用于影响神经功能的药剂、方法和设备的制造方法
【专利说明】用于影响神经功能的药剂、方法和设备
[00011 本申请是2012年10月25日递交的申请号为201280064573.X，发明名称为"用于影 响神经功能的药剂、方法和设备"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 相关申请的交叉引用
[0003] 本申请要求于2011年10月26日提交的美国临时专利申请号61 /551，921的权利，将 其通过引用以其全文进行结合。
【背景技术】
[0004] 肾脏去神经支配法包括切除肾脏神经以治疗高血压症。已经发现，来自肾脏的交 感神经反馈是造成高血压症的至少部分的原因，并且肾神经的切除具有降低血压的效果。
[0005] 肾脏去神经支配法的一个方法包括使用高频(RF)能量消融肾神经。在向脉管组织 和肾神经施加 RF能量之前，将一种RF导管放置在肾动脉之内，并置于与该肾动脉壁接触的 地方。这种方法的缺点包括对肾动脉壁和其他外围组织的损害。另外，RF消融的远期效应还 不是很清楚。例如，身体对被RF消融杀死的组织的响应可引起不希望的坏死或"脏"反应(对 比引发吞噬细胞清除的细胞凋亡响应，该细胞凋亡响应是一种程序化的平和的细胞死亡）。 最后，通过RF消融造成的对肾神经的破坏不是良好控制的（全有或全无的）过程，并且不会 容易地引导其自身依据特异地靶向神经细胞和限制引起的对相邻细胞的损害进行调节。
[0006] 肾脏去神经支配法的另一种方法包括使用药剂例如胍乙啶或肉毒杆菌毒素以切 除肾神经。在将胍乙啶或肉毒杆菌毒素注射入或注射到肾神经周围之前，将一种递送导管 放置在肾动脉之内，并将一个针头穿过该肾动脉壁。然而，这些药剂作用在交感神经的突触 上。因为这些肾神经是由长神经细胞组成的，这些神经细胞开始于脊髓处或其附近，或开 始于肾丛(接近肾动脉的主动脉瓣口）处或其附近并终止于肾脏内部，在肾脏内部良好到达 突触使得局部递送变得困难。这需要在身体内部经延伸距离的递送大体积的药剂并增加肾 组织、外围组织和肾脏暴露于这些药剂的可能性。
[0007] 需要的是可影响神经功能同时降低对外围脉管和肾脏组织产生损害的可能性的 药剂。需要的是可损伤肾神经功能同时降低对肾动脉和附近区域中其他组织产生损害的可 能性并降低对肾脏产生损害的可能性的药剂。需要的是可永久地防止神经信号传输到肾脏 并从肾脏传输出，并将肾脏长期与交感神经电活动隔离的药剂。还需要的是可被滴定以控 制被影响的神经功能的量的药剂。还需要的是这样的药剂，小体积和低浓度的这些药剂对 神经或神经细胞的一个部分是有效的，其最小限度地溢流到体循环中，并且不影响中枢神 经系统(CNS)。
[0008] 还需要的是这样的设备，这些设备可以将这些药剂以小体积、以靶向的、位点特异 性的方式局部地递送至神经和神经细胞，以降低对外围组织的损害并降低与全身用药有关 的副作用。
【发明内容】
[0009] 描述了一种用于治疗患者体内高血压症的方法。该方法包括:将一种强心苷、ACE 抑制剂和NSAID的混合物以足够损伤肾神经的功能并降低该患者的血压的一个量局部地递 送至肾神经的一个部分。
[0010]还描述了一种治疗患者体内自主神经系统的一种疾病病症的方法。该方法包括将 一种药剂以足够影响靶神经的功能并减轻患者体内疾病病症的一个或多个症状的一个量 递送至靶神经的一个部分。
【附图说明】
[0011]图IA示出了周围神经系统的神经细胞100。
[0012]图IB示出了轴突130的放大视图。
[0013]图IC示出了突触300的放大视图。
[0014] 图2A-2E示出了如何通过钠-钾栗210跨细胞膜150维持电压势。
[0015] 图3A-3F示出了如何通过钠通道220和钾通道230沿轴突130传播动作电位。
[0016]图4A-4D示出了神经信号是如何跨突触300传播的。
[0017] 图5示出了一种强心苷是如何可以影响神经功能的。
[0018] 图6示出了一种钙通道阻滞剂是如何可以影响神经功能的。
[0019] 图7示出了一种钠通道阻滞剂是如何可以影响神经功能的。
[0020] 图8示出了一种血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂是如何可以影响神经功能的。
[0021] 图9示出了一种抗生素是如何可以影响神经功能的。
[0022] 图10示出了过量的一种兴奋性氨基酸是如何可以影响神经功能的。
[0023]图11示出了一种非甾体抗炎剂(NSAID)是如何影响神经功能的。
[0024]图12A-12D示出了几种不同药剂对大鼠坐骨神经的结果。
[0025]图13A-13B示出了在72小时和30天时来自用地高辛注射的大鼠的后肢的组织学。 [0026] 图14A-14G示出了递送导管400的一个实施例。
[0027]图15A-1?示出了用于使用递送导管400的一种方法的一个实施例。
[0028] 图16A-16H示出了递送设备500的另一个实施例。
[0029]图17A-17D示出了用于使用递送设备500的一种方法的一个实施例。
