恩替卡韦微球及包含其的非口服给药用药学组合物的制作方法【
技术领域：
】[0001]本发明涉及一种恩替卡韦微球及包含其的注射剂组合物。本发明的目的在于，将一直只以口服的方式使用的恩替卡韦制备成生物降解性生物相容性高分子微球，从而提供为缓释性非口服给药用药学组合物。【
背景技术：
】[0002]恩替卡韦（Entecavir)是下述结构式的鸟苷核苷类似物，其被用作慢性乙型肝炎病毒感染的治疗剂。[0003][0004]作为慢性乙型肝炎病毒感染治疗剂的恩替卡韦是每天都需要服用且需要服用一生的药物。口服给药时的生物体利用率虽然接近100%，但是因进餐而使吸收率降低，因此需要进餐2个小时前口服给药，因此存在不便之处。[0005]就目前已上市的恩替卡韦口服制剂的处方模式而言，通常以以下方式开处方。在初期1~2年，以1~33个月为单位开处方，待HBV稳定以后，以6个月为单位开处方。对于以这种方式进行治疗的初患者，能够达到以下治疗效果。给药一年后，约70%的患者没有被检出(undetectable)HBV;3年以后，90%的患者没有被检出HBV。如此地，治疗HBV感染需要长期服用恩替卡韦制剂，而存在需要每天口服给药所带来的服药依从性降低的缺点，因此有必要开发出一种缓释性制剂。然而，目前为止，还没有关于恩替卡韦缓释型微球的开发示例。[0006]另外，缓释性注射剂型（以下称为贮库型'Depot'）是指能够实现以下效果而制剂化的注射剂型，所述效果为在向皮下或肌肉进行注射时，药物在体内维持生物学活性，同时还能均匀地释放。在这种贮库型剂型中，作为高分子载体而被开发使用的脂肪族聚酯因其生物相容性已被认定而受到美国食品医药局(FDA)的承认，并以药物传递用载体或手术用缝合丝等的用途被广泛使用。脂肪族聚酯的具体例包含聚-L-乳酸、聚乙醇酸、聚-D-乳酸-乙醇酸、聚-L-乳酸-乙醇酸、聚-D，L-乳酸-乙醇酸（以下称为'PLGA'）、聚-己酸内酯、聚-戊内酯、聚-羟基丁酸酯及聚-羟基戊酸酯等[Peppas，L·B·，Int·J·Pharm·，116，1-9，1995]。[0007]这种库型剂型的制备方法通常已知有相分离法(phaseseparation)、喷雾干燥法（spraydrying)、溶剂提取法（solventextraction)、溶剂蒸发法（solventevaporation)等。[0008]美国专利第4673595号中公开了使用相分离法来制备贮库型剂型，这种情况下，存在以下缺点。即，除了使用二氯甲烷溶剂之外，还需要一起使用硅油、庚烯及乙醇等，并且需要去除使用的全部有机溶剂而工序复杂。[0009]韩国专利第0566573号中公开了使用喷雾干燥法，在这种情况下，存在以下缺点，即，在60°C以上的高温中进行喷雾及干燥，从而损害所使用的活性成分，甚至还会损害药物传递用载体，而在低温度下进行喷雾时，不能去除所使用的有机溶剂。另外，韩国专利第0537713号中公开了使用喷雾干燥法来将活性成分包封在胆固醇中的方法，但是，因与所使用的胆固醇的限定的分子量种类及活性成分的相互作用而难以期待多种释放时间的延迟效果，在使用方面有限。[0010]美国专利第5366734号中公开了在生物降解性高分子中混合药物的植入形态的缓释型药物释放制剂，但是，因植入物自身的大小而使得注射器的注射针变大，因此存在降低患者的服药依从性的缺点。[0011]韩国专利第0432677号中公开了使用溶剂提取法来使活性成分缓慢释放的方法，但是，存在以下缺点，即，由于所使用的溶剂的沸点非常高，因此提取并清洗溶剂所需的时间较长，从而不仅会提高制备费用，而且由于长时间进行提取也无法完全去除溶剂，因此残留溶剂会导致产品稳定性的降低。[0012]韩国公开专利第2002-0011975号中公开了使用溶剂提取法来制备微球的方法，但是，这种方法也存在以下缺点，即，由于使用的溶剂的沸点高，因此，即使进行了提取，清洗后的微球内也存在大量的溶剂。