专利名称：无环嘧啶核苷衍生物及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一类医药化工技术领域的衍生物及其制备方法，具体涉及一种无 环嘧啶核苷衍生物及其制备方法。
技术背景在过去的几十年中，核苷类药物在抗病毒和抗肿瘤治疗领域发挥了极其重要 的作用。其中含氟核苷核苷类药物在抗肿瘤和抗病毒治疗领域都有广泛应用，如福达拉滨、吉西他滨等用于抗病毒治疗。随着对抗病毒药物的深入研究，发现了 一些含氟核苷药物具有抗病毒作用，如L-Fd4A， L-Fd4C等。上述含氟核苷化合 物多为在核苷的核糖糖环部分进行改造，以氟原子取代氢原子或羟基，关于含氟 无环核苷，特别是单氟取代的无环核苷研究很少被报道。经对现有技术的文献检索发现，A. STANLEY JONES等在《J. CHEM. RESEARCH(S)》(化学研究(S)杂志)1985， 336-337发表的"The chemistry of 2' ,3' -Seconucleosides. Part 1.Synthesis and Chemical and Biological Properties of Derivatives of 2， ，3， -secouride，，(《2， ，3，-开环核苷化 学.第一部分.2' ，3'-开环尿苷衍生物的合成及化学和生物学性质》)，报道了 一些2' ，3'-开环尿苷衍生物的制备和性质研究。其方法为以2' ,3'-开环 尿苷为原料在2' ，3'位同时引入氯、溴、碘或叠氮基或在3'位引入氯、溴、 碘或叠氮基2'位为羟基，未涉及氟原子的引入。该报道也未涉及取代的尿嘧啶 核苷和胞嘧淀核苷衍生物的研究。发明内容本发明的目的在于针对原有技术的不足，提供一种无环喷啶核苷衍生物及其 制备方法。本发明将叠氮基和氟原子分别引入2' ，3'-开环嘧啶核苷的2' ， 3' 位而制备一类新型2'-叠氮基3'-氟-2， ，3' _二脱氧-2， ，3'-无环嘧啶核苷 化合物，本发明操作简便，收率稳定。本发明是通过以下技术方案实现的本发明涉及的无环嘧啶核苷衍生物，其结构式为BF M3其中B为胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶，或带有取代基的胞嘧啶、尿啼啶和胸 腺嘧啶等任一类嘧^^碱基。本发明上述化合物糖基部分的2' ，3'-开环，2'位引入氟原子，3，位引 入叠氮基；或2'位引入叠氮基，3'位引入氟原子。本发明所涉及的无环嘧啶核苷衍生物的制备方法，具体为采用嘧啶核苷 或碱基修饰改造的嘧啶核苷为起始原料制备经过羟基保护氧化还原、选择性磺酰 化、2， 2'-环和、亲核取代、基团转化然后脱保护得到无环核苷衍生物。本发明制备方法包括如下步骤① 核苷的保护和氧化还原将尿嘧啶核苷或带有取代基的尿喷啶核苷的 5'-羟基用选择性伯羟基保护基保护后，氧化还原得到相应的2' ，3'-开环嘧 啶核苷化合物。所述的选择性伯羟基保护基为叔丁基二苯基硅基、三苯甲基和取代的三苯甲 基、特戊酰基、苯甲酰基中一类，所述氧化还原，是指用高碘酸钠氧化开环，然 后用硼氢化钠还原。② 核苷的活化步骤①所得的2' ，3'-开环尿嘧啶核苷或带有取代基的尿 嘧啶核苷化合物在2' ，3'位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯。所述在2' ,3'位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯，是指2' ，3'-开环尿嘧啶 核苷或带有取代基的尿嘧啶核苷化合物与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，或氯化亚砜 和咪唑反应，在2' ，3'位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯。