用于影响神经功能的药剂、方法和设备的制作方法
【专利摘要】描述了用于影响神经功能的药剂、方法和设备。药剂的一个实施例包括强心苷、ACE抑制剂和NSAID。能以位点特异性的方式将该药剂局部地递送到靶神经或一种神经的部分。例如，可以将该药剂局部地递送到肾神经以损伤它们的功能并治疗高血压症。递送设备的一个实施例包括由一个球囊支撑的一个或多个针状壳体。递送针状物被可滑动地配置在每个针状壳体的针状管腔之内。
【专利说明】用于影响神经功能的药剂、方法和设备
[0001] 相关申请的交叉引用
[0002] 本申请要求于2011年10月26日提交的美国临时专利申请号61/551，921的权利， 将其通过引用以其全文进行结合。
【背景技术】
[0003] 肾脏去神经支配法包括切除肾脏神经以治疗高血压症。已经发现，来自肾脏的交 感神经反馈是造成高血压症的至少部分的原因，并且肾神经的切除具有降低血压的效果。
[0004] 肾脏去神经支配法的一个方法包括使用高频（RF)能量消融肾神经。在向脉管组 织和肾神经施加 RF能量之前，将一种RF导管放置在肾动脉之内，并置于与该肾动脉壁接触 的地方。这种方法的缺点包括对肾动脉壁和其他外围组织的损害。另外，RF消融的远期效 应还不是很清楚。例如，身体对被RF消融杀死的组织的响应可引起不希望的坏死或"脏" 反应（对比引发吞噬细胞清除的细胞凋亡响应，该细胞凋亡响应是一种程序化的平和的细 胞死亡）。最后，通过RF消融造成的对肾神经的破坏不是良好控制的（全有或全无的）过 程，并且不会容易地引导其自身依据特异地靶向神经细胞和限制引起的对相邻细胞的损害 进行调节。
[0005] 肾脏去神经支配法的另一种方法包括使用药剂例如胍乙啶或肉毒杆菌毒素以切 除肾神经。在将胍乙啶或肉毒杆菌毒素注射入或注射到肾神经周围之前，将一种递送导管 放置在肾动脉之内，并将一个针头穿过该肾动脉壁。然而，这些药剂作用在交感神经的突触 上。因为这些肾神经是由长神经细胞组成的，这些神经细胞开始于脊髓处或其附近，或开始 于肾丛（接近肾动脉的主动脉瓣口）处或其附近并终止于肾脏内部，在肾脏内部良好到达 突触使得局部递送变得困难。这需要在身体内部经延伸距离的递送大体积的药剂并增加肾 组织、外围组织和肾脏暴露于这些药剂的可能性。
[0006] 需要的是可影响神经功能同时降低对外围脉管和肾脏组织产生损害的可能性的 药剂。需要的是可损伤肾神经功能同时降低对肾动脉和附近区域中其他组织产生损害的可 能性并降低对肾脏产生损害的可能性的药剂。需要的是可永久地防止神经信号传输到肾脏 并从肾脏传输出，并将肾脏长期与交感神经电活动隔离的药剂。还需要的是可被滴定以控 制被影响的神经功能的量的药剂。还需要的是这样的药剂，小体积和低浓度的这些药剂对 神经或神经细胞的一个部分是有效的，其最小限度地溢流到体循环中，并且不影响中枢神 经系统（CNS)。
[0007] 还需要的是这样的设备，这些设备可以将这些药剂以小体积、以靶向的、位点特异 性的方式局部地递送至神经和神经细胞，以降低对外围组织的损害并降低与全身用药有关 的副作用。
【发明内容】
[0008] 描述了一种用于治疗患者体内高血压症的方法。该方法包括：将一种强心苷、ACE 抑制剂和NSAID的混合物以足够损伤肾神经的功能并降低该患者的血压的一个量局部地 递送至肾神经的一个部分。
[0009] 还描述了一种治疗患者体内自主神经系统的一种疾病病症的方法。该方法包括将 一种药剂以足够影响靶神经的功能并减轻患者体内疾病病症的一个或多个症状的一个量 递送至靶神经的一个部分。
