专利名称：一种胸腺嘧啶核苷衍生物及其制备方法与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物及其制备方法与应用，特别涉及一种胸腺嘧啶核苷衍生物及其制备方法与应用。
背景技术：
叠氮胸苷(Azidodeoxythymidine，AZT)为合成胸腺嘧啶核苷的类似物，能阻断前病毒DNA合成，是一种逆转录酶抑制剂，可抑制HIV等病毒的复制。叠氮胸苷已经美国食品及药物管理局首先批准用于临床。它可提高CD4细胞数，减缓疾病的进程，延长患者的存活，减少条件性感染，降低死亡率。主要的副作用是骨髓抑制、全血细胞减少而致继发感染加重，此外还能引起药物热、皮疹等。2’，3’-脱氢脱氧胸苷也是具有抗爱滋病病毒活性的胸腺嘧啶核苷衍生物。
发明创造内容本发明的目的是提供一种胸腺嘧啶核苷衍生物。
本发明所提供的胸腺嘧啶核苷衍生物，具有通式(I)的结构 (式I)其中，n为0、1、2或4；当R1为环己基时，R2为式II表示的基团，此时通式(I)化合物为3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺)环己酯；当R1为异丙基时，R2为式III表示的基团，此时通式(I)化合物为2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺)异丙酯。
(式II) (式III)
本发明的第二个目的是提供一种制备通式(I)化合物的方法。
本发明所提供的制备通式(I)化合物的方法，包括以下步骤1)将3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯或者2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯溶于二氯甲烷中；2)向步骤1)的溶液中加入与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯或者2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯等摩尔的N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺的二氯甲烷溶液；3)向步骤2)的混合液中滴加与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯或者2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯等摩尔的氯代二异丙胺以及0.3mL三己胺，磷谱监测反应完全为止；4)旋干溶剂，进行层析分离，即得到3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺)环己酯或者2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺)异丙酯。
在上述方法中，步骤1)中所述3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯或者2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯的二氯甲烷溶液的浓度为0.025M；步骤2)中所述N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺的二氯甲烷溶液的浓度为0.03M。步骤3)中的反应在冰浴条件下进行，为加快反应，反应过程中可进行搅拌；步骤3)中所述三己胺的量为0.3mL；步骤4)中所述层析为硅胶柱层析，所用的洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合溶剂，其中，二氯甲烷和甲醇的比例为20∶1。
本发明的胸苷衍生物是具有抗爱滋病病毒、抗肿瘤活性的3’-叠氮胸苷和具有抗爱滋病病毒活性的2’，3’-脱氢脱氧胸苷的衍生物，因而可能具有更好的抗爱滋病病毒、抗肿瘤活性，是具有抗病毒，抗肿瘤，抗爱滋病病毒的候选前药化合物。
具体实施例方式
实施例1、3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)环己酯的制备3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)环己酯的结构式如下 3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)环己酯的合成步骤如下1)将3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯溶于10mL的二氯甲烷中。
2)向上述溶液中加入含有与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯等摩尔的N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺的二氯甲烷溶液，该溶液的浓度为0.025M。
3)冰浴条件下，向上述混合液中慢慢滴加与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯等摩尔的氯代二异丙胺以及0.3mL的三己胺，并继续搅拌10小时，磷谱监测反应完全为止。
4)旋干溶剂，用二氯甲烷和甲醇20∶1混合溶剂为洗脱剂进行硅胶柱层析分离即得到3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)环己酯。产率为97％。
3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)环己酯的波谱数据如下31P NMR(200MHz CDCl3)δ9.11ppm；1H NMR(400MHz CDCl3)δ10.68，10.37(br，1H，3-H)，7.86(br，1H，CO-NH)，7.47，7.39(s，s，1H，6-H)，7.09(s，1H，Himidozole)，6.96(s，1H，Himidozole)，6.17(m，1H，1’-H)，4.38(m，2H，3’-H，CHcyclohexyl)，4.18(m，2H，5’-H)，4.06(s，4H，N-CH3，4’-H)，3.38(m，2H，CH2)，2.86(m，3H，CH2，P-NH)，2.50，2.35(m，2H，2’-H)，1.95(s，5H，5-CH3，CH2cyclohexyl)，1.72(m，2H，CH2cyclohexyl)，1.32-1.59(m，14H，3×CH2cyclohexyl，4×CH2)ppm；13C NMR(400MHz CDCl3)δ164.26，164.10(C4)，159.09(CCO)，150.56(C2)，139.08(Cimidozale)，135.57(C6)，127.08(Cimidozale)，125.31(Cimidozale)，111.25，111.10(C5)，85.57，85.24(C1’)，82.96，82.73(C4’)，76.60(Ccyclohexyl)，65.23，64.88(C5’)，60.78(C3’)，41.38(CCH2)，38.95(CCH2)，37.63，37.57(C2’)，35.76(CMe)，33.66，33.59(Ccyclohexyl)，31.84，31.67(CCH2)，29.44，29.35(CCH2)，26.53(CCH2)，26.39，26.33(CCH2)，25.10(Ccyclohexyl)，23.69(Ccyclohexyl)，12.58(CMe)ppm；ESI-MS636(M+H)+，658(M+Na)+.