③ 在极性有机溶剂中，在碱性试剂作用下，2'位与喷啶碱基的2位羰基形 成2， 2'-环氧键而得到J,2'-脱氢-3， -0-甲磺酰基-5， -O-三苯甲基-2，， 3'-开环尿嘧啶核苷或带有取代基的尿嘧啶核苷。所述的碱性试剂，为有机碱1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-碳烯，或碱性 无机物碳酸钾、氟化钾。④ 含氟亲核试剂在极性有机溶剂中进攻步骤③中产物的3'位，在3'位引 入氟原子而得到"，2，-脱氢-3，-氟-5， -0-三苯甲基-2， ，3，-开环尿嘧啶核 苷或带有取代基的尿嘧啶核苷。所述亲核试剂，为含氟亲核试剂氟化钾、氟化银、四丁基氟化铵。 所述亲核试剂与底物的摩尔比为1.5 2.5:1。 所述极性有机溶剂，是指四氢呋喃、乙腈等。 所述④中，其反应温度为55 65°C，反应时间为6 8小时。⑤ 叠氮亲核试剂极性有机溶剂中与步骤④所得产物反应，打开2， 2'-环氧 键，在2'引入叠氮基得到5，位保护的2，-叠氮-3'-氟-2， ，3， -二脱氧 -2' ，3'-开环尿嘧啶核苷或带有取代基的尿喷啶核苷衍生物。所述亲核试剂，为含叠氮基的亲核试剂叠氮化钠、叠氮化锂。 所述亲核试剂与底物的摩尔比为1.4 1.6:1。 所述极性有机溶剂，是指四氢呋喃、乙腈等。 所述⑤中，其反应温度为80 90°C，反应时间为4 6小时。⑥ 步骤⑤中所得的2'-叠氮-3，-氟-2， ，3' -二脱氧-2， ，3'-开环尿嘧啶 核苷衍生物的4-位羰基烯醇化被取代的磺酰氯或三氯化磷、氯化氧磷活化，然 后加入浓氨水取代形成氨基，制备2'-叠氮-3，-氟-2， ，3' -二脱氧-2， ， 3，-开环糖基胞嘧啶核苷或带有取代基的胞喷啶核苷衍生物。⑦ 在⑤和⑥所得的2'-叠氮_3，-氟-2， ，3' _二脱氧-2， ，3'-开环嘧啶核 苷衍生物脱保护。所述脱保护，如在三氟乙酸的二氯甲垸溶液中脱除羟基上的三苯甲基。 本发明上述的新型无环核苷衍生物的制备方法，其反应路线如下路线一路线二<formula>formula see original document page 7</formula>其中K， R2为氢原子，卤素，或烃基；R为选择性的伯羟基保护基，包括叔 丁基二苯基硅基，三苯甲基和(取代的)三苯甲基，特戊酰基。本发明基于已有的核苷类药物在临床上所表现出的生理活性，以尿嘧啶核苷 或带有取代基的尿嘧啶核苷为起始原料经过羟基保护和氧化还原、磺酰化、两步 亲核取代并脱保护得到新的新型无环嘧啶核苷衍生物。本发明合成方法原料易 得，操作简便，收率稳定(总收率>20%)。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明本实施例在以本发明技术方案为前提下 进行实施，给出了详细的实施方式和具体的操作过程，但本发明的保护范围不限 于下述的实施例。实施例12，-叠氮_3'-氟_2' ，3' -二脱氧-2， ，3，-开环尿苷的制备 ①尿苷的5'-羟基保护和氧化还原尿苷(4.84g，20mmc)1)溶于无水吡啶 中，加入三苯甲基氯(6. 12g，22mmo1)，氮气保护下室温搅拌8小时，TLC显示 反应完全，减压蒸除吡啶，二氯甲垸/碳酸氢钠饱和水溶液萃取，有机相柱层析 纯化的白色固体5，-三苯甲基-尿苷(8.61g， 17. 7翻1)，收率88. 5%。取5'-三苯甲基-尿核苷(7.5g, 15.42mmo1)溶于甲醇(50mL)中，室温搅 拌下滴入高碘酸钠(4.94g，23. lmmol)的甲醇(100mL) /水(50mL)溶液中，滴加 完毕后室温搅拌至反应完全。加入甲醇(150mL)搅拌10分钟，使沉淀完全。过 滤，滤液减压蒸除甲醇，加入二氯甲垸溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤、饱和食盐 水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂得白色泡沫状固体。