2-甲氨基(4，7-二氢吲哚)化合物、合成方法及用途的制作方法

专利名称：2-甲氨基(4，7-二氢吲哚)化合物、合成方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种2-甲氨基(4，7-二氢吲哚)化合物，系由手性膦酸催化的磺 酰亚胺和4， 7-二氢吲哚化合物进行傅克反应高效率高对映选择性地合成2-甲氨 基(4，7-二氢吲哚)化合物，该化合物可以用于制备2-甲氨基吲哚化合物。
背景技术：
近年来，有机小分子催化由于其合成容易，结构修饰方便，无重金属残留等优点在全世界范围内引起了学术界和工业界的广泛关注[(a) Seayad, J.; List, B. Og.历cww/. CAew. 2005， 3， 719-724. (b) Dalko， P. I.; Moisan， L.爿"gew. CAe附./W. ￡d 2004， W， 5138-5175.]，其中由手性磷酸作为催化剂来实现的不对称催化在近三年来更是取得了迅速的发展[(a) Akiyama， T.; Itoh， J.; Yokota， K.; Fuchibe， K.Oiem. /W.五d 2004， "， 1566-1568. (b) Uraguchi， D.; Terada， M. J. ^肌Cte肌 2004， "6， 5356-5357. (c) Uraguchi， D.; Sorimachi, K.; Temda， M. / ^肌C/ze附.Soc.2004，/26， 11804-11805.]，在这一领域中，我们发展了由手性膦酸催化的磺酰亚 胺和n引哚化合物的傅克反应，该反应可以高效率高对映选择性的合成2-甲氨基 (4，7-二氢吲哚)化合物及2-甲氨基吲哚化合物，而这一类化合物存在于大量的 具有生物活性的天然和非天然的吲哚生物碱和吲哚衍生物[(a) Bosch, J.; Bennasar,M,L.办"/幼1995， 587-596. (b) Faulkner, D.丄iVa/.及印.2002， "， 1-48. (c) Somei， M.; Yamada, F. Ato.i e/ . 2004， 2/, 278-311. (d) Agarwal， S.; Caemmerer, S.; Filali， S.; Froehner， W.; Knoell， J.; Krahl， M. P.; Reddy， K. R.; Knoelker， H,J. Cwr. Og. C7^附.2005, 9， 1601-1614 ; (e) O'Connor, S. E.; Maresh, j. j. Ato.尸toc/.2006， 2 ， 532-547.]。目前文献中尚无对磺酰亚胺和4， 7-二氢吲哚的不对称 加成反应的报道，因而发展一种操作方便，而且高效率高对映选择性的合成2-甲氨基(4,7-二氢吲哚)化合物及2-甲氨基吲哚化合物的方法是这方面的重点和 难点。我们发展的利用手性磷酸这一有机小分子催化剂，在数分钟到数小时内催 化这一反应，对合成此类化合物有着重要的意义。 发明内容本发明的目的是提供一种2-甲氨基(4，7-二氢吲哚)化合物； 本发明的目的或提供一种有效的合成上述2-甲氨基(4，7-二氢吲哚)化合物 的方法；本发明的另一目的是提供一种上述2-甲氨基(4，7-二氢B引哚)化合物用于制 备2-甲氨基吲哚化合物的用途和方法。本发明的方法的2-甲氨基(4,7-二氢吲哚)化合物，具有如下结构式-<formula>formula see original document page 6</formula>其中R'任意选自H、 Ac、 Boc、 Bz、 Fmoc、 Troc或CI—C16的烷基；R2 为H; R3、 R4、 R5、 116或R7,任意选自H、 F、 Cl、 Br、 I、 C1—C16的烃氧基、 Cl-C16的垸基、烯基、炔基、环烷基、苄基或氨基；RS任意选自H、酯基、磷 酸酯基或C1—C16的烷基；W任意选自垸基、杂芳环或取代的芳基，如R14 ，其中R1、R'2、 R13、 R"或R"任意选自H、 F、 Ci、 Br、 I、 Cl-C16的烃氧基、C1—C16的烷基、烯基、炔基、环烷基、苄基或氨基，也可以为 共轭芳基；111()任意选自取代的芳基、Cl-C16的垸基、烯基、炔基或环垸基。本发明的方法是一种有效的由手性磷酸作为催化剂，由磺酰亚胺和4， 7-二 氢吲哚化合物高效率高对映选择性的合成2-甲氨基(4,7-二氢哼|哚)化合物的方 法。/—、n-1,2 —R10其中其中RM壬意选自H、 Ac、 Boc、 Bz、Fmoc、 Troc、 C1—C16的烷基；R2 为H; R3， R4， R5， R6， R7.任意选自H、 F、 Cl、 Br、 I、 C1—C16的烃氧基、 C1—C16的垸基、烯基、炔基、环垸基、苄基、氨基；RS任意选自H、酯基、磷R"酸酯基、CLC16的烷基;R"壬意选自垸基、杂芳环、取代的芳基如 R"其中R11， R12， R13, R14， R"任意选自H、 F、 Cl、 Br、 I、 C1—C16的烃氧基、 Cl-C16的垸基、烯基、炔基、环垸基、苄基、氨基，也可以为共轭芳基；R1Q 任意选自取代的芳基、Cl-C16的垸基、烯基、炔基、环烷基,其中Ac代表乙酰 基、Boc代表叔丁氧羰基、Bz代表苯甲酰基、Fmoc代表芴甲氧羰基、Troc代表 2,2,2-三氯乙氧羰基。本发明的2-甲氨基(4，7-二氢吲哚)化合物是以磺酰亚胺和4， 7-二氢吲哚化 合物为原料，在有机溶剂的存在下，以手性磷酸为催化剂反应制得，可用如下反 应式表示<formula>formula see original document page 8</formula>该反应的进一步的描述是在有机溶剂中和温度为-78'C至I00°C， 2-甲氨基 (4,7-二氢吲哚)化合物和磺酰亚胺和4， 7-二氢吲哚化合物为原料，以手性磷 酸为催化剂反应5分钟一48小时，所述的磺酰亚胺、4， 7-二氢吲哚化合物、手 性磷酸的摩尔比为h一10: 0.0001 — 1，推荐反应的摩尔比为磺酰亚胺- 4， 7-二氢吲哚化合物手性磷酸=1: 1-4: 0.05-0.2。推荐反应温度为.6(TC至25 。C。<formula>formula see original document page 8</formula>吲哚化合物的结构式为 R7K'，其中其中Ri任意选自H、 AC、Boc、 Bz、 Fmoc、 Troc、 Cl—C16的烷基；R2为H; R3， R4， R5， R6， R7,任意 选自H、 F、 Cl、 Br、 I、 C1—C16的烃氧基、C1—C16的烷基、烯基、炔基、环烷、II z基、苄基、氨基；磺酰亚胺的结构式为<formula>formula see original document page 8</formula> ， RS任意选自H、酯基、 磷酸酯基、Cl-C16的烷基；W任意选自垸基、杂芳环、取代的芳基如R14 其中R11， R12， R13, R14， R"任意选自H、 F、 Cl、 Br、 I、 C1-C16 的烃氧基、Cl-C16的烷基、烯基、炔基、环烷基、苄基、氨基，也可以为共轭 芳基；R^任意选自取代的芳基、C1—C16的垸基、烯基、炔基、环烷基。催化剂^-^^R17 或 R19 R19 或 其中Ri6， Rl7， Rl8，R19， R^任意选自H、 Cl—C16的烷基、取代的硅基、取代的芳基、共轭芳基如 萘基、蒽基、菲基。其中R1， R2， R3， R4， R5， R6， R7.R8, R9， R10， R11 ， R12， R13 ， R"同前所 述。本发明中所提到的烷基，烯基、炔基、烃氧基、酯基、酰基等，除非另外说 明，均推荐碳数为1 18的基团，进一步推荐碳数为1 10的，尤其推荐碳数为 1 4的。本发明中所提到的环烷基，除非另外说明，均指碳数为3 18的基团， 进一步推荐碳数为3 10的，尤其推荐碳数为3 7的。本发明中所提到的芳基， 除非另外说明，均指苯基、萘基、C5 C10的含N，O,S的杂环基，推荐为苯基。的结构通式为(为任意光学纯的结构，不受图示所限):本发明方法中，所述水为蒸馏水。所述有机溶剂可以是极性或非极性溶剂。 如苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲 烷、甲苯、二甲苯、环己烷、正己烷、正庚烷、二烷六环、乙腈等。本发明方法中所使用的氧化剂为是氧气，双氧水，二氧化锰，苯醌，高猛酸 钾，过氧化钠等。采用本发明方法所得产物可以经过重结晶，薄层层析，柱层析减压蒸馏等方法 加以分离。如用重结晶的方法，推荐溶剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。 推荐溶剂可为二氯甲垸一一正己垸，异丙醇一一石油醚，乙酸乙酯一一石油醚， 乙酸乙酯一一正己烷，异丙醇一一乙酸乙酯_一石油醚等混合溶剂。用薄层层析 和柱层析方法，所用的展开剂为极性溶剂与非极性溶剂的混合溶剂。推荐溶剂可 为异丙醇一一石油醚，乙酸乙酯一一石油醚，乙酸乙酯一一正己烷，异丙醇一一乙酸乙酯一 一石油醚等混合溶剂，其体积比可以分别是极性溶剂非极性溶剂 =1: 0.1—500。例如乙酸乙酯石油醚=1: 0.1—50，异丙醇石油醚-l-0.1—500。本发明的2-甲氨基(4，7-二氢吲哚)化合物可以用于制备如下结构式的2-甲氨通常在有机溶剂中室温下，前述的2-甲氨基(4,7-二氢吲哚)化合物和氧化剂反应l 72小时获得高光学活性的2-甲氨基吲哚化合物，所述的2-甲氨基(4,7-二氢吲哚)化合物和氧化剂的摩尔比为1: 1 5;所述的氧化剂可以是氧气、双 氧水、二氧化锰、苯醌、高锰酸钾或过氧化钠。这类产物是非常普遍存在的化学 中间体，在生物医药、农药等行业中有潜在的应用价值。本发明提供了一种有效的由手性磷酸作为催化剂，由磺酰亚胺和4， 7-二氢 吲哚化合物高效率高对映选择性的合成2-甲氨基(4,7-二氢吲哚)化合物及2-甲 氨基喂哚化合物的方法;产物经过氧化提供了制备多种高光学活性的2-甲氨基吲 哚化合化合物的方法。该合成方法催化剂相对易得、催化活性高、底物适用范围 广、产物对映选择性高，可适用于多种不同类型的4， 7-二氢吲哚类化合物和磺 酰亚胺类化合物，反应条件温和，操作简便。另外，反应中无需加入任何金属盐 类化合物，从而有利于药物的生产和处理。且反应的产率也较好(一般为82% 一97%)，对映选择性高(一般为86%—>99%)。