实施例2、3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺)环己酯的制备3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺)环己酯的结构式如下 3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺)环己酯的合成步骤如下1)将3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯溶于15mL的二氯甲烷中。
2)向上述溶液中加入含有与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯相同物质量的N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺的二氯甲烷溶液。
3)冰浴条件下，向上述混合液中慢慢滴加与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯相同物质量的氯代二异丙胺以及0.5mL的三己胺，并继续搅拌10小时，磷谱监测反应完全为止。
4)旋干溶剂，用二氯甲烷和甲醇(30∶1)混合溶剂为洗脱剂进行硅胶柱层析分离，即得到3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺)环己酯。产率为91％。
该化合物的波谱数据如下31p NMR(200MHz CDCl3)δppm；1H NMR(400MHzCDCl3)δ10.70(br，1H，3-H)，7.94(br，1H，CO-NH)，7.38，7.32(s，s，1H，6-H)，7.15(d，1H，J 6.03Hz，Himidozole)，6.96(s，1H，Himidozole)，6.05(m，1H，1’-H)，4.45(m，1H，CHcyclohexyl)，4.30(m，1H，3’-H)，4.19(m，2H，5’-H)，4.05(s，4H，N-CH3，4’-H)，3.44(m，2H，CH2)，2.96(m，3H，CH2，P-NH)，2.45(m，2H，2’-H)，1.93(s，5H，5-CH3，CH2cyclohexyl)，1.74-1.26(m，12，4×CH2cyclohexyl，2×CH2)ppm；13C NMR(400MHz CDCl3)δ164.17，164.07(C4)，159.29(CCO)，150.71，150.24(C2)，138.94，138.91(Cimidozale)，136.25(C6)，127.51，127.48(Cimidozale)，125.39(Cimidozale)，111.37，111.22(C5)，86.55，86.24(C1’)，82.77，82.63(C4’)，76.54，76.52(Ccyclohexyl)，64.78(C5’)，61.09，60.67(C3’)，41.14(CCH2)，38.64，38.62(CCH2)，37.14，36.96(C2’)，35.75(CMe)，33.59，33.53(Ccyclohexyl)，28.99，28.97(CCH2)，26.72，26.68(CCH2)，25.09(Ccyclohexyl)，23.66(Ccyclohexyl)，12.51(CMe)ppm；ESI-MS608(M+H)+，630(M+Na)+.
