专利名称：恩替卡韦颗粒剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种以恩替卡韦为活性成分的颗粒剂，以及该颗粒剂的制备方法。
背景技术：
恩替卡韦是一种2’-戊环脱氧尿嘌呤核苷类似物，具有极强的抗肝炎病毒能力。它的化学命名为[1s-(1α，3α，4β)]-2-amino-1，9-dihydro-9-[4-hydroxy-3-(hydroxymethyl)-2-methylenecyclopentyl]-6H-purin-6-one monohyxdrate。主要用于治疗成人伴有病毒复制活跃和血清转氨酶持续增高，或肝组织学为活动性病变的慢性乙肝感染。
乙型肝炎，特别是慢性乙肝，已经成为全球性的公共健康问题。据相关数据显示，全世界约有20亿人感染过乙型肝炎病毒，其中慢性乙肝病毒携带者约有4亿，在被感染的患者中，约有15％～40％将发展成为肝硬化、肝衰竭或肝细胞癌HCC。每年约有50万人因乙肝病毒感染而死亡，因此乙肝已成为全球第十大死亡原因。而全球4亿慢性乙肝感染者中，有75％生活在亚太区，其中中国又是全球乙肝和肝癌负担最沉重的国家。中国大陆的HBV流行率最高，这里的HBV病毒携带者占全球总数的1/3以上。据估计，中国大陆有1.2-1.3亿乙肝病毒携带者。
目前为治疗或预防乙肝病毒的处于积极开发阶段的药物有58种，包括抗病毒类的拉米夫定和阿德福韦(Adefovir)、阿德福韦酯(Adefovir Dipivoxil)以及许多未改性的聚乙二醇干扰素(Pegylated Interferon)等等。但是，目前已经推向市场的恩替卡韦在近期内可能会成为乙肝治疗的首选药物。
在国外上市的恩替卡韦制剂为普通片剂和口服液。其中口服液为210ml的大包装，每次服用10-20ml。既不方便携带，也由于剂量上的难于控制，容易造成患者服用过量或服用剂量不足。本发明涉及恩替卡韦的颗粒剂剂型，为患者提供了一种便于携带、剂量准确，同时能够以口服液形式服用的药物剂型。
发明内容
恩替卡韦是一种有效的抗病毒剂，它已经显示了对乙肝病毒的良好功效。由于恩替卡韦非常有效，非常低的剂量就足以达到期望的治疗效果。然而，该药物水溶性差，普通口服剂型的生物利用度较低，片剂崩解慢；而目前上市的液体剂型，又存在携带不便，服用剂量难于控制的问题。
颗粒剂既具有固体制剂的剂量准确、质量稳定、便于生产、方便携带的特点，又可在服用前配成液体，具有液体制剂的易于吞服、生物利用度高、对肠胃刺激性小等特点，刚好满足恩替卡韦在制剂方面的要求。
本发明的目的就在于提供一种兼有固体制剂和口服液的优点的恩替卡韦颗粒剂，使其既具有恩替卡韦口服液见效快的优势，又具有普通恩替卡韦片剂的便于存放、运输、携带、不用添加防腐剂的优势的制剂。
本发明的另一个目的是提供一种制备上述恩替卡韦颗粒剂的方法。
本发明提供的恩替卡韦颗粒剂，含有恩替卡韦活性成分和适合制成颗粒剂的药物辅料，其中恩替卡韦的重量百分比为0.001-20％，辅料的重量百分比为80-99.999％。所述的恩替卡韦在颗粒剂中优选含有恩替卡韦0.01-5mg。
本发明经过选择，适合恩替卡韦颗粒剂的辅料包括填充剂、粘合剂、矫味剂、甜味剂、食用色素中的一种或多种。
填充剂可以是甘露醇、糖醇、山梨糖醇(高级醇)、乳糖、蔗糖、麦芽糖(水胶体)、糊精、淀粉、食用纤维素中的一种或多种。填充剂在每粒恩替卡韦颗粒剂中的含量为每包重量的5-70％，优选为每包重量的10-50％。
粘合剂可以是无水乙醇、不同浓度的乙醇溶液、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、糖与多元醇的乙醇溶液、甘氨酸中的一种或多种。粘合剂在每包恩替卡韦颗粒剂中的含量为每包重量的0.01-15％，优选为0.1-15％。