具体实施方式
通过下述实施例将有助于理解本发明，但并不限制本发明的内容。 实施例l:手性磷酸的制备室温氩气保护下，在一干燥的反应管中将BINOL的衍生物(0.5mmo1 )溶 于lmL干燥的吡啶中，在快速搅拌的条件下，将(l.Ommol)的三氯氧膦缓慢 的滴加到体系中，室温搅拌3个小时。1 mL水缓慢的滴加到体系中，再在室温 搅拌30分钟。加入二氯甲烷溶解，用1N盐酸水溶液(10 mLX3)洗涤，有机 层用无水硫酸钠千燥，减压旋去溶剂，残留物柱层析分离得产物。(S)-3，3'-3，5-二(三氟甲基傳基I2-l，l'-联二萘酚磷酸(S)-3j3'-[3，5-Bis(trifluoromethyl)phenyl]2陽l，l'-binaphthyl phosphate固体，89%产率(yield)。 IR(CHC13) 1620,1501,1474,1379,1325， 1281,1246,1178， 1140, 1109, 1084， 1024， 988， 964, 891， 870, 867 cm". !H丽R (400 MHz, CDC13) 5=8.01 (s， 8 H)， 7.61-7.58 (m, 4 H)， 7.42-7.39 (m， 4 H). 31P NMR (189 MHz, CDC13) S= 4.61. 13C NMR (100 MHz, CDC13) S= 143.5 (d, JP_c=9.3 Hz), 138.6, 132.3， 132.0, 131.4, 131.4 (q， JC-F=33.4 Hz)， 131.1 (d, JP_c=3.1 Hz), 129.9,128.7, 127.6， 127.1， 126.8， 123.1 (q， JC-F=272.9 Hz), 122.5 (d, JP-C= 1.9 Hz), 121.5. I9FNMR (376 MHz， CDC13) S= 96.3.实施例2:手性磷酸催化的4,7-二氢吲哚类化合物对磺酰亚胺的加成反应在一干燥的反应管中依次加入(手性)磷酸化合物(0.020 mmol)，磺酰亚胺 化合物(0.20 mmol)，甲苯1 mL，室温下搅拌10分钟，再放入-4(TC浴中搅拌5 分钟，加入4， 7-二氢吲哚类化合物(0.22 mmol)， -40'C下反应，反应结束，加 入饱和NaHC03水溶液(3mL)，分液，有机层用5mL水洗一次，饱和食盐水5 mL洗一次，有机层用无水Na2S04干燥，减压除去溶剂后残留物柱层析分离得产 物。Pl:氮-(2-(4，7-二氢喷哚基)(苯基)甲基)-对甲苯基磺酰胺Pl: N-((4，7-dihydro-lH-indol-2-yl)(phenyl)methyl)-4-methylbe股enesulfonainideR产0.40(乙酸乙酉旨/石油醚=1/3， v/v);白色固体；93%yield, 99% ee; 'H NMR (300 MHz， DMSO-d6) 5 2.27 (s, 3H), 2.93-3.08 (m, 4H), 5.38(cU= 2.7 Hz, 1H), 5.43 (d，《/= 9.6 Hz, IH)， 5.73-5.81 (m, 2H), 7.11-7.20 (m, 7H)， 7.45 (d, / = 8.7 Hz, 2H)， 8.35 (d, / = 9.0 Hz, 1H), 10.08 (br, 1H); 13C NMR (75 MHz， DMSO-d6) S 20.8, 23.6, 24.4, 55.5， 104.6, 112.1, 123.0， 123.3， 125.3, 126.6, 126.6, 127.0， 127.8,128.7， 129.8， 138.5， 141.0,141.7; IR (film) 3386， 3275， 3018,2827,1600:1458， 1431， 1319,1163， 1095,高分辨质谱计算值C22H23N202S [M+H]+: 379.1481.实测值379.1474;手性测试条件OD-H(25 cm),正己垸/异丙醇=80 / 20, 1.0 mL/min-1, X = 254 nm， t (major) = 8.51 min, t (minor) = 10.57 min.P2:氮-(2-(4，7- 二氢吲哚基)(对甲基苯基)甲基)-对甲苯基磺酰胺 N-((4，7-dihydro-lH-indol-2-yl)(p-tolyl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide7.44 (d, /= 8.4 Hz， 2H)， 8.30 (d， J= 9.0 Hz， 1H), 10.06 (br, 1H); "C NMR (75 MHz， DMSO-d6) S 20.6, 20.8， 23.6, 24.5, 55.4， 104.6， 112.0， 123.0， 123.4, 125.4， 126.3， 127.0， 128.3, 128.7, 129.9, 135.8， 138.0, 138.5, 141.7; IR (film) 3403, 3271， 3020， 2826，1600，1515, 1433,1421， 1337，1318， 1288,1160， 1120, 1093, 1046, 1001， 948，918， 840, 806， 782, 768， 707, 664, 580, 559, 535 cm";高分辨质谱计算值 C23H25N202S [M+H]+: 393.1641.实测值:393.1631;手性测试条件OD-H,正己烷 /异丙醇=80 / 20, 1.0 mL/min"， X = 254腿，t (major) = 8.91 min, t (minor) = 14.28Rf = 0.40 (乙酸乙酉旨/石油醚=1/3 ， v/v);白色固体；89%yield, 99% ee; NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 2.21 (s.3H), 2.28 (s， 3H)， 2.93-2.98 (m, 2H)， 3.06-3.08 (m， 2H)， 5.37-5.40 (m， 2H)， 5.72-5.82 (m， 2H), 6.95 (d, 8.1 Hz, 2H), 7,05 (d, /= 8.1 Hz, 2H)， 7.12 ((!,</= 8.1 Hz, 2H)，P3:氮-(2-(4，7-二氢吲哚基)(对甲氧基苯基)甲基)-对甲苯基磺酰胺N-((4，7-dihydro-lH"ndol—2-yl)(4-methoxyphenyl)inethyl)-4-methylbenzene-sulfonamide一 r^V^ R产0.40(乙酸乙酯/石油醚^/3，v/v);白色固体；85%yield, 99% ee; !H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 2.27 (s，3H), 2.95-2.98 (m， 2H)， 3.06-3.08 (m, 2H), 3.67 (s， 3H), 5.36-5.39 (m， 2H)， 5.73-5.82 (m， 2H), 6.70 (d， /= 8.7 Hz, 2H), 7.05-7.13 (m， 4H)， 7.43 (d, /= 8.1 Hz, 2H), 8.28 (d， /= 9.3 Hz， IH)， 10.06 (br, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) S 20.8， 23.6,24.5， 55.0， 55.1， 104.6， 112.0， 113.2,123.0,123.4， 125.4， 126.4， 128.2， 128.7， 130.1,132.9， 138.6， 141.6, 158.1; IR (film) 3394, 3270， 2830, 1514, 1439, 1422, 1185， 1160， 1093, 1043，1000， 918， 844, 806, 782， 708， 670, 562 cm";高分辨质谱计算值C23H25N203S[M+H]+: 409.1598.实测值:409.1580;手性测试条件OD-H,正己烷/异丙醇=80 / 20， 1.0 mL/min"， X = 254 nm， t (major) = 11.42 min, t (minor) = 17.59 min.P4:氮-(2-(4，7-二氢喷哚基)(对氯苯基)甲萄-对甲苯基磺酰胺N-((4-chlorophenyl)(4,7-dihydro-lH-indol-2-yl)inethyl)-4-methylbeiizene-sulfonamideRf= 0.40 (乙酸乙酯/石油醚=1/3, v/v);白色固体；82%yield, 98% ee; 'H NMR (300 MHz， DMSO-d6) S 2.28 (s, 3H)， 2.95-2.98 (m, 2H)， 3.06-3.09 (m， 2H), 5.35 (d, = 2.1 Hz， IH)， 5.43 (d, /= 9.0 Hz， 1H), 5.73-5.81 (m， 2H)， 7.12 (d, 8.1 Hz， 2H)， 7,18 (s， 4H)， 7.43 (d, /= 8.1 Hz, 2H)， 8.42 (d, /= 9.3 Hz， 1H), 10.18 (br, 1H); 13C雨R (75 MHz， DMSO-d6) S 20.8, 23.6, 24.4， 55.0, 104.9， 112.2， 123.3， 123.4， 125.3， 126.4, 127.7， 128.8, 128.9， 129.3, 131.4， 138.3， 139.7,141.9; IR (film) 3388， 3271， 3022,2830, 1600,1492,1434,1332， 1313,1287,1159， 1091,1050,1014， 1001， 950， 917,854， 838,806， 781， 710,667,571，554, 534 cm";高分辨质谱计算值C22H22C1N202S [M+H]+: 413.1100.