实施例3、3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丙二胺)环己酯的制备该化合物的结构式为
该化合物的合成步骤如下1)将3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯溶于15mL的二氯甲烷中。
2)向上述溶液中加入含有与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯相同物质量的N-甲基咪唑-2-甲酰丙二胺的二氯甲烷溶液。
3)冰浴条件下，向上述混合液中慢慢滴加与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯相同物质量的氯代二异丙胺以及0.3mL的三己胺，并继续搅拌10小时，磷谱监测反应完全为止。
4)旋干溶剂，用二氯甲烷和甲醇(28∶1)混合溶剂为洗脱剂进行硅胶柱层析分离即得到3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丙二胺)环己酯。产率为88％。
该化合物的波谱数据如下31P NMR(200MHz CDCl3)δ9.44，9.24ppm；1H NMR(CDCl3)δ10.59，10.50(br，1H，3-H)，8.12(br，1H，CO-NH)，7.35，7.41(s，s，1H，6-H)，7.19(s，1H，Himidozole)，6.98(s，1H，Himidozole)，6.04(m，1H，1’-H)，4.45(m，1H，CHcyclohexyl)，4.35(m，1H，3’-H)，4.20(m，2H，5’-H)，4.04(s，4H，N-CH3，4’-H)，3.65(m，1H，P-NH)，3.50(m，2H，CH2)，3.02(m，2H，CH2)，2.40(m，2H，2’-H)，1.93(s，5H，5-CH3，CH2cyclohexyl)，1.31-1.80(m，10H，CH2，4×CH2cyclohexyl)ppm；13C NMR(400MHz CDCl3)δ164.06(C4)，159.37(CCO)，150.67，150.63(C2)，138.59(Cimidozale)，136.37(C6)，127.26(Cimidozale)，125.48(Cimidozale)，111.41，111.33(C5)，86.62，86.26(C1’)，82.78，82.62(C4’)，76.56(Ccyclohexyl)，64.99，64.82(C5’)，60.85，60.59(C3’)，38.46，38.43(CCH2)，37.20(CCH2)，36.96(C2’)，35.85(CMe)，33.62(Ccyclohexyl)，31.54，31.45(CCH2)，25.12(Ccyclohexyl)，23.68(Ccyclohexyl)，12.46(CMe)ppm；ESI-MS594(M+H)+，616(M+Na)+.
实施例4、3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰乙二胺)环己酯的制备化合物的结构式为 该化合物的合成步骤如下
1)将3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯溶于10mL的二氯甲烷中。
2)向上述溶液中加入含有与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯相同物质量的N-甲基咪唑-2-甲酰乙二胺的二氯甲烷溶液。
3)冰浴条件下，向上述混合液中慢慢滴加与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯相同物质量的氯代二异丙胺以及0.5mL的三己胺，并继续搅拌10小时，磷谱监测反应完全为止。
4)旋干溶剂，用二氯甲烷和甲醇(25∶1)混合溶剂为洗脱剂进行硅胶柱层析分离即得到3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰乙二胺)环己酯。产率为90％。
该化合物的波谱数据如下31P NMR(200MHz CDCl3)δ8.99ppm；1H NMR(400MHz CDCl3)δ11.24，11.07(s，s，1H，3-H)，8.41(br，1H，CO-NH)，7.35，7.23(s，s，1H，6-H)，7.26(s，1H，Himidozole)，6.98(s，1H，Himidozole)，5.89，5.98(m，1H，1’-H)，4.49(m，1H，CHcyclohexyl)，4.22(m，3H，3’-H，5’-H)，4.05(s，3H，N-CH3)，3.95(m，1H，4’-H)，3.57(m，3H，P-NH，CH2)，3.15(m，2H，CH2)，2.38(m，2H，2’-H)，1.90(s，5H，5-CH3，CH2cyclohexyl)，1.73(m，2H，CH2cyclohexyl)，1.51-1.25(m，6H，3×CH2cyclohexyl)ppm；13C NMR(400MHz CDCl3)δ164.18(C4)，159.51，159.45(Cco)，150.83(C2)，138.52(Cimidozale)，137.14，136.80(C6)，127.46(Cimidozale)，125.53(Cimidozale)，111.36，111.31(C5)，87.56，86.68(C1’)，82.69，82.55(C4’)，76.55(Ccyclohexyl)，64.44，64.28(C5’)，60.13，60.04(C3’)，41.36，41.29(CCH2)，40.96，40.61(CCH2)，37.17，36.84(C2’)，35.86(CMe)，33.63，33.48(Ccyclohexyl)，25.10(Ccyclohexyl)，23.68(Ccyclohexyl)，12.39(CMe)ppm；ESI-MS580(M+H)+，602(M+Na)+.