加入无水甲醇溶 解，冰水浴搅拌下分次加入硼氢化钠，加完后撤去冰水浴室温搅拌至反应完全。 有机相蒸除溶剂，柱层析纯化，收集产物组分蒸除溶剂，得白色泡沫状固体三苯 甲基-2' ,3， -开环-尿苷(6. 58g，13.47画l)，收率87.4%。② 磺酰化活化取三苯甲基-2， ，3'-开环尿苷(5.86g， 12mmol)溶于无水吡 啶(60mL)，冰水浴搅拌下加入甲磺酰氯，氮气保护下在0'C搅拌30分钟，室温 搅拌3小时，TLC显示反应完全。减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷溶解，饱和碳酸 氢钠溶液洗涤、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后减压蒸除溶剂，柱层析纯化 后得白色泡沫状固体)2， ，3， -二-0-甲磺酰基-5'-三苯甲基-2， ，3，-开环尿 苷(7.13g， 11.06mmo1)，收率92.2%。③ 脱氢环和三苯甲基-2， ，3，-开环尿苷的2， ，3' -二甲磺酸酯 (6. 75g, 10. 47咖o1)溶于THF (50mL)，加入DBU (4. 56g， 30腿o1 )，室温搅拌2小时，TLC显示反应完全。加入500mL水，室温搅拌10分钟，析出乳白色胶状 沉淀，收集沉淀溶于二氯甲烷，水洗三次，蒸除溶剂得白色泡沫状固体《2， -脱氢-3， -0-甲磺酰基-5' -0-三苯甲基-2， ，3，-开环尿苷(5.39g，9.79鹏o1)， 收率93. 5%。④ 氟化取所得固体(1.65g， 3mmol)溶于THF(100mL)中，加入氟化银(571mg， 4.5mmo1)， 60。C搅拌8小时，TLC显示反应完全。减压蒸除溶剂，加入二氯甲垸 溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化 后白色泡沫状固体J,2'-脱氢-3'-氟-5， -0-三苯甲基-2， ，3'-开环尿苷(619mg, 1. 31,1)，收率43. 7%。表征参数是m.p. : 94 95°C; 'HNMR(CD30D， 300MHz) ， S 7.53(1H，d, J=7. 6MHz),7. 27-7. 45(15H，m)，5. 91(1H，dd， J=6.0MHz and 2. 0MHz， Hl，)， 5. 79 (1H， d, J=7. 6MHz), 4, 65 (2H， m)' 4. 39—4. 62 (2H， m) ， 4. 19—4. 29 (2H， m), 3. 51—3 .59 (1H， m) ， 3. 13-3. 29 (2H， m); HRMS-ESI (m/z):分子量(M+H+)计算值，473. 1877; 实测值，473.1881。⑤ 开环上一步氟取代产物(475mg， lmraol)溶于无水DMF (10mL)中，加 入叠氮化钠(104mg， 1.6mmo1)，氮气保护80。C搅拌5小时，TLC显示反应完全。 减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤、饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥，柱层析纯化后白色泡沫状固体2'-叠氮_3，-氟-5， -O-三苯 甲基-2, ，3， -二脱氧-2， ，3，-开环尿苷(479mg， 0.93腿o1)，收率92. 7%。⑥ 脱保护步骤⑥中所得固体(412mg， 0. 8mmol)溶于80X乙酸水溶液(10mL)， 60'C搅拌3小时，TLC显示反应完全。减压蒸除溶剂，加入甲醇溶解后加入100 200目层析硅胶蒸除溶剂，干法上柱柱层析纯化，收集产物组分蒸除溶剂，得乳 白色胶状物2'-叠氮_3'-氟_2， ，3' - 二脱氧-2， ，3'-开环尿苷 (177mg， 0.65,1)，收率81. 