【专利附图】
【附图说明】
[0010] 图1A示出了周围神经系统的神经细胞100。
[0011] 图1B示出了轴突130的放大视图。
[0012] 图1C示出了突触300的放大视图。
[0013] 图2A-2E示出了如何通过钠-钾泵210跨细胞膜150维持电压势。
[0014] 图3A-3E示出了如何通过钠通道220和钾通道230沿轴突130传播动作电位。
[0015] 图4A-4D示出了神经信号是如何跨突触300传播的。
[0016] 图5示出了一种强心苷是如何可以影响神经功能的。
[0017] 图6示出了一种钙通道阻滞剂是如何可以影响神经功能的。
[0018] 图7示出了一种钠通道阻滞剂是如何可以影响神经功能的。
[0019] 图8示出了一种血管紧张素转化酶（ACE)抑制剂是如何可以影响神经功能的。
[0020] 图9示出了一种抗生素是如何可以影响神经功能的。
[0021] 图10示出了过量的一种兴奋性氨基酸是如何可以影响神经功能的。
[0022] 图11示出了一种非甾体抗炎剂（NSAID)是如何影响神经功能的。
[0023] 图12A-12D示出了几种不同药剂对大鼠坐骨神经的结果。
[0024] 图13A-13B示出了在72小时和30天时来自用地高辛注射的大鼠的后肢的组织 学。
[0025] 图14A-14G示出了递送导管400的一个实施例。
[0026] 图15A-1?示出了用于使用递送导管400的一种方法的一个实施例。
[0027] 图16A-16H示出了递送设备500的另一个实施例。
[0028] 图17A-17D示出了用于使用递送设备500的一种方法的一个实施例。
[0029] 图18A-18E示出了递送设备600的又另一个实施例。
[0030] 图19A-19E示出了用于使用递送设备600的一种方法的一个实施例。
【具体实施方式】
[0031] 交感神经系统表不身体的电传导系统中的一种。随着年龄和疾病，该电传导系统 退化。交感神经系统的退化常常伴随着炎症，表现为信号传输的过度活跃，或由神经细胞引 起的兴奋。以下描述的药剂、设备和方法力图通过降低或损伤这种过度活跃来影响神经细 胞的功能以治疗范围广泛的伴随疾病病症，例如高血压症、糖尿病、心房颤动、睡眠呼吸暂 停、慢性肾脏疾病、肥胖症、痴呆、抑郁和许多其他病症。
[0032] 图1A示出了周围神经系统的神经细胞100。神经细胞100包括多个树突110、一 个本体120、以及一个轴突130。树突110的分枝接受来自其他神经细胞的神经信号并在本 体120处会聚。该轴突130从该本体120延伸离开并终止于轴突末端140。轴突末端140 将神经信号传输至另一个神经细胞的树突。
[0033] -个神经束是由多个神经细胞组成。在一个神经束中的个体神经细胞可执行不同 的功能，这取决于该神经细胞是如何被终止的。这些功能包括感觉的、运动的、压力、以及其 他功能。
[0034] 肾神经可包括具有5至25cm或更长的长度的轴突的神经细胞，从脊髓延伸至肾 脏。
[0035] 图1B示出了轴突130的放大视图，示出了细胞膜150。该细胞膜150嵌入有钠-钾 泵210、钠通道220、以及钾通道230。该钠-钾泵210跨细胞膜150维持一个电压势。该钠 通道220和该钾通道230沿轴突130传播一个动作电位。
