所述方法包括使Ab与接头试剂琥珀酰亚胺4-(N-马来酰亚胺甲基)环己烷-I-羧酸酯(SMCC)反应形成抗体-接头中间体Ab-L，然后使Ab-L与药物部分N2’ -脱乙酰-N2’ - (3-巯基-I-氧代丙基)-美登素(DMl)反应形成抗体-药物偶联物。
16.抗体-药物偶联化合物，包括通过接头共价连接于一个或多个美登木素生物碱药物部分的抗体，所述化合物具有式I :Ab-(L-D) P I 或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其中 Ab为结合ErbB受体,或者结合一种或多种肿瘤相关抗原或细胞表面受体的抗体,所述肿瘤相关抗原或细胞表面受体选自(1)-(36) (1)BMPRlB (骨形态发生蛋白受体-IB型，Genbank登录号NM_001203)；(2)E16(LAT1、SLC7A5，Genbank登录号 NM_003486)； (3)STEAPl (前列腺六次跨膜上皮抗原，Genbank登录号NM_012449)；(4)0772P (CA125、MUC16、Genbank 登录号 AF361486)；(5)]\0^(]\0^、]^1^、5]\ 、巨核细胞强化因子、1^80访61丨11，661*31^登录号 NM_005823)； (6)Napi3b (NAPI-3B, NPTIlb, SLC34A2、溶质载体家族34 (磷酸钠)，成员2，II型钠依赖的磷酸盐转运蛋白3b, Genbank登录号NM_006424)；(7)Sema 5b (FLJ10372、KIAA1445、Mm. 42015、SEMA5B、SEMAG、脑信号蛋白 5b Hlog, sema结构域，七个血小板反应蛋白重复(I型和类I型的)，跨膜结构域(TM)和短的细胞质结构域，(脑信号蛋白)5B，Genbank登录号AB040878)；(8)PSCA hlg(2700050C12Rik、C530008016Rik、RIKEN cDNA2700050C12、RIKEN cDNA2700050C12 基因，Genbank 登录号 AY358628)； (9)ETBR(内皮素B型受体，Genbank登录号AY275463)；(10)MSG783(RNF124，假想蛋白FLJ20315，Genbank 登录号 NM_017763)；(11)STEAP2 (HGNC_8639、IPCA-1、PCANAPI、STAMP I、STEAP2、STMP、前列腺癌相关基因 I、前列腺癌相关蛋白I、前列腺的六次跨膜上皮抗原2、六次跨膜前列腺蛋白，Genbank登录号AF455138)； (12)TrpM4 (BR22450、FLJ20041、TRPM4、TRPM4B、瞬时受体潜在阳离子通道，亚家族M，成员 4，Genbank 登录号 NM_017636)； (13)CRIPTO(CR、CRl、CRGF、CRIPTO、TDGFl，畸胎癌衍生生长因子，Genbank 登录号NP_003203 或NM_003212)； (14)CD21(CR2(补体受体2)或C3DR(C3d/埃巴病毒受体)或Hs.73792Genbank登录号M26004)； (15)CD79b(CD79B、CD79β、IGb (免疫球蛋白相关 beta)、B29, Genbank 登录号NM_000626)； (16)FcRH2(IFGP4、IRTA4、SPAPlA(含 SH2 结构域的磷酸酶锚定蛋白 la)、SPAP1B、SPAP 1C, Genbank 登录号 NM_030764)；(17)冊1 2(66汕&1^登录号祖1730)；(18)NCA (Genbank 登录号 M18728)；(19)MDP(Genbank登录号 BC017023)；(20)IL20Ra(Genbank 登录号 AF184971)；(21)Brevican (Genbank 登录号 AF229O53)；(22)EphB2R (Genbank 登录号 NM_004442)；(23)ASLG659 (Genbank 登录号 AX092328)；(24)PSCA (Genbank 登录号 AJ297436)；(25)GEDA (Genbank 登录号 AY260763 ；(26)BAFF-R(B 细胞活化因子受体，BlyS 受体 3，BR3, NP_443177. I)；(27)CD22 (B 细胞受体 CD22-B 同种型，NP-001762. I)； (28)CD79a(CD79A，CD79a，免疫球蛋白相关alpha,与 Ig beta(CD79B)共价相互作用并在表面上与Ig M分子形成复合体、转导涉及B细胞分化的信号的B细胞特异性蛋白，Genbank 登录号 ΝΡ_001774· I)； (29)CXCR5(伯基特淋巴瘤受体1，被CXCL13趋化因子活化的G蛋白偶联受体，在淋巴细胞迁移和体液防御中发挥作用，在HIV-2感染以及可能在AIDS、淋巴瘤、骨髓瘤、和白血病的发生中发挥作用，Genbank登录号NP_001707. I)； (30)HLA-DOB(MHC II类分子的Beta亚基(Ia抗原)，其结合肽并将其呈递到⑶4+T淋巴细胞，Genbank 登录号 ΝΡ_002111· I)； (31)Ρ2Χ5 (嘌呤受体Ρ2Χ配体门控离子通道5，由胞外ATP门控的离子通道，可能涉及突触传递和神经发生，其缺陷可能导致特发性逼尿肌不稳定的病理生理状况，Genbank登录号 ΝΡ_002552· 2)；(32)CD72(B细胞分化抗原 CD72, Lyb-2, Genbank 登录号 NP_001773. I)； (33)LY64(淋巴细胞抗原64(RP105)，富含亮氨酸重复(LRR)的I型膜蛋白家族，调节B细胞活化和凋亡，功能的丧失与系统性红斑狼疮患者疾病活动增强有关，Genbank登录号ΝΡ_005573· I)； (34)FcRHl (Fe受体样蛋白I，免疫球蛋白Fe结构域的推定受体，包含C2型Ig样和ITAM结构域，可能在B淋巴细胞分化中起作用，Genbank登录号ΝΡ_443170. I)； (35)IRTA2 (易位相关免疫球蛋白超家族受体2，推定的免疫受体，可能在B细胞发育和淋巴瘤发生中起作用；由易位导致的基因失调发生于一些B细胞恶性病中，Genbank登录号NP_112571. I);以及 (36)TENB2 (推定的跨膜蛋白聚糖，与生长因子的EGF/生长因子的调蛋白家族和卵泡 抑素相关，Genbank登录号AF179274 ； 条件是所述抗体不是TA. I ； L为非二硫化物接头，选自下述结构
全文摘要
本发明涉及抗体-药物偶联物和方法。本发明涉及式I的抗体-药物偶联化合物Ab-(L-D)p I，其中一个或多个美登木素生物碱药物部分(D)通过L共价连接到抗体(Ab)，所述抗体(Ab)结合ErbB受体，或者结合一种或多种肿瘤相关抗原或细胞表面受体。这些化合物可用于癌症、以及其它疾病和紊乱的诊断或治疗方法中。
文档编号C07K16/28GK102973947SQ201210445830
公开日2013年3月20日 申请日期2005年5月31日 优先权日2004年6月1日
发明者小艾伦.J.埃本斯, 弗雷德里克.S.雅各布森, 保罗.波拉基斯, 拉尔夫.H.施瓦尔, 马克.X.斯利科夫斯基, 苏珊.D.斯潘塞 申请人:健泰科生物技术公司