3%。总收率23. 94%。表征参数是'HNMR(CD30D，300MHz)， S 7. 82(1H， d， J=8. 1MHz), 6. 09(1H， t， J=5. 7MHz) ， 5. 80 (1H, d, J=8. 1MHz) ， 4. 47—4. 80 (2H， m) ， 3. 82—3. 95 (1H, m), 3. 67— 3. 74 (1H， ra) ， 3. 62 (2H， d， J=4. 2腿z) ， 3. 46—3. 55 (1H， m); 13C NMR 164. 97, 151. 54， 140.80， 101.96, 83.03, 83.59， 81.34(C3， ， J=168. 75MHz)， 79. 58， 79. 34(C4，, J=18MHz), 60, 41， 60. 30 (-，H， J=8. 25MHz) ， 52. 70 ;服MS-ESI (m/z):分子量 (M+Na+)计算值，296.0771;实测值，296.0784。 实施例22'-叠氮_3'-氟-2， ， 3' _二脱氧-2， ， 3'-开环尿苷的制备尿苷的5'-羟基保护，氧化还原，磺酰化同实施例l。环和2' ， 3， -二-0-甲磺酰基-5，-三苯甲基-2， ， 3，-开环尿苷(6.75g， 10.47mmo1)溶于二甲基亚砜(50mL)，加入二水氟化钾(4. 71g， 50mmo1 )，室温 搅拌2小时，TLC显示反应完全。加入500mL水，室温搅拌10分钟，析出乳白 色胶状沉淀，收集沉淀溶于二氯甲烷，水洗三次，蒸除溶剂得白色泡沫状固体 ^， 2'-脱氢-3， -0-甲磺酰基-5， -0-三苯甲基-2， ，3， _开环尿苷 (5. 39g, 9. 79腿o1)，收率93. 5%。氟化取所得固体(1.65g，3mmo1)溶于THF(100mL)中，加入四丁基氟化铵 (1.59g， 6rarao1)， 55。C搅拌7小时，TLC显示反应完全。减压蒸除溶剂，加入 二氯甲垸溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱 层析纯化后白色泡沫状固体"，2，-脱氢-3，-氟-5， -0-三苯甲基-2， ，3'-开 环尿苷(685mg, 1. 45,1)，收率48. 3%。开环上一步氟取代产物(475mg, lmmol)溶于无水DMF (10mL)中，加入 叠氮化钠(91mg， 1.4mmo1)，氮气保护85匸搅拌4小时，TLC显示反应完全。减 压蒸除溶剂，加入二氯甲垸溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤、饱和食盐水洗涤，无 水硫酸钠干燥，柱层析纯化后白色泡沫状固体2'-叠氮-3'-氟-5' -O-三苯甲 基-2， ，3， -二脱氧-2， ，3，-开环尿苷(479mg， 0.93,1)，收率91.5%。脱保护同实施例1，总收率20. 14%。表征参数同实施例1。 实施例32，-叠氮_3， _氟-2' ，3' -二脱氧-2， ，3'-开环尿苷的制备 尿苷的5'-羟基保护，氧化还原，磺酰化，环和同实施例l。 氟化取所得固体",2'-脱氢_3， -0-甲磺酰基-5， -0-三苯甲基-2，， 3，-开环尿苷(1.65g，3腸l)溶于THF(100mL)中，加入无水氟化钾(436mg， 7.5mmo1)， 7(TC搅拌6小时，TLC显示反应完全。减压蒸除溶剂，加入二氯甲烷 溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗涤、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，柱层析纯化 后白色泡沫状固体",2，-脱氢-3，-氟-5， -0-三苯甲基-2， ，3，-开环尿苷 (567mg， 1. 21mmo1)，收率40. 