[0036] 图1C示出了突触300的放大视图。一个突触前神经细胞的一个轴突末端140和 一个突触后神经细胞的一个树突110被一个突触缝隙310隔开。该轴突末端140包括嵌入 该细胞膜150中的钙通道240。该轴突末端还包括含神经递质144的囊泡142。该突触后 神经细胞的树突110包括被该神经递质144激活的配体门控钠通道250和配体门控|丐通道 260。
[0037] 图2A-2E示出了如何通过钠-钾泵（Na+/K+-ATP酶）210跨细胞膜150维持电压 势。图2A示出了嵌入该细胞膜150中的钠-钾泵210。图2B示出了结合至该细胞膜150 内侧上的钠-钾泵210的多个钠离子（Na+)和一个ATP分子。图2C示出了该腺苷三磷 酸（ATP分子）被分解成腺苷二磷酸（ADP)，并且该钠-钾泵210改变形状并将这些钠离子 (Na+)转运到该细胞膜150之外。图2D示出了结合至该细胞膜150外侧上的钠-钾泵210 的多个钾离子（K+)。图2E示出了该磷酸分子被释放，并且该钠-钾泵210恢复到它原来的 形状并将这些钾离子（K+)转运到该细胞膜150之内。
[0038] 图3A-3E示出了如何通过钠通道220和钾通道230沿轴突130传播动作电位。图 3A示出了嵌入该细胞膜150中的钠通道220和钾通道230。图3B示出了一个动作电位的 到来，该动作电位开启了该钠通道220的激活门222,允许这些钠离子（Na+)扩散到该细胞 膜150之内。图3C示出了该动作电位还开启了该钾通道230,允许这些钾离子（K+)扩散到 该细胞膜150之外。其组合效应是将该细胞膜150去极化，该细胞膜150沿该轴突130传 播该动作电位。图3D示出了该钠通道220的失活门224关闭。图3E示出了该钠通道220 的激活门222关闭，并且该失活门224开启。图3F示出了该钾通道230关闭。
[0039] 图4A-4D示出了神经信号是如何跨突触300传播的。图4A示出了一个突触前神 经细胞的一个轴突末端140和一个突触后神经细胞的一个树突110被该突触缝隙310隔 开。图4B示出了一个动作电位的到来,该动作电位开启了该|丐通道240并允许这些|丐离子 (Ca2+)扩散到该细胞膜150之内。图4C示出了该囊泡142将该神经递质144释放至该突 触缝隙310中。图4D示出了该神经递质144结合至该配体门控钠通道250和该配体门控 钙通道260,这开启了它们并允许钠离子（Na+)和钙离子（Ca2+)扩散到树突110中而在该 突触后的神经细胞中产生一个动作电位。
[0040] 回顾图1A，该轴突130被神经膜细胞（Schwann cell) 132围绕，该神经膜细胞产生 了一个髓鞘134,该髓鞘覆盖该轴突130。该髓鞘134是一个绝缘体，可用以增加该动作电 位沿该轴突130的传播速度。
[0041] 可使用几种不同类别的药剂来影响神经功能。这些类别的药剂通过不同的机制起 作用。
[0042] 图5示出了一种强心苷是如何可以影响神经功能的。强心苷靶向钠-钾泵210。 一种强心苷分子1000结合至一个钠-钾泵210的细胞外表面。这抑制了该钠-钾泵210， 降低了钠离子向该神经细胞100外部的转运。这增加了该神经细胞100内部的钠离子浓度， 导致细胞凋亡并损伤神经功能。强心苷还可结合至有机阴离子转运体（0ΑΤ)，抑制了其他膜 转运过程并导致细胞凋亡。强心苷包括地高辛、海葱次苷、乌本苷、洋地黄毒苷、蟾蜍灵、漆 麻灵、夹竹桃苷、以及其他的。