[0030] 图18A-18E示出了递送设备600的又另一个实施例。
[0031]图19A-19E示出了用于使用递送设备600的一种方法的一个实施例。
【具体实施方式】
[0032] 交感神经系统表不身体的电传导系统中的一种。随着年龄和疾病，该电传导系统 退化。交感神经系统的退化常常伴随着炎症，表现为神经细胞的信号传输或发放的过度活 跃。以下描述的药剂、设备和方法力图通过降低或损伤这种过度活跃来影响神经细胞的功 能以治疗范围广泛的伴随疾病病症，例如高血压症、糖尿病、心房颤动、睡眠呼吸暂停、慢 性肾脏疾病、肥胖症、痴呆、抑郁和许多其他病症。
[0033] 图IA示出了周围神经系统的神经细胞100。神经细胞100包括多个树突110、一个本 体120、以及一个轴突130。树突110的分枝接受来自其他神经细胞的神经信号并在本体120 处会聚。该轴突130从该本体120延伸离开并终止于轴突末端140。轴突末端140将神经信号 传输至另一个神经细胞的树突。
[0034] -个神经束是由多个神经细胞组成。在一个神经束中的个体神经细胞可执行不同 的功能，这取决于该神经细胞是如何被终止的。这些功能包括感觉的、运动的、压力、以及其 他功能。
[0035]肾神经可包括具有5至25cm或更长的长度的轴突的神经细胞，从脊髓延伸至肾脏。
[0036]图IB示出了轴突130的放大视图，示出了细胞膜150。该细胞膜150嵌入有钠-钾栗 210、钠通道220、以及钾通道230。该钠-钾栗210跨细胞膜150维持一个电压势。该钠通道220 和该钾通道230沿轴突130传播一个动作电位。
[0037]图IC示出了突触300的放大视图。一个突触前神经细胞的一个轴突末端140和一个 突触后神经细胞的一个树突110被一个突触缝隙310隔开。该轴突末端140包括嵌入该细胞 膜150中的钙通道240。该轴突末端还包括含神经递质144的囊泡142。该突触后神经细胞的 树突110包括被该神经递质144激活的配体门控钠通道250和配体门控钙通道260。
[0038] 图2A-2E示出了如何通过钠-钾栗(Na+/K+-ATP酶)210跨细胞膜150维持电压势。图 2A示出了嵌入该细胞膜150中的钠-钾栗210。图2B示出了结合至该细胞膜150内侧上的钠-钾栗210的多个钠离子(Na+)和一个ATP分子。图2C示出了该腺苷三磷酸(ATP分子)被分解成 腺苷二磷酸(ADP)，并且该钠-钾栗210改变形状并将这些钠离子(Na+)转运到该细胞膜150 之外。图2D示出了结合至该细胞膜150外侧上的钠-钾栗210的多个钾离子(K+)。图2E示出了 该磷酸分子被释放，并且该钠-钾栗210恢复到它原来的形状并将这些钾离子(K+)转运到该 细胞膜150之内。
[0039] 图3A-3F示出了如何通过钠通道220和钾通道230沿轴突130传播动作电位。图3A示 出了嵌入该细胞膜150中的钠通道220和钾通道230。图3B示出了 一个动作电位的到来，该动 作电位开启了该钠通道220的激活门222,允许这些钠离子(Na+)扩散到该细胞膜150之内。 图3C示出了该动作电位还开启了该钾通道230,允许这些钾离子(K+)扩散到该细胞膜150之 外。其组合效应是将该细胞膜150去极化，该细胞膜150沿该轴突130传播该动作电位。图3D 示出了该钠通道220的失活门224关闭。图3E示出了该钠通道220的激活门222关闭，并且该 失活门224开启。图3F示出了该钾通道230关闭。
[0040]图4A-4D示出了神经信号是如何跨突触300传播的。图4A示出了一个突触前神经细 胞的一个轴突末端140和一个突触后神经细胞的一个树突110被该突触缝隙310隔开。图4B 示出了一个动作电位的到来，该动作电位开启了该钙通道240并允许这些钙离子(Ca2+)扩 散到该细胞膜150之内。图4C示出了该囊泡142将该神经递质144释放至该突触缝隙310中。 图4D示出了该神经递质144结合至该配体门控钠通道250和该配体门控钙通道260,这开启 了它们并允许钠离子(Na+)和钙离子(Ca2+)扩散到树突110中而在该突触后的神经细胞中 产生一个动作电位。
[0041 ] 回顾图1A，该轴突130被神经膜细胞(Schwann cell) 132围绕，该神经膜细胞产生 了一个髓鞘134,该髓鞘覆盖该轴突130。该髓鞘134是一个绝缘体，可用以增加该动作电位 沿该轴突130的传播速度。
[0042]可使用几种不同类别的药剂来影响神经功能。这些类别的药剂通过不同的机制起 作用。
[0043]图5示出了一种强心苷是如何可以影响神经功能的。强心苷靶向钠-钾栗210。一种 强心苷分子1000结合至一个钠-钾栗210的细胞外表面。这抑制了该钠-钾栗210,降低了钠 离子向该神经细胞100外部的转运。这增加了该神经细胞100内部的钠离子浓度，导致细胞 凋亡并损伤神经功能。强心苷还可结合至有机阴离子转运体(OAT)，抑制了其他膜转运过程 并导致细胞凋亡。强心苷包括地高辛、海葱次苷、乌本苷、洋地黄毒苷