一种含替加氟、吉美拉西和奥体拉西钾的微丸和胶囊制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含替加氟、吉美拉西和奥体拉西钾的微 丸和胶囊制剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 替加氟为细胞周期特异性抗肿瘤药，主要治疗消化道肿瘤，如胃癌、结肠癌、直肠 癌和胰腺癌，也可用于治疗乳腺癌、支气管肺癌和肝癌等。替加氟是5-氟尿喃啶（5-FU)的 前体药物物，具有优良的生物利用度，其口服后先转化为5-FU，再转化为5-氟尿嘧啶脱氧 核苷酸（5-FUMP)，后者可抑制胸腺嘧啶核苷酸合成酶，从而干扰DNA的生物合成，发挥抗肿 瘤活性。然而，替加氟所产生的5-FU在体内极不稳定，易被正常组织和肿瘤中的二氢嘧啶 脱氢酶（DPD)快速降解（达85%以上）而失活，产生F-f3-Ala由尿中排出。替加氟最主要 的不良反应是消化道症状、骨髓抑制和神经毒性等。
[0003] 吉美拉西和奥替拉西钾分别单独使用没有明显的抗癌活性，他们与替加氟联合使 用是为了提高疗效和降低毒性。吉美拉西是一种有效的Dro拮抗剂，通过抑制Dro使5-FU 的血药浓度长时间处于较高水平，更多生成5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸（5-FdUMP)，抑制胸苷 酸合成酶（TS)，阻止DNA合成，增强了替加氟的抗癌作用，从而取得与5-FU持续静脉输注相 类似的疗效，同时在消化道呈现消化道障碍，在骨髓呈现骨髓抑制。
[0004] 奥替拉西钾经口服吸收后广泛分布于胃肠道，选择性地抑制乳清酸磷酸核糖基转 移酶（OPRT)，阻断消化道粘膜细胞中5-FU磷酸化，从而在不影响5-FU抗肿瘤活性的同时减 轻胃肠道毒副反应。
[0005] 由替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾三种成分按照摩尔比1 : 0.4 : 1的比例组成 的替吉奥胶囊，又称S-1，由日本大鹏工业株式会社研制成功，并于1999年3月首次在日本 上市，如今已批准用于多种肿瘤的治疗，包括晚期胃癌、头颈部肿瘤、晚期结直肠癌、非小细 胞肺癌、转移性乳腺癌、转移性胰腺癌和胆管癌。
[0006] 上述三种活性成分的水溶性均比较差，其中的吉美拉西由于在水中极微溶解，且 原料密度较小、静电大，若采用传统的处方工艺，其溶出度很难达到要求，导致体内吸收过 程延缓，影响疗效。
[0007] 专利CN101574326 B公开了一种含替加氟、吉美斯他和氧嗪酸钟的胶囊制剂及其 制备方法，该胶囊制剂含有替加氟微丸、吉美斯他微丸和氧嗪酸钾微丸。由于需要将替加 氟、吉美拉西和奥替拉西钾分别制备成上药微丸，增加了工艺的复杂程度，更重要的无法保 证替加氟上药微丸、吉美拉西上药微丸和奥替拉西钾上药微丸之间的混合均匀性，导致不 同胶囊之间含量不均匀，尤其对于替吉奥复方制剂这样的治疗胃癌的药物，剂量控制显得 尤为重要。
[0008] 专利CN101711765 B公开了一种含替加氟、吉美嘧啶和氧嗪酸钾的分散片的制备 方法，该发明通过制备微丸增加一个隔离层提高了替加氟的稳定性，掩盖了替加氟主药的 苦味，然而该专利仅仅考虑了替加氟，并未考虑对其他药物稳定性的影响。由于奥替拉西钾 在强酸和强碱环境中很容易发生降解，会导致药物疗效降低和增加药物的副作用。
【发明内容】
[0009] 本发明的目的在于通过在替加氟上药层包衣液中，加入特定的pH调节剂，提高了 替加氟在上药层包衣液中的溶解度和稳定性，进一步提高了胶囊制剂成品的稳定性；（2) 通过在吉美拉西和奥替拉西钾上药层溶液中加入特定的PH调节剂，提高了奥替拉西钾的 稳定性；（3)通过加入一部分外加辅料流化床制粒，有效提高了胶囊制剂的稳定性。
[0010] 为了达到上述发明目的，本发明具体技术方案如下：