[0043] 能以靶向的位点特异性的方式，例如用以下和在图13A-18F中描述的递送设备， 将强心苷递送至一种神经。它们可沿该神经细胞的长的轴突段靶向钠-钾泵。这允许强心 苷对单个神经细胞或一个神经细胞束的高度靶向的和局部的位点特异性效应。这还允许使 用非常小体积的药剂在小的靶区域进行递送。这还允许使用比当全身给药时更低的剂量， 考虑到强心苷的狭窄治疗指数，这是一个优势。考虑到诱导细胞凋亡必需的量，并且考虑到 除神经细胞外的许多其他类型的细胞也包含钠-钾泵210,这也避免了对其他细胞的毒性。 这也避免了对这些药剂经长距离转运以到达突触缝隙的需要，这可抑制儿茶酚胺在神经元 之间的传输，对于胍乙啶是同样的情况，或避免了对消融大体积的外围组织以消融神经的 需要，如用RF消融可能发生的。
[0044] 图6示出了一种钙通道阻滞剂是如何可以影响神经功能的。钙通道阻滞剂靶向钙 通道240。一种钙通道阻滞剂分子1100结合至钙通道240中的几个位点中的任意一个上， 这取决于具体的钙通道阻滞剂。这阻滞了该钙通道240,抑制了当接受到一个动作电位时 钙离子向神经细胞1〇〇中的扩散。该神经细胞1〇〇内部更低的钙离子浓度降低了该轴突末 端140在该突触300处释放神经递质144的能力，并因此损伤神经功能。钙通道阻滞剂包 括氨氯地平、阿雷地平、阿折地平、西尼地平、非洛地平和其他的。
[0045] 能以靶向的、位点特异性的方式，例如用以下和在图13A-18F中描述的递送设备， 将钙通道阻滞剂递送至一种神经。这允许使用比当全身给药时更低的剂量。考虑到除神经 细胞外，钙通道240中还富含许多其他类型的细胞，这也避免了对除了靶神经细胞之外的 细胞的功能的损伤。
[0046] 图7示出了一种钠通道阻滞剂是如何可以影响神经功能的。钠通道阻滞剂靶向钠 通道220。一种钠通道阻滞剂分子1200结合至钠通道220中的几个位点中的任意一个上， 这取决于具体的钠通道阻滞剂。这阻滞了该钠通道220,抑制了当接受到一个动作电位时钠 离子向神经细胞100中的扩散。这抑制了该神经传播动作电位并损伤神经功能。这种效应 对抑制由过度刺激引起的动作电位的高频重复兴奋是有用的。钠通道阻滞剂包括苯妥英、 氯化锂、卡巴咪嗪和其他的。
[0047] 能以靶向的、位点特异性的方式，例如用以下和在图13A-18F中描述的递送设备， 将钠通道阻滞剂递送至一种神经。这允许以小浓度的低体积的药剂向神经细胞的轴突段的 递送，并且以对外围组织或器官最低限度的损害有效地损伤了神经功能并限制了该药剂进 入体循环中的风险。这还允许使用比当全身给药时更低的剂量。考虑到除神经细胞外，钠 通道220中还富含许多其他类型的细胞，这也避免了对除了靶神经细胞之外的细胞的功能 的损伤。
[0048] 图8示出了一种血管紧张素转化酶（ACE)抑制剂是如何可以影响神经功能的。ACE 抑制剂靶向血管紧张素转化酶，这扰乱了肾素-血管紧张素循环。一种ACE抑制剂抑制ACE， 该ACE将血管紧张素 I转化为血管紧张素 II，血管紧张素 II是对于许多包含交感神经的细 胞来说更有生物活性的底物。ACE抑制降低了血管紧张素 II的产量并从而降低去甲肾上腺 素的神经特异性产量。通过一种ACE抑制剂阻滞ACE不仅降低了交感神经活性，它还通过 肾上腺皮质降低了醛留酮释放。这些组合效应导致了小动脉阻力和肾血管阻力的降低，这 导致尿中钠排泄的增加（尿钠增多）。ACE抑制剂包括卡托普利、恩纳普利、赖诺普利、雷米 普利和其他的。
[0049] 能以靶向的、位点特异性的方式，例如用以下和在图13A-18F中描述的递送设备， 将ACE抑制剂递送至一种神经。ACE抑制剂的位点特异性给药导致局部外周神经活性的降 低。