[0013]美国专利第4652441号中公开了形成含有活性成分的三相乳液后，通过水中干燥法来将活性成分包封在高分子内而制备微球的方法。但是，在这种情况下，由于水溶性活性成分的原因，药物会暴露在外部水相而降低包封率，因此，难以获取具有高含量的药剂的微球。[0014]韩国专利第0994658号中公开了通过溶剂挥发法等多种乳化法来制备水溶性肽药物的方法。但是，此方法只能够适用于水溶解度高的活性成分，而难以适用于溶解度低的活性成分。[0015]目前为此，被开发为缓释性注射剂的药物注射剂有需要天天给药的药物(促性腺激素释放素(GNRH)类药物：曲普瑞林、亮丙瑞林、戈舍瑞林等)和精神神经类药物(利培酮、奥氮平、帕潘立酮、环丙甲羟二羟吗啡酮等）。对于GNRH类药物，为了解决需要天天给患者注射的不便，以及对于精神神经类药物，考虑到患者不愿意服用的情况，在临床现场中要求一次给药就能使药效维持一定时间的剂型，由此开发出了缓释性注射剂。即，如果不像精神神经类药物那样特殊的情况下，则没有必要将口服用制剂开发成注射剂用制剂，而恩替卡韦已开发成给药容易的口服溶剂，因此不一定需要开发成注射剂，而且，不容易想到利用微球来开发成缓释性药物，因此，直到目前为止，恩替卡韦一直是以口服用制剂的形式来进行给药。[0016]另外，现有的微球制备方法是通常使用二氯甲烷、苯甲醇、乙酸乙酯等作为有机相来溶解主成分和共聚物，并将其放入水相连续相中，从而制备成微球，但是使用恩替卡韦时，由于对于这些有机溶剂的溶解度不高，从而难以制备成微球。[0017]本发明的目的在于，想要将开发缓释性注射剂的构思本身不容易且在微球制备技术方面也存在难点的恩替卡韦开发成为缓释性注射剂，从而来改善服药依从性，为此，通过选择对于恩替卡韦的溶解度充分高的溶剂来代替在现有微球制备中通常使用的有机溶剂，并重复进行深入的研究，从而完成了本发明。【
发明内容】[0018]要解决的技术问题[0019]本发明是为了改善只以口服的形式进行给药的恩替卡韦的服药依从性而提出的。本发明的目的在于，将恩替卡韦制备成生物降解性生物相容性高分子微粒，从而提供为缓释性非口服给药用制剂。[0020]技术方案[0021]为了实现上述目的，本发明提供一种恩替卡韦微球，所述恩替卡韦微球包含恩替卡韦或其药学上可接受的盐且由生物降解性生物相容性高分子构成。[0022]本发明的恩替卡韦微球的制备方法包括以下步骤：[0023]将恩替卡韦及一种以上的生物降解性生物相容性高分子溶解在一种以上的溶剂中；[0024]将所述恩替卡韦及生物降解性生物相容性高分子的溶液放入亲水性高分子水溶液中并搅拌而形成微球;以及[0025]去除溶剂。[0026]本发明中，生物降解性生物相容性高分子可以选自聚（丙交酯-乙交酯）、聚丙交酯、聚乙交酯、聚（丙交酯-乙交酯)葡萄糖化〇17(]^(31^(16-(3〇-817(3〇1丨(16)8111(3〇86)、聚已酸内酯、明胶及透明质酸盐，优选为聚乙交酯、聚丙交酯及聚乙交酯和聚丙交酯的共聚物等。特别地，聚乙交酯和聚丙交酯的共聚物中的丙交酯与乙交酯的摩尔比优选为50:50~90:10。[0027]本发明中所使用的这些生物降解性生物相容性高分子可以具有0.1~1.9dl/g的固有粘度，优选使用一种以上的固有粘度为0.3~1.9dl/g的高分子。[0028]本发明的恩替卡韦微球可以含有1~90重量％的恩替卡韦，优选含有10~60重量％的恩替卡韦。[0029]另外，恩替卡韦微球的大小可以为1~250μηι，优选为10~200μηι。[0030]根据本发明制备的恩替卡韦微球因具有缓释性而可以维持释放30天以上。[0031]下面，将具体说明本发明。[0032]现有的缓释型微球的制备方法是通过将药物及高分子溶解于诸如二氯甲烷或乙酸乙酯的有机溶剂中后当前第1页1 2 3