[0011] 一种含有替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾的微丸，所述微丸包括表面包覆有替加 氟药物层的丸芯、隔离层和含有吉美拉西和奥替拉西钾的包衣层，所述替加氟药物层包括 成膜材料、PH调节剂和替加氟，所述隔离层包括成膜材料，所述包衣层包括吉美拉西、奥替 拉西钾、成膜材料和pH调节剂，其中，替加氟药物层的pH调节剂在配制成溶液时，维持溶液 的pH为9-11，包衣层的pH调节剂在配制溶液时，维持溶液的pH为6. 8-9。
[0012] 上述微丸，在选择替加氟药物层和包衣层pH调节剂时，优选具有缓冲能力的pH调 节剂，如碳酸氢钠-氢氧化钠、硼酸-氯化钾-氢氧化钠、氯化铵-氨水、氨基乙酸-氯化 钠-氢氧化钠、磷酸氢二钠-氢氧化钠、氯化钾-氢氧化钠或磷酸二氢钾-氢氧化钠的一种 或几种。技术人员对应溶液所需达到的PH，根据缓冲液组分比例与pH的关系选择合适的调 节剂种类以及调节剂缓冲液组分比例。在替加氟药物层的制备过程中，选择能够实现PH为 9-11的调节剂；在包衣层的制备过程中，选择能够实现6. 8-9的调节剂。优选的，替加氟药 物层的PH调节剂用量占整个替加氟药物层重量的0. 01-5% ;包衣层的pH调节剂用量占整 个包衣层重量的0.01-5%。
[0013] 上述微丸，替加氟药物层、隔离层和包衣层的成膜材料选自羟丙甲基纤维素、羟丙 基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯醇和聚维酮中的一种或几种；为了阻止颗粒在包隔离层过程 中聚集，进一步优选地所述隔离层还可以包括抗粘剂，所述抗粘剂选自滑石粉、山嵛酸甘油 酯、二氧化硅或单硬脂酸甘油酯中的一种或几种，其用量占整个隔离层重量的〇. 5-35%。
[0014] 上述微丸，所述替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾的摩尔比为1 : 0.1-5 : 0.1-5。
[0015] 上述微丸，所述丸芯为空白丸芯，丸芯材料选乳糖、微晶纤维素或蔗糖中的一种或 几种。进一步的，丸芯为圆球形，粒径为200-1200 μ m，更优选最好为200-600 μ m，替加氟和 丸芯材料的质量比为1 : 0.8-8。
[0016] 上述微丸，替加氟药物层和/或包衣层还包括表面活性剂，所述表面活性剂选自 十二烷基硫酸钠、吐温80、对十二烷基苯磺酸钠、辛烷基磺酸钠或辛烷基硫酸钠中的一种或 多种。
[0017] 本发明的另一目的是提供上述微丸的制备方法，包括如下步骤：
[0018] (1)将替加氟、吉美拉西和奥替拉西钾分别气流粉碎，达到D9tlS 20 μπι ;
[0019] (2)将丸芯转置于流化床系统中，将处方量的pH调节剂或者处方量的pH调节剂和 表面活性剂加入到乙醇水溶液中溶解或分散均匀，溶液的pH为9-11，再将处方量的微粉化 的替加氟和成膜材料或者处方量的微粉化的替加氟和成膜材料，或者微粉化的替加氟、表 面活性剂和成膜材料，加入溶解或分散均匀，将制备得到的替加氟溶液喷雾到流化的丸芯 上制备得到表面包覆有替加氟药物层的丸芯；
[0020] (3)将隔离层的成膜材料加入到水溶液中溶解或分散均匀，再将此溶液喷雾到流 化的表面包覆有替加氟药物层的丸芯上，制备替加氟上药隔离丸芯；
[0021] (4)将处方量的pH调节剂或者处方量的pH调节剂和表面活性剂加入到乙醇水溶 液中溶解或分散均匀，溶液的PH为6. 8-9,再将微粉化的吉美拉西、奥替拉西钾和成膜材 料，或者微粉化的吉美拉西、奥替拉西钾、表面活性剂和成膜材料加入溶解或分散均匀，将 吉美拉西和奥替拉西钾溶液喷雾到流化的替加氟上药隔离丸芯上，制备含替加氟、吉美拉 西和奥替拉西钾的微丸。
[0022] 上述制备方法，所述pH调节剂为碳酸氢钠-氢氧化钠、硼酸-氯化钾-氢氧化钠、 氯化铵-氨水、氨基乙酸-氯化钠-氢氧化钠、磷酸氢二钠-氢氧化钠、氯化钾-氢氧化钠 或磷酸二