[0050] 图9示出了一种抗生素是如何可以影响神经功能的。抗生素可引起RNA和硫胺素 拮抗作用。抗生素还可引起该神经细胞的脱髓鞘，这干扰了神经细胞传导信号的能力。氟 喹诺酮类的抗生素已显示引起不可逆的外周神经病。抗生素包括甲硝唑、氟喹诺酮类（例 如环丙沙星、左氧氟沙星、莫西沙星和其他的）、氯霉素、氯喹、氯碘羟喹、氨苯砜、乙胺丁醇、 灰黄霉素、异烟肼、利奈唑胺、甲氟喹、呋喃妥因、鬼臼树脂、苏拉灭和其他的。
[0051] 能以靶向的、位点特异性的方式，例如用以下和在图13A-18F中描述的递送设备， 将抗生素递送至一种神经。这允许使用比当全身给药时更低的剂量，考虑到这些抗生素中 的一些对中枢神经系统的影响，这是一个优势。这还最小化对靶神经附近区域中的其他组 织的损害。
[0052] 图10示出了过量的一种兴奋性氨基酸是如何可以影响神经功能的。兴奋性氨基 酸靶向突触后神经细胞中的神经递质受体。过量的兴奋性氨基酸1300过度激活了该钠通 道250和钙通道260的神经递质受体，这导致在突触后神经细胞中摄取高量的钠和钙离子。 这些高钠和钙离子浓度导致细胞组分的破坏、细胞凋亡、以及神经功能的损伤。兴奋性氨基 酸包括谷氨酸一钠、软骨藻酸和其他的。
[0053] 能以靶向的、位点特异性的方式，例如用以下和在图13A-18F中描述的递送设备， 将过量的兴奋性氨基酸递送至一种神经。这允许使用比当全身给药时更低的剂量。考虑到 除神经细胞外，钙通道240中还富含许多其他类型的细胞，这也避免了对除了神经细胞之 外的细胞的功能的损伤。
[0054] 图11示出了一种非甾体抗炎剂（NSAID)是如何可以影响神经功能的。NSAID靶向 环氧合酶（C0X)酶。NSAID阻滞C0X-1和C0X-2酶，这抑制了前列腺素和血栓素的产生并降 低突触信号传送。此外，前列腺素的一个子类涉及治愈并且给予前列腺素 E2增强了治愈。 像其他镇痛药，NSAID能以不同的方式作用于外周和中枢神经系统。NSAID包括吲哚美辛、 阿司匹林、布洛芬、萘普生、塞来昔布和其他的。
[0055] 能以靶向的、位点特异性的方式，例如用以下和在图13A-18F中描述的递送设备， 将NSAID递送至一种神经。由于在肾脏中对NSAID的药品不良反应（ADR)，这与全身给药相 比是有利的。在肾脏中阻滞前列腺素产生是不可取的，因为前列腺素在维持正常的小球灌 注和肾小球滤过率中是必要的。
[0056] 用于影响神经功能的药剂可包括具有单一组分的药剂，连同具有两种或多种组分 的组合的药剂。使用组合的药剂来影响神经细胞的功能存在几点优势。首先，不同的药剂 作用于神经细胞上不同的靶标并提高作用效力。第二，可能存在协同效应，其中一种第一药 剂防止这些神经细胞的兴奋（释放神经递质、极化和/或开启通道）并且一种第二药剂防 止复极化。第三，两种或多种药剂的协同效应允许该配制剂内的这些组分的浓度相对于使 用单一药剂被降低而仍然达到所希望的效力。
[0057] 用于影响神经功能的药剂的第一个实施例包括：（1)地高辛（一种强心苷）、（2) 卡托普利（一种ACE抑制剂）、以及（3)吲哚美辛（一种NSAID)。该地高辛剂量可以是大 致0. 2-2.0mg/kg。该卡托普利剂量可以是大致2-20mg/kg。该吲哚美辛剂量可以是大致 0· 2_20mg/kg。
[0058] 地高辛是经FDA批准的，实现为可注射配制剂，并且作为通用类是可获得的。地高 辛的药物代谢动力学和药效学特性对于影响神经功能是所希望的。地高辛是极端疏水的并 且围绕神经和神经束的高脂质含量允许地高辛渗透外部富含脂质的鞘。地高辛在健康的个 体中具有36-48小时的半衰期并被肾脏排泄出，这降低了对给药区域外部的位点的扩散相 关的影响的风险。具有亲脂属性的其他强心苷包括蟾蜍灵、乌本苷和其他的。
