一种抗癌化合物fd-2药物中间体2-正丁氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种抗癌化合物ro-2药物中间体2-正丁氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合 成方法。
【背景技术】
[0002] 抗癌化合物ro-2药物抗瘤谱较广，主要用于治疗消化道肿瘤，或较大剂量氟尿嘧 啶治疗绒毛膜上皮癌。亦常用于治疗乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宫颈癌、膀胱癌及皮肤癌等。本 品在体内先转变为5-氟-2-脱氧尿嘧啶核苷酸，后者抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，阻断脱氧 尿嘧啶核苷酸转变为脱氧胸腺嘧啶核苷酸，从而抑制DNA的生物合成。此外，通过阻止尿嘧 啶和乳清酸掺入RNA，达到抑制RNA合成的作用。本品为细胞周期特异性药，主要抑制S期细 胞。本品主要经肝脏代谢，分解为二氧化碳经呼吸道排出体外，约15%的氟尿嘧啶在给药1 小时内经肾以原型药排出体外。大剂量用药能透过血脑屏障，静脉滴注半小时后到达脑脊 液中，可维持3小时。tl/2a为10~20分钟，tl/20为20小时。2-正丁氧基-5-氨基嘧啶-4-酮作 为抗癌化合物ro-2药物中间体，其合成方法优劣对于提高药物合成产品质量，减少副产物 含量具有重要经济意义。
【发明内容】
[0003] 本发明的目的在于提供一种抗癌化合物FD-2药物中间体2-正丁氧基-5-氨基嘧 啶-4-酮的合成方法，包括如下步骤：（i)在反应容器中加入正丁胺（3)0.16mol，环己烷 130ml，升高溶液温度至60-65°C，分批次加入氯化亚铜0.49mol，控制搅拌速度130 - 160rpm，60-80min 后，加入 2-羟基-5-氨基嘧啶-4-酮（2)0.17-0.19111〇1，回流反应4一511， 减压蒸出环己烷，加入氯化钾溶液31Oml，降低溶液温度至10-15°C，加入草酸调节溶液pH 为1 一2,析出白色晶体，过滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，丙睛洗涤，在硝基甲烷中重结晶，得 晶体2-正丁氧基-5-氨基嘧啶-4-酮（1);其中，步骤（i)所述的减压蒸出所处压力为61 - 63kPa，步骤（i)所述的氯化钾溶液质量分数为15-20%，步骤（i)所述的草酸质量分数为 35-40%，步骤(i)所述的盐溶液为溴化钾、硫酸钠中的任意一种，步骤(i)所述的脱水剂为 无水硫酸钙、五氧化二磷中的任意一种，步骤(i)所述的丙睛质量分数为75-80%，步骤(i) 所述的硝基甲烷质量分数为95-98%。整个反应过程可用如下反应式表示：
[0005] 本发明优点在于:减少了反应的中间环节，降低了反应温度及反应时间，提高了反 应收率。
【具体实施方式】
[0006] 下面结合具体实施实例对本发明作进一步说明：
[0007] 一种抗癌化合物ro-2药物中间体2-正丁氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合成方法
[0008] 实例 1:
[0009] 在反应容器中加入正丁胺（3)0.16mol，环己烷130ml，升高溶液温度至60°C，分批 次加入氯化亚铜0.49mol，控制搅拌速度130rpm，60min后，加入2-羟基-5-氨基嘧啶-4-酮 (2)0.17mol，回流反应4h，61kPa减压蒸出环己烷，加入质量分数为15%氯化钾溶液310ml， 降低溶液温度至l〇°C，加入质量分数为35%草酸调节溶液pH为1，析出白色晶体，过滤，溴化 钾洗涤，无水硫酸钙脱水，质量分数为75%丙睛洗涤，在质量分数为95%硝基甲烷中重结 晶，得晶体2-正丁氧基-5-氨基嘧啶-4-酮24.40g，收率82%。
[0010] 实例2:
[0011] 在反应容器中加入正丁胺（3)0.16mol，环己烷130ml，升高溶液温度至62°C，分批 次加入氯化亚铜0.49mol，控制搅拌速度150rpm，70min后，加入2-羟基-5-氨基嘧啶-4-酮 (2)0.18mol，回流反应4h，62kPa减压蒸出环己烷，加入质量分数为17%氯化钾溶液310ml， 降低溶液温度至12°C，加入质量分数为37%草酸调节溶液pH为1，析出白色晶体，过滤，硫酸 钠溶液洗涤，五氧化二磷脱水，质量分数为75%丙睛洗涤，在质量分数为96%硝基甲烷中重 结晶，得晶体2-正丁氧基-5-氨基嘧啶-4-酮25.30g，收率85 %。
[0012]实例3:
[0013] 在反应容器中加入正丁胺（3)0.16mol，环己烷130ml，升高溶液温度至65°C，分批 次加入氯化亚铜〇.49mol，控制搅拌速度160rpm，80min后，加入2-羟基-5-氨基嘧啶-4-酮 (2)0.19mol，回流反应5h，63kPa减压蒸出环己烷，加入质量分数为20%氯化钾溶液310ml， 降低溶液温度至15°C，加入质量分数为40%草酸调节溶液pH为1，析出白色晶体，过滤，溴化 钾溶液洗涤，无水硫酸钙脱水，质量分数为80%丙睛洗涤，在质量分数为98%硝基甲烷中重 结晶，得晶体2-正丁氧基-5-氨基嘧啶-4-酮27.08g，收率91 %。
【主权项】
1. 一种抗癌化合物ro-2药物中间体2-正丁氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合成方法，其特征 在于，包括如下步骤：（i)在反应容器中加入正丁胺(3)0.16mol，环己烷130ml，升高溶液温 度至60-65°C，分批次加入氯化亚铜0.49mol，控制搅拌速度130-160rpm,60一80min后，加 入2-羟基-5-氨基嘧啶-4-酮(2)0.17-0.19mol，回流反应4一5h，减压蒸出环己烷，加入氯 化钾溶液310ml，降低溶液温度至10-15°C，加入草酸调节溶液pH为1 一2，析出白色晶体，过 滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，丙睛洗涤，在硝基甲烷中重结晶，得晶体2-正丁氧基-5-氨基 嘧啶-4-酮（1);其中，步骤（i)所述的减压蒸出所处压力为61 - 63kPa，步骤（i)所述的氯化 钾溶液质量分数为15-20%，步骤（i)所述的草酸质量分数为35-40%，步骤（i)所述的盐 溶液为溴化钾、硫酸钠中的任意一种。2. 根据权利要求1所述一种抗癌化合物Π )-2药物中间体2-正丁氧基-5-氨基嘧啶-4-酮 的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的脱水剂为无水硫酸钙、五氧化二磷中的任意一种。3. 根据权利要求1所述一种抗癌化合物ro-2药物中间体2-正丁氧基-5-氨基嘧啶-4-酮 的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的丙睛质量分数为75-80%。4. 根据权利要求1所述一种抗癌化合物ro-2药物中间体2-正丁氧基-5-氨基嘧啶-4-酮 的合成方法，其特征在于，步骤(i)所述的硝基甲烷质量分数为95-98%。
【专利摘要】一种抗癌化合物FD-2药物中间体2-正丁氧基-5-氨基嘧啶-4-酮的合成方法，包括如下步骤：在反应容器中加入正丁胺0.16mol,环己烷130ml,升高溶液温度至60--65℃，分批次加入氯化亚铜0.49mol,控制搅拌速度130—160rpm,60—80min后，加入2-羟基-5-氨基嘧啶-4-酮(2)0.17—0.19mol,回流反应4—5h,减压蒸出环己烷，加入氯化钾溶液310ml,降低溶液温度至10--15℃，加入草酸调节溶液pH为1—2，析出白色晶体，过滤，盐溶液洗涤，脱水剂脱水，丙睛洗涤，在硝基甲烷中重结晶，得晶体2-正丁氧基-5-氨基嘧啶-4-酮。<!-- 2 -->
【IPC分类】C07D239/52
【公开号】CN105541730
【申请号】CN201510990374
【发明人】彭飞
【申请人】成都切斯特科技有限公司
【公开日】2016年5月4日
【申请日】2015年12月24日