实测值 413.1085;手性测试条件OD-H,正己烷/异丙醇=80 /20， 1.0 mL/min'1, K = 254 nm，t (major) = 9.41 tnin, t (minor) = 12.43 min.P5:氮-(2-(4，7-二氢吲哚基)(对溴苯基)甲基)-对甲苯基磺酰胺N-((4-bromophenyl)(4，7-dihydro-lH-indol-2-yl)niethyl)-4-methylbenzene-sulfonamideRf= 0.40(乙酸乙酯/石油醚=1/3， v/v);白色固体；84%yield, 99% ee; NMR (300 MHz， DMSO-d6) 5 2.29 (s， 3H), 2.94-3.09 (m, 4H)， 5.35 (s， 1H), 5.40 (d， /= 9.3 Hz, IH)， 5.72-5.81 (m， 2H)， 7.08-7.13 (m， 4H), 7.31 (d， 《/ = 8.4 Hz， 2H), 7.41 (d，《/= 8.1 Hz， 2H), 8.42 (d, >/= 9.3 Hz， IH)， 10.19 (br, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) S 20.9, 23.6， 24.4， 55.0, 104.9， 112.2， 119.9， 123.3， 123.4， 125.3， 126.4， 128.8， 129.2,129.3， 130.6， 138.3,140.1， 141.9; IR(film) 3394, 3269, 3022， 2828， 1598, 1487， 1435， 1330， 1313, 1288, 1159, 1092， 1071， 1049， 1010, 1001， 949， 917， 852, 836, 805， 781, 706， 661, 570, 554, 535， 451cm—1;高分辨质谱计算值C22H22BrN202S [M+H]+: 457.0579.实测值:457.0574;手性测试条件OD-H,正己垸/异丙醇=80 / 20,1.0 mL/min-1, X = 254 nm， t (major)= 9.23 min, t (minor) = 12.26 min.P6:氮-(2-(4，7-二氢吲哚基)(对三氟甲基苯基)甲基)-对甲苯基磺酰胺N-((4，7-dihydro-lH-indol-2-yl)(4-(trifluoromethyl)phenyl)methyl)-4-methyl-be股enesulfonamideRf= 0.40(乙酸乙酯/石油醚=1/3,v/v);白色固体;90%yield, >99% ee; !H画R (300 MHz， DMSO-dg) S 2.24 (s， 3H)， 2.93-3.13 (m, 4H)， 5.35 (<!，《/= 2.1 Hz, IH)， 5.53 (d， /- 9.0 Hz， IH)， 5.73-5.81 (m， 2H), 7.07 (d， /= 8.1 Hz, 2H), 7.34-7.46 (m, 6H), 8.54 (d, </= 9.3 Hz, 1H), 10.31 (br， 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5 20.7， 23.6， 24.4, 55.3， 105.1， 112.3， 123.3， 123.7， 124.6, 124.7， 125.3， 126.4, 127.8， 128.8， 128.8, 138.2, 141.9， 145.0; IR (film)3389， 3271, 3030,2830， 1619,1599, 1435,1421,1325， 1288,1160, 1122,1093, 1068， 1048, 1019, 950， 920, 861, 844, 809, 788, 765， 745， 710, 666, 605, 566 cm"; HRMS(MALDI/DHB):高分辨质谱计算值C23H22F3N202S [M+H]+: 447.1351.实测值:447.1348;手性测试条件OD-H，正己烷/异丙醇=80/20， 1.0mL/min"A-254 nm t (major) = 9.60 min， t (minor) = 13.10 min.P7:氮-(2-(4，7-二氢吲哚基)(间硝基苯基)甲基)-对甲苯基磺酰胺N-((4，7-dihydro-lH-indol-2-yl)(3-nitrophenyl)methyl)-4-methylbenzene-sulfonamide2H)， 7.38 (d, / = 8.1 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.7 Hz， 1H)， 7.62 (d， / = 7.8 Hz, 1H)， 7.94-7.97 (m， 2H)， 8.62 (d， / = 9.0 Hz， 1H)， 10.33 (br， 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) S 20.7, 23.6， 24.4, 55.0， 105.2, 112.4, 121.6, 121.7, 123.3, 123.9， 125.3, 126.3, 128.7， 128.8, 129.4， 134.0, 138.2， 142.0， 142.5， 147.4; IR (film) 3429， 3237, 2830， 1598， 1535， 1444, 1350, 1319， 1151， 1086, 1033, 954, 910， 812， 782， 740, 703，682， 659， 568 cm'1;高分辨质谱计算值C22H22N304S [M+H]+: 424.1329.实测值:424.1325;手性测试条件AD-H,正己烷/异丙醇=70 / 30,1.0 mUmin-1， X = 254 nm, t (major) =14.04 min， t (minor) = 8.17 min.P8:氮-(2-(4，7-二氢U引哚基)(间溴苯基)甲基)-对甲苯基磺酰胺N-((2-bromophenyl)(4，7-dihydro-lH-indol-2-yl)methyl)-4-methylbenzene-sulfonamideRf= 0.40 (乙酸乙酉旨/石油醚=1/2, v/v);黄色固体；97%yield, 98% ee; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 2.22 (s， 3H), 2.93-3.12 (m, 4H), 5.33 (d，《/= 2.4 Hz, IH)， 5.59 (d, /= 9.0 Hz, IH)， 5.73-5.81 (m， 2H), 7.06 ((!，《/= 8.4 Hz,yield, 86% ee; 'H NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 2.25 (s， 3H)， 2.91-2.96 (m, 2H)， 3.11-3.16 (m， 2H)， 5.09 ((!, / =Rf= 0.40 (乙酸乙酯/石油醚=1/3， v/v);无色固体；94%2.1 Hz， 1H), 5.72-5.82 (m, 2H), 5.89 (d, </= 8.7 Hz， 1H), 7.02-7.10 (m, 4H)， 7.36-7.42 (m, 4H), 8.55 (d, /= 9.0 Hz, 1H), 10.42 (br， 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) 5 20.8, 23.7, 24.4， 54.6， 105.8， 112.1, 122.4， 123.4, 124.2， 125.3, 126.2， 127.3， 127.9， 128.5, 128.8,129.0,131.9， 138.2， 138.9， 142.0; IR (film) 3426,3277,2823， 1596,1475， 1418, 1322,1289, 1159,1091, 1020, 919, 807， 756， 707, 663， 562 cm"; HRMS (ESI): Exactmass calcd for高分辨质谱计算值C22H22BrN202S [M+H]+: 457.0579.