甜味剂可以是蛋白糖、阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、糖精钙、环己烷氨基磺酸、环己烷氨基磺酸钠、环己烷氨基磺酸钾、天冬酰胺、甘草甜素、醇糖中的一种或多种。甜味剂在每粒恩替卡韦颗粒剂中的含量为每包重量的0.01-5％。而蛋白糖、阿斯巴甜、甜密素、糖精钠、糖精钙、环己烷氨基磺酸、环己烷氨基磺酸钠、环己烷氨基磺酸钾在每包恩替卡韦颗粒剂中的含量为每包重量的0.01-1％。天冬酰胺、甘草甜素、醇糖在每包恩替卡韦颗粒剂中的含量为每包重量的0.5-5％。
矫味剂可以是柠檬酸、薄荷油、各种食用香精、肉桂、各种果味料中的一种或多种。矫味剂在每袋恩替卡韦颗粒剂中的含量为每包重量的0.1-3％，优选为0.5-2％。
恩替卡韦颗粒剂的制备方法可以有湿法制粒和干法制粒两种。
一种本发明的恩替卡韦颗粒剂的制法，由下列步骤组成(1)将原料、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛备用；(2)取恩替卡韦与除粘合剂外的其他辅料混合，得混粉；(3)湿颗粒的制备混粉加粘合剂后，加入20％乙醇捏合制软材，过20目筛制湿粒；(4)干燥将湿粒置于50℃～60℃烘箱干燥3-4小时，过18目筛整粒后，得干颗粒。
(5)将干颗粒包装，或将干颗粒与食用色素混匀后包装，即得本发明的恩替卡韦颗粒剂。
本发明中，恩替卡韦颗粒剂的另一种制备方法为
(1)将原料、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛备用；(2)取恩替卡韦与其他辅料混合，得混粉；(3)将步骤2的混粉加或不加食用色素干法制粒，包装，即得本发明的恩替卡韦颗粒剂。
实施例以下用具体的实施例对本发明的恩替卡韦颗粒剂及其制备方法作进一步说明。
实施例1组分 重量(g)恩替卡韦 0.5柠檬酸 800羧甲基纤维素钠 800糖精钠 200橙味剂 200首先，将原料、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，备用；然后取恩替卡韦0.5g、糖精钠200g、橙味剂200g、无水柠檬酸800g，按等量递增法混合均匀，过60目筛；加入羧甲基纤维素钠800g后再加入20％稀乙醇溶液适量制软材，过20目筛制湿粒，50℃-60℃干燥3-4小时，过18目筛整粒，铝塑复合膜包装成1000包，每包含恩替卡韦0.5mg。
实施例2组分 重量(g)恩替卡韦 1柠檬酸 800羧甲基纤维素钠 630甘露醇 400阿巴斯甜 35橙味剂 135
首先，将原料、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，备用；然后取恩替卡韦0.5g、阿巴斯甜35g、橙味剂135g、无水柠檬酸800g和甘露醇400g，按等量递增法混合均匀，过60目筛；加入羧甲基纤维素钠630g后再加入20％稀乙醇溶液适量制软材，过20目筛制湿粒，50℃-60℃干燥3-4小时，过18目筛整粒，铝塑复合膜包装成1000包，每包含恩替卡韦1mg。
实施例3组分 重量(g)恩替卡韦 0.5糊精 1000蛋白糖 800草莓香精 100首先，将原料、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，备用；然后，取恩替卡韦0.5g、无水柠檬酸1000g、蛋白糖800g、草莓香精100g，按等量递增法混合均匀，过60目筛；加入食用色素，混合均匀，干法制粒，过18目筛整粒，铝塑复合膜包装成1000包，每包含恩替卡韦0.5mg。
实施例4组分 重量(g)恩替卡韦 0.5甘露醇 800聚乙烯吡咯酮(PVP) 150甜蜜素 50首先，将原料、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，备用；然后取恩替卡韦0.5g、甜蜜素50g、甘露醇800g，按等量递增法混合均匀，过60目筛；加入聚乙烯吡咯酮150g后再加入20％稀乙醇溶液适量制软材，过20目筛制湿粒，50℃-60℃干燥3-4小时，过18目筛整粒，铝塑复合膜包装成1000包，每包含恩替卡韦0.5mg。