[0059] 卡托普利是经FDA批准的，作为通用类是可获得的，具有流线型的合成，实现为可 注射的配制剂，具有得到确认的安全性曲线，并且具有得到确认的剂量方案。卡托普利被肾 脏排泄出，具有1. 9小时的短的半衰期。
[0060] 吲哚美辛是经FDA批准的，实现为可注射配制剂，并且作为通用类是可获得的。吲 哚美辛具有4. 5小时的半衰期并且该药剂的大部分被肾脏排泄出。
[0061] 用于影响神经功能的药剂的第二个实施例包括：
[0062] (1)地高辛（一种强心苷）、以及⑵叼丨哚美辛（一种NSAID)。
[0063] 用于影响神经功能的药剂的第三个实施例包括：
[0064] (1)地高辛（一种强心苷）、以及（2)氯化锂（一种钠通道阻滞剂）。
[0065] 用于影响神经功能的药剂的第四个实施例包括：
[0066] (1)乌巴苷（一种强心苷）、（2)卡巴咪嗪（一种钠通道阻滞剂）、以及（3)卡托普 利（一种ACE抑制剂）。
[0067] 用于影响神经功能的药剂的第五个实施例包括：
[0068] (1)甲硝唑（一种抗生素）、（2)卡托普利（一种ACE抑制剂）、以及（3)吲哚美辛 (一种 NSAID)。
[0069] 用于影响神经功能的药剂的第六个实施例包括：
[0070] (1)地高辛（一种强心苷）、（2)氯化锂（一种钠通道阻滞剂）、以及（3)氨氯地平 (一种钙通道阻滞剂）。
[0071] 实例 1
[0072] 使用大鼠坐骨神经阻滞模型评价不同药剂在影响神经功能中的功效。用0. 3cc药 剂配制剂在多个大鼠组靠近坐骨切迹的左腿中进行注射。这些大鼠组、药剂、以及剂量列在 下表中：
[0073]
【权利要求】
1. 一种治疗患者体内高血压症的方法，该方法包括： 将强心苷以足够损伤肾神经的功能并降低该患者的血压的量局部地递送至该肾神经 的一部分。
2. 根据权利要求1所述的方法，其中，所递送的强心苷的量足够降低该肾神经的一部 分中的神经传导。
3. 根据权利要求1所述的方法，其中，所递送的强心苷的量足够诱导该肾神经的一部 分中的神经细胞的死亡。
4. 根据权利要求1所述的方法，其中，所递送的强心苷的量足够诱导该肾神经的一部 分中的神经细胞的死亡并防止神经细胞的再生长。
5. 根据权利要求1所述的方法，其中，所递送的强心苷的量足够通过作用于该肾神经 的一部分中的神经细胞的轴突段而损伤神经功能。
6. 根据权利要求1所述的方法，其中，所递送的强心苷的量足够通过诱导神经-肌肉阻 滞、感觉神经阻滞或临床神经阻滞而损伤神经功能。
7. 根据权利要求1所述的方法，其中，所递送的强心苷的量不会引起对该肾神经外围 的组织的损害。
8. 根据权利要求1所述的方法，其中，该肾神经的功能是暂时受损的。
9. 根据权利要求1所述的方法，其中，该肾神经的功能在持续的时间段中是受损的。
10. 根据权利要求1所述的方法，其中，该强心苷是以延时释放的配制剂形式递送的。
11. 根据权利要求1所述的方法，其中，该强心苷是地高辛。
12. 根据权利要求1所述的方法，其中，所递送的强心苷的量是大致0. 2?lmg/kg。
13. 根据权利要求1所述的方法，其中，所递送的强心苷的体积是每次大致给药0. 05? 5cc〇
14. 根据权利要求1所述的方法，其中，所递送的强心苷的量是足够小的，并且基本上 不会进入体循环或引起器官损害。