实测值:457.0566;手性测试条件AD-H，正己烷/异丙醇=70 / 30, 1.0 mL/min-1, X = 254 證，t (major) = 16.07 min, t (minor) = 7.95 min.P9:氮-(2-(4，7-二氢H引哚基)(苯基)甲基)-苯基磺酰胺N-((4，7誦dihydro-lH-indol-2-yl)(phenyl)methyl)be股enesulfonamideHz， 2H)， 8.53 (d， /= 9.0 Hz， 1H), 10.19(br， 1H); "CNMR(75MHz， DMSO-d6) 5 23.6， 24.5， 55.7， 104.7, 112.1, 123.2, 123.4， 125.4,126.3， 126.7， 127.0， 127.8， 128.4,129.9, 131.6， 140.8， 141.4; IR(film) 3411, 3278， 3025, 2827， 1601,1561, 1482， 1459， 1448, 1317， 1162， 1120， 1093, 1049， 1000, 951, 915, 824， 778, 747, 725， 711， 697, 682, 663，634， 593， 558 cm";高分辨质谱计算值C21H21N202S [M+H]+: 365.1329.实测值:365.1318;手性测试条件OD-H，正己烷/异丙醇=80/20, 1.0mL/min: X = 254 nm, t (major) = 8.81 min， t (minor) = 10.86 min.P10:氮-(2-(4，7-二氢吲哚基)(对甲基苯基)甲基)-苯基磺酰胺N-((4，7-dihydro-lH-indol-2-yl)(p-tolyl)methyl)be股enesulfonamide<、Rf= 0.40 (乙酸乙酯/石油醚=1/3, v/v);白色固体；91%yield， 96% ee; 'H雇R (300 MHz, DMSO-d6) S 2.96-3.11 (m， 4H), 5.39 (s， 1H), 5.49 (d, /= 9.0 Hz, 1H), 5.72-5.83 (m， 2H), 7.11-7.20 (m, 5H), 7.30-7.43 (m, 3H), 7.58 7.2Rf= 0.40 (乙酸乙酯/石油醚=1/3， v/v);白色固体；96%yield, 97% ee; NMR (300 MHz, DMSO-d6) S 2.20 (s, 3H)， 2.93-3.09 (m， 4H), 5.37 (d， /= 2.1 Hz, 1H)， 5.42 (d， /=9.3 Hz, 1H)， 5.73-5.82 (m， 2H), 6.94 (d, /= 8.1 Hz， 2H)， 7.05 (d， /= 8.1 Hz， 2H)， 7.30-7.43 (m， 3H)， 7.57 (d,J- 7.5 Hz, 2H)， 8.43 (d，《/= 9.3 Hz, 1H)， 10.10 (br, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) S 20.6， 23.6， 24.4, 55.4， 104.6， 112.0, 123.1， 123.4, 125.4， 126.3， 126.9， 128.3， 130.0, 131.5, 135.8, 137.9， 141.4; IR (film) 3383， 3271， 3020, 2825， 1602,1515,1481， 1447， 1317,1162， 1092， 1046,1002， 948， 921, 840， 784， 770,
747， 723, 680， 659, 598, 556 cm";高分辨质谱计算值C22H23N202S [M+H〗+:
379.1485.实测值379.1474;手性测试条件AD-H，正己烷/异丙醇=70/30,1.0 mL/min"， X ■— 254 nm, t (major) = 10.20 min， t (minor) =11.11 min.
Pll:氮-(2-(5-甲氧基-4，7-二氢n引哚基)(苯基)甲萄-对甲基苯基磺酰胺
N-((5-methoxy-4，7-dihydro-lH-indol-2-yl)(phenyl)咖thyl)-4國methylbenzene sulfoD础idc
/= 7.2 Hz, 1H)， 5.77 (d, /- 8.1 Hz, IH)， 7.05 (d, </= 8.1 Hz， 2H), 7.10-7.16 (m， 5H), 7.48 ((!， /= 8.1 Hz， 2H), 8.25 (br， 1H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 21.3， 22.6, 27.0， 54.2, 55.9， 90.0, 106.6, 113.3, 125.1， 126.9， 127.2, 127.5， 128.2， 129.1, 129.7， 136.9, 138.6,143.1， 154.4; IR (film) 3392， 3276， 3060, 2939， 2897， 2828,1666， 1599, 1494， 1458, 1423, 1379, 1346, 1318， 1306， 1286， 1263, 1209， 1162, 1093， 1051, 998, 944,
913， 831， 808, 782， 703， 676, 566， 551 cm";高分辨质谱计算值C23H25N203S+: 409.1580.实测值:409.1577;手性测试条件AD-H，正己烷/异丙醇=80 / 20， 1.0 mL/min", X = 254 nm， t (major) = 20.45 min， t (minor) = 16.33 min.
P12:氮-(2-(5-甲氧基-4，7-二氢嘲哚基)(对甲基苯基)甲基)-对甲基苯基磺酰胺
N-((5-methoxy-4，7-dihydro-lH-indol國2-yl)(p-tolyl)methyl)-4-methylbenzeiie sulfonamide
CDC13) S 2.31 (s， 3H), 3.02-3.17 (m, 4H)， 3.55 (s, 3H)， 4.70 (s， 1H), 5.33 (d, /= 2.4 Hz， 1H), 5.54 (d,
色固体；88% yield, 99% ee; & NMR (300 MHz，
Rf= 0.40 (乙酸乙酉旨/石油醚=1/2， v/v);淡黄色CDC13) S 2.26 (s, 3H), 2.32 (s， 3H)， 3.03-3.17 (m， 4H), 3.56 (s， 3H), 4.68-4.72 (m, 1H)， 5.34 (d， 《/ = 2.1 Hz， 1H)， 5.48 (d,4.5 Hz, 1H), 5.67 (br, 1H)，色固体；89% yield, 98% ee;NMR (300 MHz，Rf= 0.40 (乙酸乙酯/石油醚=1/2, v/v);淡黄色6.93-7.00 (m, 4H), 7.06 (d， 7.8 Hz, 2H)， 7.48 (d, /= 7.8 Hz, 2H), 8.23 (br, 1H); 13C NMR (75 MHz， CDC13) 5 21.0， 21.3, 22.6， 27.0, 54.2, 55.7， 90.0, 106.5, 113.2, 125.0, 127.0, 127.1, 128.9， 129.1, 129.9, 135.6, 137.0， 137.3, 143.0， 154.4; IR (film) 3395, 3288， 2835,1700， 1664,1610， 1598,1515,1494， 1442， 1421,1381,1334,1308,1290，1211， 1160， 1092,1037,999,907， 841， 813, 779， 707,666, 577, 559， 534 cm";高分辨质谱计算值C24H27N203S [M+H]+: 423.1736.实测值423.1729;手性测试条件AD-H，正己烷/异丙醇=80 / 20， 1.0 mL/min", X = 254 nm, t (major) = 24.16 min, t (minor): 22.04 min.P13:氮-(2-(5-甲氧基-4，7-二氢n引哚基)(对三氟甲基苯基)甲基)-对甲基苯基磺酰胺N-((5-metho:xy-4，"7-dihydro-lH-indol-2國yl)(4-(trifluoroinGthyl)phenyl)國 methyl)-4-methylbenzenesulfonamide7.8 Hz， 2H), 7.20 (d, </= 7.8 Hz, 2H), 7.34 (d， 《/= 8.4 Hz, 2H)， 7.40 (d, /= 8.4 Hz, 2H), 8.43 (br, 1H); 13C NMR (75 MHz， CDC13) S 21.2， 22.6, 27.0, 54.3, 55.8， 90.0, 107.1, 113.6， 125.0， 125.1, 125.8， 126.9， 127.7, 128.7， 129.3， 136.7， 142.3, 143.5, 154.4; IR (film) 3383， 3299， 3181,2841， 1702， 1664， 1619, 1597， 1494,1450， 1424， 1326， 1216，1158,1116,1067,1014， 863， 848， 816,782， 756， 734,672， 657, 565, 553, 531 cm";高CDC13) S 2.29 (s， 3H), 3.04-3.18 (m， 4H), 3.56 (s， 3H), 4.67-4.73 (m， IH)， 5.28 (br， IH)， 5.64 (d, / = 8.7 Hz， IH)， 6.00 (d, J= 9.0 Hz, IH)， 7.01 ((!， / =色固体；88% yield, 98% ee; !H NMR (300 MHz,Rf= 0.40 (乙酸乙酯/石油醚=1/2， v/v);淡黄色分辨质谱计算值C24H23F3N203S [M+H]+: 476.1376.实测值476.1371;手性测试
条件AD-H，正己烷/异丙醇=80 / 20,1.0 mL/mirT1, X = 254 nm, t (major) = 12.61 min， t (minor) = 19.20 min.