实施例5组分重量(g)恩替卡韦0.5柠檬酸 800糊精200甘草甜素60苹果味剂40首先，将原料、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，备用；然后，取恩替卡韦0.5g、无水柠檬酸800g、糊精200g、甘草甜素60g、苹果味剂40g，按等量递增法混合均匀，过60目筛；加入食用色素5g，混合均匀，干法制粒，过18目筛整粒，铝塑复合膜包装成1000包，每包含恩替卡韦0.5mg。
上述颗粒剂应在医生的指导下，每次取1-2包溶于水中，于空腹状态下服用。
权利要求
1.一种恩替卡韦颗粒剂，其特征在于该颗粒剂含有活性成分恩替卡韦和适合制成颗粒剂的药物辅料。
2.如权利要求1所述的颗粒剂，其特征在于其中恩替卡韦的重量百分比为0.001-20％，辅料的重量百分比为80-99.999％。所述恩替卡韦颗粒剂每剂优选含有恩替卡韦0.01-5mg。
3.如权利要求1和2所述的颗粒剂，其特征在于其中所述的辅料选自填充剂、粘合剂、矫味剂、甜味剂、食用色素。
4.如权利要求1、2和3所述的颗粒剂，其特征在于其中填充剂可以是甘露醇、糖醇、山梨糖醇(高级醇)、乳糖、蔗糖、麦芽糖(水胶体)、糊精、淀粉、食用纤维素中的一种或多种。填充剂在每粒恩替卡韦颗粒剂中的含量为每包重量的5-70％，优选为每包重量的10-50％。
5.如权利要求1、2和3所述的颗粒剂，其特征在于粘合剂可以是无水乙醇、不同浓度的乙醇溶液、交联聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、糖与多元醇的乙醇溶液、甘氨酸中的一种或多种。粘合剂在每包恩替卡韦颗粒剂中的含量为每包重量的0.01-15％，优选为0.1-15％。
6.如权利要求1、2和3所述的颗粒剂，其特征在于甜味剂可以是蛋白糖、阿斯巴甜、甜蜜素、糖精钠、糖精钙、环己烷氨基磺酸、环己烷氨基磺酸钠、环己烷氨基磺酸钾、天冬酰胺、甘草甜素、醇糖中的一种或多种。甜味剂在每粒恩替卡韦颗粒剂中的含量为每包重量的0.01-5％。而蛋白糖、阿斯巴甜、甜密素、糖精钠、糖精钙、环己烷氨基磺酸、环己烷氨基磺酸钠、环己烷氨基磺酸钾在每包恩替卡韦颗粒剂中的含量为每包重量的0.01-1％。天冬酰胺、甘草甜素、醇糖在每包恩替卡韦颗粒剂中的含量为每包重量的0.5-5％。
7.如权利要求1、2和3所述的颗粒剂，其特征在于矫味剂可以是柠檬酸、薄荷油、各种食用香精、肉桂、各种果味料中的一种或多种。矫味剂在每袋恩替卡韦颗粒剂中的含量为每包重量的0.1-3％，优选为0.5-2％。
8.一种制备恩替卡韦颗粒剂的方法，其特征在于将原料、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛备用；取恩替卡韦与除粘合剂外的其他辅料混合，得混粉；混粉加粘合剂后，加入20％乙醇捏合制软材，过20目筛制湿粒；将湿粒置于50℃～60℃烘箱干燥3-4小时，过18目筛整粒后，得干颗粒；将干颗粒包装，或将干颗粒与食用色素混匀后包装，即得本发明的恩替卡韦颗粒剂。
9.一种制备恩替卡韦颗粒剂的方法，其特征在于将原料、辅料均置于60℃条件下干燥4小时，过80目筛备用；取恩替卡韦与其他辅料混合，得混粉；将混粉加或不加食用色素干法制粒，包装，即得本发明的恩替卡韦颗粒剂。
全文摘要
本发明涉及一种治疗乙型肝炎的药物——恩替卡韦的颗粒剂及其制备方法。本发明的目的在于弥补现有技术的不足，为广大医疗工作者和乙型肝炎患者提供一种兼具固体制剂的剂量准确、质量稳定、便于生产、方便携带的特点，和口服液体制剂的易于吞服、生物利用度高、对肠胃刺激性小等特点的恩替卡韦颗粒制剂，并提供了该制剂形式的制备方法。本发明以恩替卡韦为原料，加入适量的适用于制备颗粒剂的药用辅料，按照制剂学的常规技术制成。
文档编号A61P31/12GK1931138SQ200610152510
公开日2007年3月21日 申请日期2006年9月28日 优先权日2006年9月28日
发明者朱成功 申请人:河南辅仁药业集团有限公司