专利名称：具有pde7抑制活性的噻吩并吡唑衍生物的制作方法
技术领域：
本发明涉及具有选择性的TOE7 (磷酸二酯酶VII)抑制作用的噻吩并吡唑衍生物、其药学可接受的盐和溶剂化物。此外，本发明涉及用于制备所述噻吩并吡唑衍生物的中间体化合物及其制备方法。这些化合物是用于治疗各种疾病如过敏性疾病、炎性疾病和免疫性疾病的有效化合物。
背景技术：
环AMP (cAMP)或环GMP (cGMP)是细胞内第二信使物质，可以被磷酸二酯酶(PDErPDEll)分解并使其失活。TOE7选择性地分解cAMP，其特征是不受咯利普南(rolipram/环戊氧基甲氧苯基吡咯烷酮)抑制的酶。咯利普南是一种选择性TOE4抑制剂，相似地其也可分解cAMP。据报道，PDE7对于活化T细胞起重要作用(Beavo等人，Science，283，848(1999))，并且已知的是T细胞的活化与过敏性疾病、炎性疾病或免疫性疾病的恶化有关。这些疾病例如是支气管哮喘，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病，过敏性鼻炎，牛皮癣，特应性皮炎，结膜炎，骨关节炎，风湿性关节炎，多发性硬化症，全身性红斑狼疮，炎症性肠病，肝炎，胰腺炎，脑脊髓炎，败血症，Crohn病，移植性排斥反应，移植物抗宿主病(GVH病)，和血管成形术后再狭窄[J. Allergy Clin. ImmunoI.,2000Nov;106(5Suppl. ) :S221-6;Am.J.Respir.Cr it. Care Med., 1996Feb;153 (2):629-32;Am. J. Respir. Crit. Care Med.，1999Nov;160(5Pt2):S33_7;C1in. Exp. Allergy, 2000Feb;30 (2):242-54;Hosp.Med., 1998Jul;59 (7):530-3;Int.Arch. Allergy Immunol.，1998Mar;115(3):179-90;J. Immunol.，1991 Feb 15;146(4): 1169-74;Osteoarthritis Cartilage, 1999 Jul;7 (4):401-2;Rheum. Dis. Clin.North Am. ,2001May;27 (2):317-34;J. Autoimmun. , 2001 May;16(3):187-92;Curr.Rheumatol. Rep. , 2000 Feb;2 (I):24-31;Trends Tmmunol. , 2001 Jan;22 (I):21-6;Curr.Opin. Tmmunol. , 2000 Aug; 12(4):403-8;Diabetes Care, 2001 Sep;24(9):1661-7;J.NeuroimmunoI.,2000 Nov I; 111(1-2) :224-8;Curr. Opin. Tmmunol. , 1997Dec;9 (6):793-9;JAMA, 1999 Sep 15;282 (II):1076-82;Semin. Cancer Biol.,1996 Apr;7 (2):57-64;J.Interferon Cytokine Res. , 2001 Apr;21(4):219-21]。
因此，认为具有TOE7抑制作用的化合物可用于治疗与T细胞相关的各种疾病，如过敏性疾病、炎性疾病或免疫性疾病。已经提出了许多化合物可选择性地抑制TOE7。可以提到的实例诸如有咪唑并吡啶衍生物(专利文献I)，二氢嘌呤衍生物(专利文献2)，吡咯衍生物(专利文献3)，苯并噻喃并咪唑啉酮衍生物(专利文献4)，杂环化合物(专利文献5 ;专利文献6)，喹唑啉和吡啶并嘧啶衍生物(专利文献7)，螺三环化合物(专利文献8)，噻唑和噁噻唑衍生物(专利文献9)，磺酰胺衍生物(专利文献10)，杂联芳基磺酰胺衍生物(专利文献11)，二氢异喹啉衍生物(专利文献12)，鸟嘌呤衍生物(非专利文献I)，苯并噻二嗪衍生物和苯并噻吩并噻二嗪衍生物(非专利文献2和非专利文献3)。然而，直到现在仍没有研发出以TOE7抑制作用作为主要药物作用机理的治疗药。尽管已经知道具有噻吩并吡唑骨架的一些化合物(专利文献13-24 ;非专利文献
4-8)，但没有表明这些化合物具有TOE7抑制作用。此外，已经报道有制备本发明的噻吩并吡唑衍生物的方法(非专利文献9-11);然而，其中噻吩并吡唑骨架上的取代基与本发明的不同。专利文献I :国际专利公布W001/34, 601 专利文献2 :国际专利公布WO 00/68, 203