P14:氮-(2-(3-甲基-4，7-二氢吲哚萄(苯基)甲基)-对甲基苯基磺酰胺
4-methyl-N-((3-methyl-4，7國dihydro-lH-indol-2-yl)(phenyl)methyl)be股ene sulfonamide
=8.1 Hz, 2H), 7.16-7.25 (m, 5H), 7.44 (br, 1H), 7.48 (d，《/= 8.1 Hz, 2H); "C NMR (75 MHz, CDC13) 5 8.5， 21.4， 23.3, 23.7, 53.8， 113.7， 114.0， 122.9， 123.4, 123.7, 125.1, 126.7, 126.8, 127.3， 128.4， 128.8, 136.8， 139.6, 142.9; IR (film) 3385， 3028， 2919,
2861， 1598， 1494, 1454, 1324， 1157, 1091, 836， 811， 743, 701, 666， 557, 540 cm";高
分辨质谱计算值C23H25N202S [M+H]+: 393.1631.实测值393.1636;手性测试条
件OD-H，正己烷/异丙醇=80 / 20， 1.0 mL/min", X = 254 nm, t (major) = 6.23 min， t (minor) =11.18 min.
P15:氮-(2-(3-甲基-4，7-二氢喷哚基)(对甲氧基苯基)甲基)-对甲基苯基磺酰胺
N-((4-methoxyphenyl)(3-methyl-4，7-dihydro-lH-indol-2-yl)methyl)-4-methylbe股enesulfonamide
R产0.40(乙酸乙酯/石油醚=1/3, v/v);无色固体；87%
yield, 98% ee; 'H NMR (300 MHz， CDC13) S 1.68 (s， 3H), 2.33 (s, 3H), 2.92-2.99 (m， 4H)， 5.59-5.64 (m, 2H)， 5.72 (d,J- 10.2 Hz, 1H)，5.83 10.2 Hz， 1H), 7.07 (d乂
yield, 98% ee; 'H NMR (300 MHz, CDC13) S 1.68 (s， 3H): 2.34 (s， 3H), 2.88-3.04 (m, 4H), 3.72 (s， 3H), 5.52 (d, /= 6.6 Hz， 1H), 5.58 (d， /= 6.9 Hz, IH)， 5.73 (d, /= 9.9 Hz， 1H), 5.84 ((!， /= 10.2 Hz, 1H), 6.72 (d， 《/= 8.7 Hz, 2H),
Rf= 0.40(乙酸乙酯/石油醚=1/3， v/v);无色固体;88%7.06-7.14 (m, 4H)， 7.45-7.48 (m， 3H); "C NMR (75 MHz， CDC13) S 8.5, 21.4, 23.3, 23.8, 53.4, 55.2, 113.6， 113.8, 113.8， 122.9, 123.6， 123.6, 125.2， 126.9, 128.1, 128.9, 131.7， 136.8,142.9， 158.8; IR(film) 3382, 3279, 3030， 2922, 2836,1682, 1610， 1599, 1586， 1512， 1461,1429,1329,1305,1249,1176,1157,1092,1031,921,813,743， 665,
555， 541 cm";高分辨质谱计算值C24H26N2Na03S [M+Na]+: 445.1556.实测值:
445.1561;手性测试条件OD-H，正己烷/异丙醇=80/20,1.0 mL/min-'， X = 254 nm. t (major) = 8.05 min， t (minor) = 28.17 min.
P16:氮-(2-(3-甲基-4，7-二氢吲哚基)(对氯苯基)甲基)-对甲基苯基磺酰胺
N-((4-chlorophenyl)(3-methyl-4，7-dihydro-lH-indol-2-yl)methyl)-4-methylbe股enesulfonamide
R产0.40(乙酸乙酉旨/石油醚=1/3，v/v);白色固体;90%
yield, 91% ee; 'H醒R (300 MHz, DMSO-d6) 5 1.64 (s， 3H)， 2.29 (s, 3H)， 2.83-3.01 (m, 4H), 5.43 (d, 8.1 Hz, 1H), 5.72-5.82 (m， 2H), 7.17 (d， / = 8.1 Hz， 2H)， 7.23-7.31 (m， 4H)， 7.48 (d, /= 8.1 Hz， 2H)， 8.04 ((!,■/ = 8.1 Hz, 1H)， 9.41 (br, 1H); 13C NMR (75 MHz, DMSO-d6) S 8.5,20.8,23.0， 23.6,52.7, 111.9,112.0， 122.8， 123.4， 123.7， 124.9， 126.3,127.9， 128.6， 128.6， 131.3,137.7,140.1， 142.0; IR (film) 3395, 3271, 3028， 2920， 1598, 1490， 1430, 1327, 1291， 1158， 1091,
1012， 950， 922， 839， 810， 744， 707， 667， 566， 546 cm";高分辨质谱计算值 C23H24C1N202S [M+H]+: 427.1241.实测值427.1238;手性测试条件OD-H，正己 烷/异丙醇=70 / 30,0.8 mL/min", i = 254 nm， t (major) = 6.64 min， t (minor) = 14.68mm.