实施例52’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)异丙酯的制备该化合物的结构式为 该化合物的合成步骤如下
1)将2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯溶于适量(请提供具体的量)的二氯甲烷中。
2)向上述溶液中加入含有与2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯相同物质量的N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺的二氯甲烷溶液。
3)冰浴条件下，向上述混合液中慢慢滴加与2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯相同物质量的氯代二异丙胺以及0.5mL的三己胺，并继续搅拌10小时，磷谱监测反应完全为止。
4)旋干溶剂，用二氯甲烷和甲醇(30∶1)混合溶剂为洗脱剂进行硅胶柱层析分离即得到2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰己二胺)异丙酯。产率为93％。
该化合物的波谱数据如下31P NMR(200MHz CDCl3)δ9.75，8.89ppm；1H NMR(400MHz CDCl3)δ10.10，10.74(br，1H，3-H)，8.11，8.02(br，1H，CO-NH)，7.36，7.28(s，s，1H，6-H)，7.12(s，1H，Himidozole)，7.03(s，1H，1’-H)，6.97(s，1H，Himidozole)，6.35(m，1H，3’-H)，5.91(m，1H，2’-H)，5.01(s，1H，4’-H)，4.65(m，1H，CH(CH3)2)，4.17(m，2H，5’-H)，4.07(s，3H，N-CH3)，3.39(m，2H，CH2)，2.80(m，2H，CH2)，2.65(m，1H，P-NH)，1.95(s，3H，5-CH3)，1.57(m，2H，CH2)，1.35(m，2H，CH2)，1.32(m，10H，2×CH2，CH(CH3)2)ppm；13C NMR(400MHz CDCl3)δ164.59，164.34(C4)，158.95(CCO)，151.33(C2)，139.06(Cimidozale)，136.19，135.97(C6)，133.67，133.39(C3’)，127.15，126.97(C2’)，126.74(Cimidozale)，125.24(Cimidozale)，111.24，110.95(C5)，89.90，89.58(C1’)，85.17，84.98(C4’)，71.45(CCH)，66.77，65.72(C5’)，41.33，41.24(CCH2)，39.03(CCH2)，35.83(CMe)，31.95，31.76(CCH2)，29.40，29.32(CCH2)，26.65(CCH2)，26.52(CCH2)，23.96，23.81(CMe)，12.57，12.50(CMe)ppm；ESI-MS553(M+H)+，575(M+Na)+.
实施例62’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺)异丙酯的制备该化合物的结构式为 该化合物的合成步骤如下
1)将2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯溶于15ml的二氯甲烷中。
2)向上述溶液中加入含有与2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯相同物质量的N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺的二氯甲烷溶液。
3)冰浴条件下，向上述混合液中慢慢滴加与2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯相同物质量的氯代二异丙胺以及0.5mL的三己胺，并继续搅拌10小时，磷谱监测反应完全为止。
4)旋干溶剂，用二氯甲烷和甲醇(25∶1)混合溶剂为洗脱剂进行硅胶柱层析分离即得到2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丁二胺)异丙酯。产率为92％。
该化合物的波谱数据如下31P NMR(200MHzCDCl3)δppm；1H NMR(400MHzCDCl3)δ10.91，10.63(s，s，1H，H-3)，7.95，7.93(br，1H，CO-NH)，7.35，7.26(s，s，1H，H-6)，7.10(s，1H，Himidozole)，6.99(s，1H，1’-H)，6.96(s，1H，Himidozole)，6.35(m，1H，3’-H)，5.90(m，1H，2’-H)，4.99(s，1H，4’-H)，4.62(m，1H，CH(CH3)2)，4.13(m，2H，5’-H)，4.05(s，3H，N-CH3)，3.40(m，2H，CH2)，2.87-3.05(m，3H，P-NH，CH2)，1.92(s，3H，5-CH3)，1.58(m，4H，2×CH2)，1.31(t，6H，J6.6Hz，CH(CH3)2)ppm；13C NMR(400MHz CDCl3)δ164.53，164.32(C4)，159.29(CCO)，151.37，151.34(C2)，139.04(Cimidozale)，136.05，135.87(C6)，133.59，133.48(C3’)，127.38，127.35(C2’)，127.00(Cimidozale)，125.34，(Cimidozale)，111.36，111.14(C5)，89.97，89.70(C1’)，85.04，84.88(C4’)，71.50，70.48(CCH)，65.88，66.98(C5’)，41.10，41.03(CCH2)，38.64，38.57(CCH2)，35.69(CMe)，29.10，28.88(CCH2)，26.72，26.62(CCH2)，23.89，23.76(CMe)，12.50(CMe)ppm；ESI-MS(M+H)+，(M+Na)+.