专利文献3 :国际专利公布WO 01/32,618 专利文献4 :德国专利19，950，647 专利文献5 :国际专利公布WO 02/88, 080 专利文献6 :国际专利公布WO 02/87, 513 专利文献7 :国际专利公布WO 02/102, 315 专利文献8 :国际专利公布WO 02/74, 754 专利文献9 :国际专利公布WO 02/28, 847 专利文献10 :国际专利公布WO 01/98，274 专利文献11 :国际专利公布WO 01/74, 786 专利文献12 :国际专利公布WO 02/40, 450 专利文献13 :国际专利公布WO 02/100,403 专利文献14 :国际专利公布WO 02/79, 146 专利文献15 :国际专利公布WO 02/66, 469 专利文献16 :国际专利公布WO 01/90，101 专利文献17 :美国专利6，022，307 专利文献18 :国际专利公布WO 03/024, 962 专利文献19 :国际专利公布WO 03/029, 245 专利文献20 :国际专利公布WO 03/040, 096 专利文献21 :国际专利公布WO 03/097,617 专利文献22 :国际专利公布WO 03/099, 821 专利文献23 :国际专利公布WO 97/27，200 专利文献24 :美国专利3，649，641非专利文献I Bioorg. Med. Chem. Lett.，11(2001), 1081 非专利文献 2 J. Med. Chem.，43 (2000)，683
非专利文献 3 Eur. J. Med. Chem.，36 (2001)，333非专利文献 4 Russ. J. Org. Chem.，39 (2003)，893
非专利文献 5 :Aknos Consulting and Solutions GmbH Co. , Catalog:Akos samples非专利文献 6 Phosphorus,sulfur and silicon and relatedElements, 157(2000),107
非专利文献 7 :Zhurnal Organisheskoi Khimii. , 9 (1973), 2416非专利文献 8 Zhurnal Organisheskoi Khimii. , 5(1969)，1498非专利文献 9 Phosphorus, sulfur and silicon and relatedElements, 157(2000),107
非专利文献 10 Chinese Chemical Letters, 10(3)，(1999). 189
非专利文献 11 Indian Journal of Chemistry, Section B:Organic ChemistryIncluding Medicinal Chemistry, 35B(7), (1996),71
发明内容
本发明所要解决的问题本发明的目的是提供一种具有TOE7抑制活性的新化合物和含有所述化合物作为活性成分的TOE7抑制剂。此外，本发明提供用于制备上述新化合物的有用中间体化合物。本发明的化合物选择性地抑制I3DE 7，因此，增大了细胞内cAMP水平。因此，本发明的化合物通过抑制T细胞的活化用于治疗各种疾病，如过敏性疾病、炎性疾病或免疫性疾病。例如，本发明的化合物可用于治疗或预防如下疾病，如支气管哮喘，慢性支气管炎，慢性阻塞性肺病，过敏性鼻炎，牛皮癣，特应性皮炎，结膜炎，骨关节炎，风湿性关节炎，多发性硬化症，全身性红斑狼疮，炎症性肠病，肝炎，胰腺炎，脑脊髓炎，败血症，Crohn病，移植性排斥反应，GVH病，血管成形术后再狭窄。
解决问题的方案本发明通过广泛地研究具有抑制TOE 7能力的化合物，发现在分子中具有下式(I)所代表的噻吩并吡唑骨架的化合物具有有效的和选择性的TOE 7抑制作用，从而完成了本发明。因此，本发明的一方面是提供下式(I)所代表的噻吩并吡唑化合物或其药学可接受的盐
[式I]
权利要求
1.一种式(IV)的化合物[式 16]
2.一种式(II)的化合物[式 17]
3.权利要求I或2所述的化合物在制备下式(I)的化合物方面的用途 [式I]
全文摘要
本发明提供噻吩并吡唑衍生物，其选择性地抑制PDE7，并因此增大了细胞内cAMP水平。因此，本发明的化合物可用于治疗各种疾病，如过敏性疾病、炎性疾病或免疫性疾病。该化合物是下式(I)所代表的噻吩并吡唑化合物[其中，具体而言，R1是环己基，环庚基或四氢吡喃基；R2是甲基；R3是氢原子；和R4是基团-CONR5R6(其中R5和R6中的任一个是氢原子)]。
文档编号C07D495/04GK102827082SQ201210214980
公开日2012年12月19日 申请日期2005年7月1日 优先权日2004年7月1日
发明者井上英和, 村藤秀宣, 林靖浩 申请人:第一三共株式会社