P18:氮-(2-(5-氟-4，7-二氢H引哚基)(苯基)甲基)-对甲基苯基磺酰胺
N-((5-fluoro-4，7-dihydro-lH-indol-2-yl)(phenyl)methyl)-4-methylbenzene-sulfonamide83% yield, 92% ee; 'H謹R (300 MHz, CDC13) S 2.36 (s， 3H)， 3.19 (s, 4H), 5.30 (s， IH)， 5.36 (s, 1H), 5.42 ((!， /= 8.1 Hz, IH)， 5.51 ((!， /= 7.8 Hz, 1H),Rf= 0.40 (乙酸乙酯/石油醚=1/3, v/v);白色固体;7.11-7.26 (m, 7H)， 7.54 (d, / = 8.1 Hz, 2H), 8.24 (br, 1H); "C NMR (75 MHz, DMSO-d6) S 20.8,21.8 ((!， /= 8.5 Hz)， 25.1 (<!， /= 27.5 Hz), 55.5， 99.8 (d，《/= 19.8 Hz)， 104.7, 111.0 (d，J- 13.7 Hz)， 122.3， 126.3, 126.7， 127.0， 127.9, 128.7， 13U, 138.4， 140.7, 141.8, 157.0， 160.3; IR (film) 3382， 2834, 1708, 1596， 1492， 1325， 1158,1093,906， 812, 702， 665 cm";高分辨质谱计算值C22H22FN202S [M+H]+: 397.1380.实测值397.1386;手性测试条件AD-H,正己烷/异丙醇=70/30， 1.0 mL/min'1, X = 254 nm, t (major) = 9.85 min， t (minor) = 7.51 min.P19:氮-(2-(5-氟-4，7-二氢吲哚基)(对甲基苯基)甲基)-对甲基苯基磺酰胺N-((5-fluoro-4，7-dihydro-lH-indol-2-yl)(p-tolyl)methyl)-4-methylbenzene-sulfonamideDMSO-d6) S 20.7 (d, /= 17.4 Hz), 21.8 (d, /= 9.4 Hz), 25.1 (d， /= 27.7 Hz)， 55.3， 99.8 (d, /= 18.9 Hz), 104.6， 110.9 (d，《/= 13.6 Hz)， 122.3， 126.4， 127.0,128.4,128.7,131.2, 135.9， 137.7,138.5， 141.7， 157.0,160.3; IR (film) 3365,3264， 1703， 1598， 1512， 1486，1453, 1327, 1159, 1095, 1020, 908， 813， 665， 557， 540 cm";高分辨质谱计算值 C23H24FN202S [M+H]+: 411.1537.实测值:41U 549;手性测试条件AD-H,正己垸 /异丙醇=70 / 30, 1.0 mL/min", X = 254 nm, t (major) = 10.33 min, t (minor) = 8.39Rf= 0.40 (乙酸乙酯/石油醚=1/3， v/v);白色固体;80% yield, 93% ee; !H NMR (300 MHz， CDC13) S 2.29 (s， 3H), 2.37 (s， 3H)， 3.19 (s, 4H), 5.29-5.47 (m， 4H), 6.96-7.02 (m， 4H)， 7.13 ((!， /= 8.1 Hz, 2H), 7.54(d， 《/= 8.1 Hz, 2H)， 8.25 (br, 1H); "C画R (75 MHz!P20:氮-(2-(4，7-二氢吲哚基)(2-呋喃基)甲萄-对甲基苯基磺酰胺
N-((4，7-dihydro-lH-indol-2-yl)(furan-2-yl)methyl)-4-methylbenzene-Sulfonamide
a' Rf= 0.40(乙酸乙酉旨/石油醚=1/3，v/v);褐色固体；50%
yield, 93% ee; 'H NMR (300 MHz, CDC13) S 2.38 (s， 3H)， 3.08-3.18 (m， 4H)， 5.27 (d，《/= 7.5 Hz， 1H), 5.76-5.87 (m, 2H), 6.09 (d， / = 3.0 Hz, 1H)， 6.19-6.21 (m， 1H), 7.16-7.23 (m， 3H), 7.58 (d， 《/= 8.1 Hz， 2H)， 8.06 (br, 1H);
P21:氮-(2-(4，7-二氢吲哚萄(环己基基)甲基)-对甲基苯基磺酰胺
N-(cyclohexyl(4，7-dihydro-lH-indol-2-yl)methyl)-4-methylbenzene-sulfonamidc
R产0.40(乙酸乙酉旨/石油醚=1/3, v/v);无色固体；90%
yield, 91% ee;丽R (300 MHz, CDC13) 5 0.81-1.15 (m, 6H), 1.42-1.46 (m， 1H), 1.57-1.68 (m， 3H), 1.91-1.95 H (m， 1H), 2.33 (s， 3H), 2.87-3.07 (m， 4H)， 5.48 (d, 7= 2.4
Hz, 1H)， 5.66-5.83 (m， 3H), 7.08 ((!， /= 8.1 Hz， 2H)， 7.55 (d乂- 8.1 Hz， 2H), 7.84 (br， 1H); 13C画R (75 MHz, CDC13) S 21.3, 23.7, 24.7， 25.8， 26.1, 29.6， 29.8， 42.1， 57.6， 105.6， 112.8， 122.8， 123.5,125.6， 126.9,128.1， 128.8,137.2， 142.7.
P22:氮-(2-(l-甲基-4，7-二氢吲哚基)(苯基)甲基)-对甲基苯基磺酰胺
4-methyl-N-((l-methyl-4，7-dihydro-lH-indol-2-yl)(phenyl)methyl)benzene-
sulfonamide
白色固体；80% yield, 93% ee;高分辨质谱计算值 (C23H24N202S) m/z 392.1558.实测值w/z 392.1556;
P23:氮-(2-(l-叔丁氧酰基-4，7-二氢吲哚基)(苯基)甲基)-对甲基苯基磺酰胺tert-butyl 2-((4-mettylphenylsuIfonamido)(phenyl)methyI)-4H-indoIe-1(7H)-carboxylate
<formula>formula see original document page 24</formula>P24:氮-(2-(l-苄基-4/7-二氢吲哚基)(苯基)甲基)-对甲基苯基磺酰胺N-((l-benzyl-4，7-dihydro-lH-indol-2-yl)(phenyl)methyl)-4-methyl-benzenesulfonamide<formula>formula see original document page 24</formula>P25:氮-(2-(l-叔丁基二甲基硅基-4，7-二氢喷哚基)(苯基)甲基)-对甲基苯基磺酰胺N-((l-(tert-butyldimethylsilyl)-4，7-dihydro-lH-indol-2-yl)(phenyl)methyl)-4-methylbenzenesulfonamide<formula>formula see original document page 24</formula>r^r/白色固体；87% yield, 93% ee;高分辨质谱计算值(C28H36N202SSi)附/z 492.2267. Found实测值/w/z 、 492.2263;P26:氮-(2-(1-烯丙基-4，7-二氢吲哚基)(苯基)甲基)-对甲基苯基磺酰胺N-((l-aHyl-4，7-dihydro-lH-indol-2-yl)(phenyl)methyl)-4-methylbenzene-sulfoimmide<formula>formula see original document page 24</formula>白色固体；80% yield, 91% ee;高分辨质谱计算值: (C25H26N202S)/ /z 418.1715.实测值w/z 418.1717;白色固体；81% yield, 92% ee;高分辨质谱计算值: (C27H34N204S)m/z 478.1926.实测值w/z 478.1928;白色固体；85% yield, 91% ee;高分辨质谱计算值: (C29H28N202S)w/z 468.1871.实测值w/z 468.1874;P27:氮-(2-(l-叔丁氧酰基-4，7-二氢吲哚基)(苯基)甲基)-苯甲酰胺
tert-butyl 2-(benzamido(phenyl)methyl)國4H-indole-l(7H)-carboxylate
j 白色固体；90% yield, 95% ee;高分辨质谱计算值
HN Ph
(C27H28N203)/n/z 428.2100.实测值m/z 428.2102;
P28:氮-(2-(1-甲基-4，7-二氢吲哚基)(苯基)甲基)-叔丁氧基酰胺
tert-butyl (l-methyl-4，7國dihydro-lH-indol-2-yl)(phenyl)methylcarbamate
H^!-Boc白色固体；92% yield, 93% ee;高分辨质谱计算值 、(C21H26N202) m/z 338.1994.实测值m/z 338.1996;
P29:氮-(2-(1-节基-4，7-二氢喷哚基)(苯基)甲基)-乙酰胺
N-((l-benzyl-4，7-dihydro-lH陽indol-2-yl)(phenyl)methyl)acetamide
1 白色固体；87% yield, 91% ee;高分辨质谱计算值 (C24H24N20) w々356.1889.实测值w/z 356.1886;
P30:氮-(2-(1-叔丁基二甲基硅基-4，7-二氢吲哚基)(苯基)甲基)-苯胺
N-((l-(tert-butyldimethylsHyl)-4，7-dihydro-lH-indol-2-yl)(phenyl)methyl)-be股en础iiie
HKPh 白色固体；88% yield， 89% ee;高分辨质谱计算值 (C27H34N2Si) m/z 414.2491.实测值w/z 414.2490;
实施例3: —锅法手性磷酸催化的4，7-二氢喷哚类化合物对磺酰亚胺的加成反应及苯醌氧化合成2-甲胺基吲哚衍生物
在一干燥的反应管中依次加入(手性)磷酸化合物(0.020mmol)，磺酰亚胺 化合物(0.20 mmol)，甲苯1 mL，室温下搅拌10分钟，再放入-40'C浴中搅拌5 分钟，加入4， 7-二氢吲哚类化合物(0.22 mmol)， .4(TC下反应，反应结束，加 入饱和NaHC03水溶液(3mL)，分液，有机层用5mL水洗一次，饱和食盐水5 mL洗一次，有机层用无水Na2S04干燥，减压除去溶剂后溶于10mL二氯甲烷， 加入3当量苯醌(或活性二氧化锰、或持续通入氧气)。反应结束后加入10mL 二氯甲烷稀释，有机层用2N氢氧化钠(2x20mL),饱和食盐水(20mL)洗。有机 层用无水Na2S04干燥，减压除去溶剂后残留物柱层析分离得产物。
P31:氮-(2-(吲哚基)(苯基)甲基)-对甲苯基磺酰胺
N曙((lH-indol-2-yl)(phenyl)methyl)-4-methylbenzene sulfonamide
n f^f[^ R产0.40(乙酸乙酯/石油醚-l/3，v/v);白色固体;88%
Hz, 1H), 7.53 (d， </= 8.1 Hz， 2H), 8.51 (br, 1H); "C NMR (75 MHz, CDC13) 5 21.4， 56.1， 102.5， 111.1， 119.8,120.5， 122.3,127.1,127.3， 127.7,128.2,128.6,129.4， 136.4, 136.6， 137.2,138.0， 143.6; IR (film) 3360， 3271, 3046， 1598， 1493， 1485,1425， 1317,
1298,1162， 1085,1058， 913， 830， 805,784,702， 680,566， 539 cm";高分辨质谱计算 值(C22H2QN202S) 〃z/z 376.1245.实测值w/z 376.1237.手性测试条件OD-H(150 mm),正己烷/异丙醇=90 / 10， 0.7 mL/min, X = 230證，t (major) = 31.04 min， t (minor) = 27.14 tniii.