实施例72’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丙二胺)异丙酯的制备化合物的结构式为 该化合物的合成步骤如下1)将2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯溶于10mL的二氯甲烷中。
2)向上述溶液中加入含有与2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯相同物质量的N-甲基咪唑-2-甲酰丙二胺的二氯甲烷溶液。
3)冰浴条件下，向上述混合液中慢慢滴加与2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯相同物质量的氯代二异丙胺以及0.3mL的三己胺，并继续搅拌10小时，磷譜监测反应完全为止。
4)旋干溶剂，用二氯甲烷和甲醇(20∶1)混合溶剂为洗脱剂进行硅胶柱层析分离即得到2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰丙二胺)异丙酯。产率为83％。
该化合物的波谱数据如下31P NMR(200MHz CDCl3)δ9.63，9.44ppm；1H NMR(400MHz CDCl3)δ10.55(br，1H，3-H)，8.10(br，1H，CO-NH)，7.39，7.30(s，s，1H，6-H)，7.15(s，1H，Himidozole)，6.99(m，2H，1’-H，，Himidozole)，6.37(d，J5.6Hz，1H，3’-H)，5.89(m，1H，2’-H)，4.99(s，1H，4’-H)，4.63(m，1H，CH(CH3)2)，4.14(m，2H，5’-H)，4.04(s，3H，N-CH3)，3.70(m，1H，P-NH)，3.48(m，2H，CH2)，2.97(m，2H，CH2)，1.91(s，3H，5-CH3)，1.75(m，2H，CH2)，1.31(m，6H，CH(CH3)2)ppm；13C NMR(400MHz CDCl3)δ164.35(C4)，159.49(CCO)，151.31(C2)，138.68(Cimidozale)，136.12，135.99(C6)，133.56，133.49(C3’)，127.33(C2’)，127.08(Cimidozale)，125.47(Cimidozale)，111.28，111.18(C5)，89.96，89.64(C1’)，85.11，84.93(C4’)，71.46(CCH)，66.61，66.01(C5’)，47.35(CCH2)，38.20(CCH2)，35.79，35.69(CMe)，31.36(CCH2)，23.88，23.82(CMe)，12.44(CMe)ppm；ESI-MS511(M+H)+，533(M+Na)+.