15. 根据权利要求1所述的方法，其中，所递送的强心苷的量足够通过作用于神经膜细 胞而损伤神经功能。
16. -种治疗患者体内高血压症的方法，该方法包括： 将强心苷、ACE抑制剂和非留体抗炎剂的混合物以足够损伤肾神经的功能并降低该患 者的血压的量局部地递送至该肾神经的一部分。
17. 根据权利要求16所述的方法，其中，所递送的混合物的量足够降低该肾神经的一 部分中的神经传导。
18. 根据权利要求16所述的方法，其中，所递送的混合物的量足够诱导该肾神经的一 部分中的神经细胞的死亡。
19. 根据权利要求16所述的方法，其中，所递送的混合物的量足够诱导该肾神经的一 部分中的神经细胞的死亡并防止神经细胞的再生长。
20. 根据权利要求16所述的方法，其中，所递送的混合物的量不会引起对该肾神经外 围的组织的损害。
21. 根据权利要求16所述的方法，其中，该肾神经的功能是暂时受损的。
22. 根据权利要求16所述的方法，其中，该肾神经的功能在持续的时间段中是受损的。
23. 根据权利要求16所述的方法，其中，该混合物是以延时释放的配制剂形式递送的。
24. 根据权利要求16所述的方法，其中，该强心苷是地高辛。
25. 根据权利要求16所述的方法，其中，该ACE抑制剂是卡托普利。
26. 根据权利要求16所述的方法，其中，该非留体抗炎剂是吲哚美辛。
27. 根据权利要求16所述的方法，其中，所递送的混合物的量是大致0. 2?2mg/kg的 该强心苷，大致2?20mg/kg的该ACE抑制剂，以及大致0. 2?2mg/kg的该非甾体抗炎剂。
28. -种治疗患者体内自主神经系统的疾病病症的方法，该方法包括： 将药剂以足够影响靶神经的功能并且减轻该患者体内疾病病症的一种或多种症状的 量递送至靶神经的一部分。
29. 根据权利要求28所述的方法，其中，该病症是高血压症，并且症状包括高血压。
30. 根据权利要求28所述的方法，其中，该病症是哮喘，并且症状包括呼吸困难。
31. 根据权利要求28所述的方法，其中，该病症是抑郁、纤维肌痛、痴呆、注意力不足过 动症和偏头痛，并且症状包括注意力降低、不适和过度刺激、充血性心力衰竭，并且症状包 括呼吸浅短、腿肿胀以及心脏无力向循环系统中泵入足够的血液。
32. 根据权利要求28所述的方法，其中，该病症是肥胖症，并且症状包括不受控制的体 重增加。
33. 根据权利要求28所述的方法，其中，该病症是心房颤动，并且症状包括心悸、头晕、 精力缺失和胸部不适。
34. 根据权利要求28所述的方法，其中，该药剂是强心苷。
35. 根据权利要求34所述的方法，其中，该强心苷是地高辛。
36. 根据权利要求28所述的方法，其中，该药剂是离子通道封阻剂。
37. 根据权利要求36所述的方法，其中，该离子通道封阻剂是苯妥英。
38. 根据权利要求36所述的方法，其中，该离子通道封阻剂是卡巴咪嗪或氯化锂。
39. 根据权利要求28所述的方法，其中，该药剂是ACE抑制剂。
40. 根据权利要求28所述的方法，其中，该药剂是抗生素。
41. 根据权利要求28所述的方法，其中，该药剂是兴奋性谷氨酸受体。
42. 根据权利要求28所述的方法，其中，该药剂包括两种或更多种成分。
43. 根据权利要求28所述的方法，其中，该药剂是强心苷、ACE抑制剂和非甾体抗炎剂 的混合物。
44. 根据权利要求28所述的方法，其中，该靶神经的一部分位于血管壁中。
45. 根据权利要求28所述的方法，其中，该靶神经是肾神经。