P32:氮-(2-(R引哚基)(对甲基苯基)甲基)-对甲苯基磺酰胺
yield, 99% ee; lHNMR (300 MHz, CDC13) 5 2.31 (s, 3H), 5.56 (d， / = 8.7 Hz， IH)， 5.69 (d， / = 8.7 Hz, 1H), 5.91-5.92 (m， 1H), 7.01-7.26 (m， 10H)， 7.42 ((!,>/= 7.5N-((lH-indol-2-yl)(p-tolyl)methyl)-4-methylbenzene sulfonamideRf= 0.40 (乙酸乙酯/石油醚=1/3， v/v);白色固体;81% yield, 98% ee; &画R (300 MHz, DMSO-d6) S 2.22 (s， 3H)， 2.24 (s, 3H)， 5.63 (d， 《/= 8.7 Hz， 1H)， 6.08 (br， 1H)， 6.89-7.12 (m， 8H)， 7.29 (d, /= 7.8 Hz， 1H)， 7.38 (<!， /= 7.5 Hz, 1H)， 7.51 ((!， /= 7.5 Hz， 2H), 8.66 (d，</= 9.0 Hz, 1H)， 10.83 (br, 1H); "C NMR (75 MHz, DMSO-d6) S 20.6,20.8,55.4， 99.6, 111.1,118.8， 119.7， 120.8,126.3,127.1， 127.4,128.5,128.9,136.1， 136.3， 137.1,138.3 139.1, 142.0; IR (film) 3411, 3266, 1597， 1457, 1421, 1319， 1297， 1158， 1139， 1093，1019, 924, 810， 795, 748， 714， 667， 564， 540 cm";高分辨质谱计算值 [C23H23N202S]: 391.1474.实测值391.1483.手性测试条件OD-H(150 mm)，正己 烷/异丙醇=90/10,0.7 mL/min, X = 230腿，t (major) = 32.54 min, t (minor) = 29.21N-((4-bromophenyl)(lH-indol隱2-yl)methyl)-4隱methylbe股enesulfonamide9.6 Hz, 1H), 10.93 (br, 1H); I3C NMR (75 MHz, DMSO-d6) S 20.9， 55.1,100.0， 111.2, 118.9， 119.8,120.4， 121.1,126.4,127.4， 129.0， 129.5， 130.9,136.2,138.1,138.3,139.2， 142.3; IR (film) 3295， 3251， 1601,1489,1456,1318， 1158， 1093,1042,1010,813,787，748, 708， 659， 567， 431 cm";高分辨质谱计算值(C22H19N202SBr) requires m/2454.0351 found w々454.0357.手性测试条件OD-H,正己垸/异丙醇=80/20， 1.0 mL/min, X = 230 nm, t (major) = 24.19 min， t (minor) = 18.57 min.P32:氮-(2-(B引哚基)(对溴苯萄甲萄-对甲苯基磺酰胺yield, 99% ee; !H NMR (300 MHz， DMSO-d6) S 2.26 (s， 3H)， 5.68 ((!，《/= 8.7 Hz， IH)， 6.04 (br, IH)， 6.92 (t, / = 7.8 Hz， IH)， 7.02 (t， J - 7.8 Hz， 1H), 7.10-7.18 (m， 4H)， 7.30-7.40 (m， 4H)， 7.49 (d， /= 8.1 Hz, 2H)， 8.78 (d， / =Rf= 0.40(乙酸乙酯/石油醚=1/3，v/v);白色固体;79%P31:氮-(2-(5-甲氧基-吲哚基)(苯基)甲基)-对甲苯基磺酰胺N-((5-methoxy-lH-indol-2-yl)(phenyl)methyl)-4國methylbe股enesulfonamideMeO.Rf= 0.40 (乙酸乙酯/石油醚=1/3, v/v);白色固体；74% yield, >99% ee; NMR (300 MHz，DMSO-d6) S 2.21 (s, 3H)， 3.68 (s, 3H), 5.64 (d， /= 9.0 Hz， 1H)， 6.01 (s, 1H)， 6.63-6.67 (m， 1H)， 6.88 (d, /= 1.8 Hz, 1 H), 7.10 (d， 《/= 8.4 Hz, 2H), 7.16-7.26 (m, 6H), 7.50 (d, /= 8.1 Hz， 2H), 8.71 (d， 《/= 9.3 Hz， 1H)， 10.69 (br， 1H); 13C画R (75 MHz， DMSO-d6) S 20.8， 55.2, 55.7, 99.7， 101.6, 110.9， 111.8， 126.3， 127.1, 127.2, 127.9， 128.0， 128.9, 131.2， 138.3, 139.5,140.2, 142.1, 153.2; IR (film) 3380, 3275， 3059， 2915,1596， 1493， 1451,1433, 1334， 1311， 1306， 1289， 1160, 1094, 1044, 1028， 946, 918, 815， 760， 740， 700, 694，662， 581， 557， 548 cm";高分辨质谱计算值(C23H22N203S) m/z 406.1351.实测值m/z406.1350.手性测试条件AD-H，正己垸/异丙醇=80 /20， 1.0 mL/min，人=254 nm， t (major) = 21.31 min, t (minor) = 24.35 min.P35:氮-(2-(3-甲基-喷哚基)(苯基)甲基)-对甲苯基磺酰胺4-methyl-N-((3-methyl-lH-indol-2-yl)(phenyl)methyl)benzenesulfonamideR产0.40(乙酸乙酯/石油醚=1/3，v/v);白色固体;83%yield, 98% ee; !H NMR (300 MHz, CDC13) S 2.01 (s， 3H), 2.14 (s, 3H)， 5.82 ((!， /= 7.5 Hz， 1H), 6.05 (br， IH)， 6.84 (d, 7.8 Hz, 2H)， 6.98-7.21 (m， 8H)， 7.37 (d乂- 6.9 Hz, 1H), 7.44 ((!， /= 7.8 Hz, 2H)， 8.07 (br， 1H); 13C画R (75 MHz， CDC13) S 8.3， 21.2, 53.6,109.3， 110.9， 118.4， 118.9， 121.9， 126.5， 126.9， 127.7,128.3， 128.5,128.9,131.0， 135.6， 136.0， 138.6， 143.3; IR (film) 3386， 3264， 2953， 2925， 2855, 1626， 1597， 1488， 1456， 1442, 1321, 1219, 1200， 1159, 1092， 1031, 931， 837， 811， 790， 700, 667, 567,548 cm";高分辨质谱计算值C23H23N202S [M+H]+: 391.1474.实测值:391.1484.