3%。开环上一步氟取代产物(475mg， lramol)溶于无水DMF (10mL)中，加入 叠氮化钠(98mg， 1.5mmo1)，氮气保护9(TC搅拌3小时，TLC显示反应完全。减 压蒸除溶剂，加入二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠溶液洗漆、饱和食盐水洗涤，无 水硫酸钠干燥，柱层析纯化后白色泡沫状固体2'-叠氮-3，-氟-5， -O-三苯甲 基-2， ，3' -二脱氧-2， ，3，-开环尿苷(480mg， 0. 93腿o1)，收率93. 2%。 脱保护同实施例1 ，总收率20. 36%。 表征参数同实施例l。 实施例42，-叠氮-3，-氟-2， ， 3' -二脱氧-2， ， 3，-开环胞苷的制备。实施例1所得2'-叠氮-3，-氟-5， -0-三苯甲基-2， ，3， -二脱氧-2'，3，-开环尿苷(258mg， 0. 50mmo1)溶于乙腈(7. 5mL)中，依次加入三乙胺(75uL，0.55画o1)、 4， 4' -二甲基吡啶(122mg， lramol)，搅拌下加入2, 4， 6-三异丙基苯磺酰氯(182mg，0.6mmo1)，室温搅拌3小时，TLC显示反应完全。加入25%氨水(7.5mL)，室温搅拌3小时，TLC显示反应完全。减压蒸除溶剂，柱层析纯化，收集产物组分蒸除溶剂，得白色固体2'-叠氮-3,-氟-5' -0-三苯甲基-2， ，3， -二脱氧-2， ，3，-开环胞苷(234mg，0. 454画1)，收率90. 8%。所得固体(187mg，0.4腿o1)溶于80%乙酸(5mL) 80。C搅拌1小时，TLC显示反应完全，加入碳酸氢钠中和。减压蒸除溶剂，柱层析纯化，收集产物组分蒸除溶剂，得白色固体2'-叠氮-3，-氟-2' ，3' -二脱氧-2' ,3，-开环胞苷 (90mg, 0. 33mmo1)，收率82. 5%。总收率20. 23%(以尿嘧啶核苷为起始原料计算)。 表征参数是m.p. :128 130。C;'丽MR (CD30D， 300MHz ): S 7.79(1H，d， J=7. 2Hz) ， 6. 10 (1H， t， J=5. 4Hz) ， 5. 95 (1H， d, J=6. 9Hz), 4. 44-4. 74 (2H, m) ， 3. 71-3 .84 (1H， m)，3. 55-3. 61(1H,m)，3.56(2H，d， J=5. 7Hz)，3. 39-3.45(1H,m) ; 13C 腿(C， 75MHz)S 166.50， 157.22， 141. 31, 96. 37, 83. 73, 83. 45， 81. 19(C3'， J=169. 5MHz) ， 79. 33， 79. 09 (C4， ， J=18MHz), 60. 39， 60. 28 (-gi20H, J=8. 25MHz), 53.09; HRMS-ESI (m/z):分子量(M+Na+)计算值，295.0931，实测值，295.0938。
权利要求
1、一种无环嘧啶核苷衍生物，其特征在于，为2’-叠氮-3’-氟-2’，3’-二脱氧-2’，3’-开环嘧啶核苷衍生物，结构式为其中B为胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶，或带有取代基的胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶任一类嘧啶碱基。
2、 根据权利要求1所述的无环嘧啶核苷衍生物，其特征是，糖基部分的2'， 3'-开环，2'位引入氟原子，3'位引入叠氮基；或2'位引入叠氮基，3'位 引入氟原子。
