专利名称：一种1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲的制备方法及其应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及ー种托曲珠利的关键中间体I-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩ニ脲的制备方法。
权利要求
1.一种I-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲的制备方法，其特征在于 一、选用结构式为I的3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯胺，以下简称芳胺，与结构式为II的氰酸盐在酸存在下进行反应，得到结构式为III的N-[3-甲基-4- (4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]_服； F3CSO>pHMH2F3CS^0^4J%IH2 ; IπΠΙ 其中M为钾或者钠； 二、采用结构式III与甲胺基甲酰氯(IV)在溶剂中进行反应，得到I-甲基-5-[3-甲基-4- (4- 二氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲(结构式为V )； F3CS-Qo分既H2 4] !— F3csO〇^>AAl-。ΠΙ,+ IVV
2.根据权利要求I所述一种I-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]_缩二脲的制备方法，其特征在于步骤一中，化合物II与化合物I两者摩尔比是I:1-5:I。
3.根据权利要求I所述一种I-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲的制备方法，其特征在于步骤一中，采用的酸为盐酸、硫酸、磷酸、乙酸、甲酸、草酸中的一种。
4.根据权利要求I所述一种I-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲的制备方法，其特征在于步骤一在水中或者水与有机溶剂的混合溶剂中发生反应；具体操作为体系投入化合物I、水、有机溶剂、化合物II，在0°C 50°C的温度下逐渐滴加酸或者酸的水溶液，或者体系投入化合物I、水、有机溶剂、酸，在0°C 50°C的温度下逐渐滴加化合物II水溶液。
5.根据权利要求4所述一种I-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲的制备方法，其特征在于步骤一中，酸与化合物I摩尔比为I. 5:1-10:1，水与化合物I重量比为O. 1:1-10:1，有机溶剂与化合物I重量比为0:1-10:1，滴加时间控制在5 min-5h，滴加完毕后保温O. 5h_10h。
6.根据权利要求4所述一种I-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲的制备方法，其特征在于步骤一中的有机溶剂是醇类，如C1-C5的各种醇；或者是芳香烃类，如甲苯、二甲苯；或者是饱和烃类如石油醚、正己烷；或者是酮类如丙酮、丁酮、戊酮；或者是氯代烃类如二氯甲烷、氯仿、1，I-二氯乙烷、1，2_ 二氯乙烷；或者是酯类如乙酸乙酯。
7.根据权利要求I所述，合成I-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲特征在于步骤二中，化合物IV与化合物III的摩尔比为I.反应温度为400C -900C ;反应时间控制在O. 5h-10h。
8.根据权利要求I所述，合成I-甲基-5-[3-甲基-4- (4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲特征在于步骤二中反应采用的溶剂为有机溶剂，有机溶剂为芳香烃类如甲苯、二甲苯；或者是饱和烃类如石油醚、正己烷；或者是酮类如丙酮、丁酮、戊酮；或者是氯代烃类如二氯甲烷、氯仿、1，I- 二氯乙烷、1 ，2- 二氯乙烷；或者是酯类如乙酸乙酯。
9.一种I-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲的应用，其特征在于I-甲基-5-[3-甲基-4- (4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲(V)，与碳酸二乙酯在碱性条件下进行缩合得到抗球虫药托曲珠利。
10.一种新化合物N-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲，其特征在于其结构式为，此新化合物是合成I-甲基-5-[3-甲基-4- (4- 二氟甲硫基_苯氧基)-苯 基]-缩二脲的关键中间体。
全文摘要
本发明主要公开了一种1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲的制备方法及其应用，将3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯胺与氰酸盐在酸存在下进行反应，得到N-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-脲；再与甲胺基甲酰氯在溶剂中进行反应，得到1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲。1-甲基-5-[3-甲基-4-(4-三氟甲硫基-苯氧基)-苯基]-缩二脲，与碳酸二乙酯在碱性条件下进行缩合得到抗球虫药托曲珠利。本方法工艺简单，条件温和，总转化率高，质量好，原材料廉价易得，绿色环保，是一条很有竞争力的工业化合成路线。
文档编号C07D251/30GK102731351SQ201210214999
公开日2012年10月17日 申请日期2012年6月27日 优先权日2012年6月27日
发明者侯仲轲, 刘聪, 毛江南, 蒋狄锋, 邱家军 申请人:浙江国邦药业有限公司