手性测试条件AD-H，正己烷/异丙醇=80 / 20， 1.0 mL/min， X = 254 nm， t (major)= 9.86 min, t (minor) = 7.16 min.P36:氮-(2-(吲哚基)(环己基基)甲基)-对甲苯基磺酰胺N-(cyclohexyl(lH-indol-2-yl)methyl)-4-methylbe股enesulfonamideP31:氮-(2-(l-甲基』引哚基)(苯基)甲萄-叔丁氧酰胺tert-butyl (l-methyl誦lH-indol-2-yl)(phenyl)methylcarbamatehn-Boc 白色固体；90% yield, 93% ee;高分辨质谱计算值 (C21H24N202) m/z 336.1838.实测值w/z 336.1839;P38:氮-(2-(l-烯丙基』引哚基)(苯基)甲基)-苯胺N-((l-allyl-lH-indol-2-yl)(phenyl)methyl)be股enamine白色固体;90% yield, 97% ee;高分辨质谱计算值(C24H22N2) m/z 338.1783.实测值m々338.1785;实施例4:产物中磺酰基的脱除和转化无色固体；86% yield, 91% ee;高分辨质谱计算值: (C22H26N202S)/w/z 382.1715.实测值/n/z 382.1713;P39:氮-(2-(吲哚基)(苯基)甲基)-苄氧基酰胺benzyl (1H-indol-2-yl)(phenyl)methylcarbamate
<formula>formula see original document page 30</formula>
在一干燥的反应管中依次加入P20(1.10 g， 2.5 mmol)和干燥THF (10 mL)。这一 溶液中冷至-78。C加入液氨(50 mL)，然后过量金属钠(500 mg)分批加入到深蓝色 保持5分钟。-78°(:加入氯化铵固体(5 g)淬灭，体系慢慢升至室温，液氨挥发。 所得剩余用水(50mL)和二氯甲烷(50mL)分层，有机相收集，水相用二氯甲烷萃 取(4X50 mL)。合并有机层，干燥，浓縮。所得白色固体溶于THF (30 raL)，加 入水(15 mL)。所得混合物(TC下激烈搅拌加入碳酸钠(6(K) mg， 5.66 mmol)。悬 浊体系(TC下搅拌5分钟，然后节氧基碳酰氯(0.60mL， 4. 2 mmol)用注射器加入。 反应体系室温搅拌10分钟，然后乙酸乙酯稀释(100mL)。有机相收集，干燥，浓 縮，柱层析纯化(硅胶石油醚/乙酸乙酯:4/l)得到如题化合物,bz Rf= 0.50 (乙酸乙酯/石油醚=1/3， v/v);白色固体；88% yield,HNV^ph 97% ee;NMR (300 MHz, CDC13) S 5.16 (s, 2H)， 5.79-5.81 (m，1H)， 6.14 (d， 《/= 7.8 Hz， 1H), 6.20 (br, 1H)， 7.11-7.39 (m, 13H), 7.57 (d, 7.5 Hz， 1H), 8.55 (br， 1H); l3C NMR (75 MHz, CDC13) S 53.6,67.2， 101.5, 110.9， 119.8,120.4,122.0,127.2， 127.7， 128.1,128.2,128.5,128.8， 135.9， 136.2， 138.8, 139.1， 156.2; IR(film) 3318， 3035， 1695, 1496， 1455, 1341， 1287, 1231， 1122, 1040，792， 750， 738,698 cm";高分辨质谱计算值C23H21N202 [M+H]+: 357.1597.实测值357.1599;手性测试条件AD-H,正己烷/异丙醇=80/20,1.0 mL/min， 1 = 254nm, t (major) = 14.64 min， t (minor) = 17.37 min.
权利要求
1.一种2-甲氨基(4，7-二氢吲哚)化合物，具有如下结构式其中R1任意选自H、Ac、Boc、Bz、Fmoc、Troc或C1-C16的烷基；R2为H；R3、R4、R5、R6或R7任意选自H、F、Cl、Br、I、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烷基、烯基、炔基、环烷基、苄基或氨基；R8任意选自H、酯基、磷酸酯基或C1-C16的烷基；R9任意选自烷基、杂芳环、取代的芳基如其中R11、R12、R13、R14或R15任意选自H、F、Cl、Br、I、C1-C16的烃氧基、C1-C16的烷基、烯基、炔基、环烷基、苄基、氨基或共轭芳基；R10任意选自取代的芳基、C1-C16的烷基、烯基、炔基或环烷基；其中R16、R17、R18、R19或R20任意选自H、C1-C16的烷基、取代的硅基、取代的芳基或共轭芳基；所述的共轭芳基为萘基、蒽基或菲基；其中Ac代表乙酰基、Boc代表叔丁氧羰基、Bz代表苯甲酰基、Fmoc代表芴甲氧羰基、Troc代表2，2，2-三氯乙氧羰基。
2. —种如权利要求1所述的2-甲氨基(4，7-二氢吲哚)化合物的合成方法，其 特征是在-60。C至100。C和有机溶剂中，以磺酰亚胺和4， 7-二氢吲哚化合物 为原料，以手性膦酸为催化剂进行傅克反应3分钟一48小时，所述的磺酰亚 胺、4, 7-二氢吲哚化合物和手性磷酸的摩尔比为1: 1—10: 0.01 — 1;其中，所述的磺酰亚胺结构式如下<formula>formula see original document page 3</formula>; 4， 7-二氢B引哚化合物的<formula>formula see original document page 3</formula>其中R卜w如权利要求l所述，R16、 R17、 R18、 R"或R20任意选自H、 CI—C16 的烷基、取代的硅基、取代的芳基或共轭芳基；所述的共轭芳基为萘基、蒽基或 菲基。
3. 如权利要求2所述的合成2-甲氨基(4，7-二氢吲哚)化合物及2-甲氨基吲哚 化合物的方法，其特征是所述有机溶剂是苯、四氯化碳、石油醚、四氢呋喃、 二甲基甲酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、甲苯、二甲苯、环己烷、正己 烷、正庚垸、二烷六环或乙腈。
4. 如权利要求2所述的合成2-甲氨基(4,7-二氢吲哚)化合物的方法，其特征 是所得产物经过重结晶，薄层层析或柱层析减压蒸馏加以分离。
5. —种如权利要求l所述的2-甲氨基(4，7-二氢吲哚)化合物的用途，其特征Rz ld。1。R6、是用于制备如下结构式的2-甲氨基d引哚化合物 R:中R^o如权利要求l所述。 6.如权利要求7所述的2-甲氨基(4,7-二氢吲哚)化合物的用途，其特征是所 述的制备是在有机溶剂中和室温下，如权利要求1所述的2-甲氨基(4，7-二 氢吲哚)化合物和氧化剂反应1 72小时获得高光学活性的2-甲氨基d引哚化 合物，所述的2-甲氨基(4,7-二氢吲哚)化合物和氧化剂的摩尔比为1: l 5;所述的氧化剂是氧气、双氧水、二氧化锰、苯醌、高锰酸钾或过氧化钠。甘<formula>formula see original document page 4</formula>
全文摘要
本发明涉及一种2-甲氨基(4，7-二氢吲哚)化合物、合成方法及其用途。以手性磷酸作为催化剂，由磺酰亚胺和4，7-二氢吲哚化合物可以高效率高对映选择性的合成2-甲氨基(4，7-二氢吲哚)化合物；产物可以经过氧化反应用于制备多种高光学活性的2-甲氨基吲哚化合化合物。该方法可适用于多种不同类型的吲哚类化合物和磺酰亚胺类化合物，反应条件温和，操作简便。另外，反应中无需加入任何金属盐类化合物，从而有利于药物的生产和处理。且反应的产率也较好
文档编号C07D209/14GK101215256SQ200810032428
公开日2008年7月9日 申请日期2008年1月9日 优先权日2008年1月9日
发明者强 康, 游书力, 郑晓建 申请人:中国科学院上海有机化学研究所