3、 一种如权利要求1所述的无环嘧啶核苷衍生物的制备方法，其特征是， 包括如下步骤① 核苷的保护和氧化还原:将尿嘧啶核苷或带有取代基的尿嘧啶核苷的5' -羟基用选择性伯羟基保护基保护后，氧化还原得到相应的2' ，3'-开环嘧啶核 苷化合物；② 核苷的活化步骤①所得的2' ,3'-开环尿嘧啶核苷或带有取代基的尿 嘧啶核苷化合物在2' ，3'位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯；(D在极性有机溶剂中，在碱性试剂作用下，2'位与尿嘧啶碱基的2位羰基 形成2， 2，-环氧键而得到《2'-脱氢_3， _0-甲磺酰基-5， -0-三苯甲基 -2， ，3'-开环喷啶核苷；④ 含氟亲核试剂在极性有机溶剂中进攻步骤③中产物的3'位，在3'位引 入氟原子而得到5'位带有保护基的"，2'-脱氢-3，-氟-2' ，3'-开环尿嘧啶 核苷或带有取代基的尿嘧啶核苷；⑤ 叠氮亲核试剂极性有机溶剂中与在步骤④中所得产物反应，打开2， 2'-环氧键，在2'位引入叠氮基；(D步骤(D中所得的2'-叠氮-3'-氟_2' ，3'-开环糖基尿嘧啶核苷衍生物的4-位羰基烯醇化、活化，然后取代形成氨基，制备2'-叠氮-3'-氟-2' ，3' _开环糖基胞嘧啶核苷或带有取代基的胞嘧啶核苷衍生物；⑦在步骤⑤和步骤⑥所得的2'-叠氮_3， _氟-2， ，3' -二脱氧-2， ，3' -开 环嘧啶核苷衍生物脱保护。
4、根据权利要求3所述的无环嘧啶核苷衍生物的制备方法，其特征是，步 骤①中，所述选择性伯羟基保护基为叔丁基二苯基硅基、三苯甲基和取代的三苯 甲基、特戊酰基、苯甲酰基中的一类。
5、根据权利要求3所述的无环嘧啶核苷衍生物的制备方法，其特征是，步 骤②中，所述在2' ,3'位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯，是指2' ，3'-开环尿 嘧啶核苷或带有取代基的尿嘧啶核苷化合物与甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯，或氯化 亚砜和咪唑反应，在2' ，3'位形成甲磺酸酯或取代的磺酸酯。
6、 根据权利要求3所述的无环嘧啶核苷衍生物的制备方法，其特征是，步 骤③中，所述的碱性试剂为有机碱1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-碳烯，或碱 性无机物碳酸钾、氟化钾。
7、 根据权利要求3所述的无环嘧啶核苷衍生物的制备方法，其特征是，步 骤 中，所述亲核试剂为含氟亲核试剂氟化钾、氟化银、四丁基氟化铵，所述亲 核试剂与底物的摩尔比为1.5 2.5:1。
8、 根据权利要求3或7所述的无环嘧啶核苷衍生物的制备方法，其特征是， 步骤 中，极性有机溶剂为四氢呋喃或乙腈，反应温度为55 65°C，反应时间 为6 8小时。
9、 根据权利要求3所述的无环嘧啶核苷衍生物的制备方法，其特征是，步 骤⑤中，所述亲核试剂为含叠氮基的亲核试剂叠氮化钠、叠氮化锂，所述亲核试 剂与底物的摩尔比为1.2 1.6:1。
10、 根据权利要求3或9所述的无环嘧啶核苷衍生物的制备方法，其特征是， 步骤⑤中，极性有机溶剂为四氢呋喃或乙腈，反应温度为80 90°C，反应时间 为4 6小时。
全文摘要
本发明公开了一种无环嘧啶核苷衍生物及其制备方法，属于医药化工技术领域。本发明化合物结构如右式，其中B为胞嘧啶、尿嘧啶、胸腺嘧啶，或带有取代基的胞嘧啶、尿嘧啶和胸腺嘧啶任一类嘧啶碱基。该化合物是以嘧啶碱基核糖核苷、碱基修饰过的嘧啶碱基核糖核苷为起始原料，通过氧化还原形成2’，3’-无环核苷，并进一步将2’，3’活化后引入杂原子，得到无环嘧啶核苷化合物。本发明原料易得，操作简便，总收率＞20％，所得2’-叠氮-3’-氟-2’，3’-二脱氧-2’，3’-开环嘧啶核苷化合物可作为潜在的抗病毒化合物和抗肿瘤化合物。
文档编号C07D239/47GK101219998SQ20081003246
公开日2008年7月16日 申请日期2008年1月10日 优先权日2008年1月10日
发明者磊 傅, 旭 冉, 尧 陈 申请人:上海交通大学