46. 根据权利要求28所述的方法，其中，该药剂是局部递送的。
47. 根据权利要求28所述的方法，其中，该药剂是口服递送的。
48. 根据权利要求28所述的方法，其中，该靶神经是受到暂时性或持续性的神经-肌肉 阻滞影响的。
49. 根据权利要求28所述的方法，其中，该靶神经是受到感觉神经阻滞或临床神经阻 滞影响的。
50. 根据权利要求28所述的方法，其中，该靶神经是受到降低的或阻滞的神经传导影 响的。
51. 根据权利要求28所述的方法，其中，该靶神经是受到神经细胞死亡影响的。
52. 根据权利要求28所述的方法，其中，该靶神经是受到对神经元的轴突段的损害影 响的。
53. 根据权利要求28所述的方法，其中，该药剂选自以下物质中的一种或多种：抑制神 经细胞中的钠-钾泵、钙通道和钠通道的药剂，血管紧张肽转换酶，谷氨酸受体，神经细胞 中的C0X-1受体和C0X-2受体。
54. 根据权利要求28所述的方法，其中，所递送的药剂的量是足够小的，并且基本上不 会进入体循环或引起器官损害。
55. 根据权利要求28所述的方法，其中，所递送的药剂的量足够通过作用于神经膜细 胞而损伤神经功能。
56. 根据权利要求28所述的方法，其中，该治疗是在不使用镇静药的临床操作的过程 中以最低限度的疼痛递送的。
57. -种递送导管，包括： 具有近端部分和远端部分的球囊； 耦合至该球囊的近端部分的近端盖； 可滑动地耦合至该球囊的远端部分的远端盖； 具有近端部分和远端部分的多个针状壳体，这些针状壳体的近端部分耦合至该近端 盖，这些针状壳体的远端部分耦合至该远端盖，该针状壳体具有基本上螺旋形的构型；以及 可滑动地配置在每个针状壳体中形成的针状管腔内的递送针状物，该递送针状物能够 通过在每个针状壳体的面向外部的一侧中形成的针状端口而被推进并收回。
58. -种递送导管，包括： 具有近端部分和远端部分的球囊； 耦合至该球囊的近端部分的近端盖； 耦合至该球囊的远端部分的远端盖； 具有近端部分和远端部分的多个针状壳体，这些针状壳体的近端部分耦合至该近端 盖，这些针状壳体的远端部分可滑动地配置于该远端盖中的一个或多个开口内；以及 可滑动地配置在每个针状壳体中形成的针状管腔内的递送针状物，这些递送针状物能 够通过在每个针状壳体的面向外部的一侧中形成的针状端口而被推进并收回。
59. -种递送导管，包括： 具有近端部分和远端部分的球囊； 耦合至该球囊的近端部分的近端盖； 耦合至该球囊的远端部分的远端盖； 具有近端部分和远端部分的多个针状支撑物，这些针状支撑物的近端部分耦合至该近 端盖，这些针状支撑物的远端部分耦合至该远端盖，这些针状支撑物中的每个都具有递送 管腔； 耦合至每个针状支撑物的递送针状物，该递送针状物向外偏置，每一个递送针状物都 具有递送管腔，该递送管腔与每个针状支撑物的递送管腔流体联通；以及 可滑动地耦合在这些递送针状物周围的鞘，该鞘能够约束这些递送针状物。
【文档编号】A61K31/401GK104203233SQ201280064573
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2012年10月25日 优先权日:2011年10月26日
【发明者】艾米丽·A·斯坦, 克里斯蒂娜·D·斯汪森, 迈克尔·A·埃文斯, 空达帕瓦勒·T·文卡特斯瓦拉-拉欧 申请人:艾米丽·A·斯坦, 克里斯蒂娜·D·斯汪森, 迈克尔·A·埃文斯, 空达帕瓦勒·T·文卡特斯瓦拉-拉欧