专利名称：一种[17α，16α-d]甲基噁唑啉制备方法
技术领域：
本发明涉及一种留体化合物的制备方法，具体涉及一种地夫可特关键中间体[17 a ,16 a -d]甲基噁唑啉甾体化合物的制备方法。
背景技术：
在此处键入背地夫可特(Deflazacort)化学名为[1，4_孕留二烯-21-乙酰氧基-11 β -羟基-[17，16-D]甲噁唑-3，20 二酮]，是第三代糖皮质激素留体抗炎药，具有抗炎、抗过敏、增加糖原异生等作用，主要用于治疗肾上腺皮质机能减退、自身免疫性疾病、类风湿性关节炎、结节病等。由于其具有副作用小，药效强和适应症广的优点，该药物自1985年于意大利上市以来，取得了巨大的成功，销售量逐年递增。其结构式如(A)所示。目前，国内外文献报道主要以霉菌脱氢物[16，17α_环氧-Ila-羟基-孕甾-1，4- 二烯-3，20- 二酮](B)为起始原料，通过氧化、上保护、开环、闭环、还原、脱保护、碘代置换制备地夫可特。其中，[16，17α-环氧-孕甾-20-甲酸甲酯肼代乙酰基-1，4-二烯-3，11- 二酮](a) 16，17位的开闭环(引入噁唑环)反应为关键步骤。
权利要求
1.地夫可特关键中间体[17α，16 α-d]甲基噁唑啉留体化合物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤
2.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，步骤(I)所述添加剂为选自N，N-二甲基甲酰胺、四氢呋喃、吡啶或三乙胺，优选DMF和吡啶。
3.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，步骤(I)所述的通氨气压力为O.I IMPa，优选 O. 15 O. 2 MPa。
4.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，步骤(I)式a所示的化合物与添加剂的质量比为I :0. I 3，优选I :0. 5 I。
5.根据权利要求I所述的方法，其特征在于，步骤(I)所述反应温度为15 60°C，优选 30 40 °C。
6.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述酸酐选自醋酸酐、丙酸酐、顺丁烯二酸酐、苯甲酸酐或其中两者的混合物，优选醋酸酐和顺丁烯二酸酐。
7.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)式b所示的化合物与所述醋酸摩尔比为I :0. 2 5，优选为I :0. 5 I。
8.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)式b所示的化合物与所述酸酐的摩尔比为I :0. 5 2，优选为I :1. O I. 5。
9.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，步骤(2)所述反应温度可以根据其他反应参数在所述反应温度为10 50 °C，优选为25 30 °C。
全文摘要
本发明公开了一种地夫可特关键中间体[17α，16α-d]甲基噁唑啉甾体化合物的制备方法。其步骤为将[16,17α-环氧-孕甾-20-甲酸甲酯肼代乙酰基-1,4-二烯-3,11-二酮]用三氯甲烷溶解，与添加剂一并加入压力反应釜，搅拌下往反应釜通入氨气至一定压力，一定温度下反应；将反应制得的化合物粗品溶解于冰醋酸中，搅拌下加入一定量的酸酐，控制反应温度。反应毕，将反应液倒入冷的500mL10%氢氧化钠溶液中，搅拌1小时，抽滤得到地夫可特的关键中间体[17α，16α-d]甲基噁唑啉甾体化合物。本发明方法实现了地夫可特的安全清洁生产，有利于减少环境污染，缩短生产周期，降低企业生产成本，提高生产安全性，社会效益、环境效益和经济效益明显。
文档编号C07J71/00GK102936274SQ201210446928
公开日2013年2月20日 申请日期2012年11月12日 优先权日2012年11月12日
发明者张峥斌, 王锦凯, 尹金玉, 朱敦明, 赵晓宝, 叶海燕 申请人:浙江仙居君业药业有限公司