实施例82’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰乙二胺)异丙酯的制备该化合物的结构式为 该化合物的合成步骤如下1)将2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯溶于15mL的二氯甲烷中。
2)向上述溶液中加入含有与2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯相同物质量的N-甲基咪唑-2-甲酰乙二胺的二氯甲烷溶液。
3)冰浴条件下，向上述混合液中慢慢滴加与2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯相同物质量的氯代二异丙胺以及0.5mL的三己胺，并继续搅拌10小时，磷谱监测反应完全为止。
4)旋干溶剂，用二氯甲烷和甲醇(23∶1)混合溶剂为洗脱剂进行硅胶柱层析分离即得到2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰乙二胺)异丙酯。产率为87％。
该化合物的波谱数据如下31P NMR(200MHz CDCl3)δ9.37，9.11ppm；1H NMR(400MHz CDCl3)δ10.70(br，1H，3-H)，8.27(br，1H，CO-NH)，7.36，7.27(s，s，1H，6-H)，7.18(s，1H，Himidozole)，6.93(m，2H，1’-H，Himidozole)，6.33(m，1H，3’-H)，5.88(m，1H，2’-H)，4.96(m，1H，4’-H)，4.64(m，1H，CH(CH3)2)，4.17(m，2H，5’-H)，4.05(s，3H，N-CH3)，3.65(m，1H，P-NH)，3.52(m，2H，CH2)，3.16(m，2H，CH2)，1.89(d，3H，J4.6Hz，5-CH3)，1.31(m，6H，CH(CH3)2)ppm；13C NMR(400MHz CDCl3)δ164.32(C4)，159.62，159.55(CCO)，151.29(C2)，138.56(Cimidozale)，136.05(Cimidozale)，133.45，133.20(C3’)，127.51，127.44(C2’)，127.25，127.19(Cimidozale)，125.49(Cimidozale)，111.35，111.28(C5)，90.23，89.69(C1’)，84.94，84.87(C4’)，71.62，70.59(CCH)，66.59，65.99(C5’)，41.35(CCH2)，40.62，40.44(CCH2)，35.83(CMe)，23.89，23.77(CMe)，12.40(CMe)ppm；ESI-MS497(M+H)+，519(M+Na)+.
权利要求
1.通式(I)化合物 (式I)其中，n为0、1、2或4；当R1为环己基时，R2为式II表示的基团，此时通式(I)化合物为3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺)环己酯；当R1为异丙基时，R2为式III表示的基团，此时通式(I)化合物为2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺)异丙酯。 (式II) (式III)
2.一种制备通式(I)化合物的方法，包括以下步骤1)将3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯或者2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯溶于二氯甲烷中；2)向步骤1)的溶液中加入与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯或者2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯相同摩尔数的N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺的二氯甲烷溶液；3)向步骤2)的混合液中滴加与3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯或者2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯相同摩尔数的氯代二异丙胺以及0.3-0.5mL三己胺，磷谱监测反应完全为止；4)旋干溶剂，进行层析分离，即得到3’-叠氮胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺)环己酯或者2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-磷酰化(N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺)异丙酯。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于步骤1)中所述3’-叠氮胸苷-5’-氢亚磷酸环己酯或者2’，3’-脱氢脱氧胸苷-5’-氢亚磷酸异丙酯的二氯甲烷溶液的浓度为0.02-0.025M；步骤2)中所述N-甲基咪唑-2-甲酰烷基二胺的二氯甲烷溶液的浓度为0.02-0.03M。
4.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于步骤3)中的反应在冰浴、搅拌条件下进行。
5.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于步骤3)中所述三己胺的量为0.3mL。
6.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于所述步骤3)的反应采用磷谱监测。
7.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于步骤4)中所述层析为硅胶柱层析。
8.根据权利要求2或3所述的方法，其特征在于步骤4)中所述层析所用的洗脱剂为二氯甲烷和甲醇混合溶剂，其中，二氯甲烷和甲醇的比例为20∶1。
9.权利要求1所述通式(I)化合物在制备治疗爱滋病药物中的应用。
10.权利要求1所述通式(I)化合物在制备治疗肿瘤药物中的应用。
全文摘要
本发明公开了一种胸腺嘧啶核苷衍生物及其制备方法与应用。本发明所提供的胸腺嘧啶核苷衍生物为通式(I)化合物，其中，n为0、1、2或4；通式(I)化合物可为3’－叠氮胸苷－5’－磷酰化(N－甲基咪唑－2－甲酰烷基二胺)环己酯和2’，3’－脱氢脱氧胸苷－5’－磷酰化(N－甲基咪唑－2－甲酰烷基二胺)异丙酯。本发明还提供了通式(I)化合物的制备方法。本发明的胸苷衍生物是具有抗病毒，抗肿瘤，抗爱滋病病毒的候选前药化合物。
文档编号A61P35/00GK1560064SQ20041000616
公开日2005年1月5日 申请日期2004年3月4日 优先权日2004年3月4日
发明者赵玉芬, 孙笑宾, 乔仁忠 申请人:清华大学