一种哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，尤其涉及一种哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 哌拉西林是一种广谱半合成青霉素类抗生素，已广泛应用于临床。由于哌拉西林 的长期使用及使用不当等原因，哌拉西林的治疗效果正不断下降，这在很大程度上影响了 哌拉西林的应用。他唑巴坦钠为内酰胺酶抑制剂，属于第三代抗菌强增效剂，与哌拉西林或 头孢哌酮合用可增强二者的药效及延长作用时间。他唑巴坦钠与哌拉西林钠联合使用时， 产生明显的协同作用，广泛用于治疗严重全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、软 组织感染、败血症等，比已使用的其它抗菌复合剂具有更广泛的抗菌谱及适应症，在克服耐 药性方面显示了巨大优势。
[0003] 哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂目前国内已有销售，均为无菌粉末直接分装制 得，其存在一个共同的缺陷就是制剂稳定差，不能满足有效期的质量要求。
[0004] 专利文献CNl732930A公开了一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂，它 是由哌拉西林钠与他唑巴坦钠以3-4 : 0.8-1. 2的重量比原料混合而成。专利文献 CN101265263A披露了一种采用柱层析法制备高纯度哌拉西林钠和他唑巴坦钠，然后将其制 成复方粉针剂的方法。专利文献CN101269072A公开了一种含β-内酰胺酶抑制剂和哌拉 西林钠的药物组合物及其制备方法，所述组合物由重量配比为1-100 : 1 : 0.001-2的哌 拉西林钠 、β -内酰胺酶抑制剂和pH值调节剂组成。
[0005] 上述已公开专利所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂和上市复方制剂一样存 在着制剂稳定性差的缺陷，不能满足有效期的质量要求，严重影响了临床疗效。而且由于 哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂属于抗生素类药物，容易引发过敏反应，导致皮瘆或过敏 性休克，对患者的危害极大。然而，引发临床上过敏反应的主要过敏原并非药物本身，而是 药物中存在的聚合物所致。"注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4:1)聚合物测定方法研宄" 【刘俊华.注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠（4:1)聚合物测定方法研宄[J]，今日药学，2012， 22(11) :664-674】表明注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠中的聚合物主要来源于哌拉西林。因 此，严格控制哌拉西林钠原料药中聚合物的含量、提高其稳定性对保证注射用哌拉西林钠 他唑巴坦钠制剂的质量以及临床用药安全显得尤为重要。
【发明内容】
[0006] 本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌 粉针剂，稳定性好，长期存放药品稳定，聚合物含量较少，保证了临床使用的疗效和安全性。 本发明还提供了该哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的制备方法。
[0007] 本发明的第一个方面是提供一种哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂，其由哌拉西 林钠、他唑巴坦钠和稳定剂制成，所述稳定剂由甘露醇、维生素 C、焦亚硫酸钠和甘氨酸组 成，按照重量份数计，所述哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的组分包括：
[0008] 哌拉西林钠 6-8份， 他唑巴坦钠 1份， 甘露醇 40-80份， 维生素 C 10-30份， 焦亚硫酸钠 8-15份， 甘氨酸 5-10份。
[0009] 优选地，照重量份数计，所述哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的组分包括：
[0010] 哌拉西林钠 6-8份， 他唑巴坦钠 1份， 甘露醇 50-70份， 维生素 C 15-25份, 焦亚硫酸钠 10-12份， 甘氨酸 6-8份。
[0011] 更优选地，按照重量份数计，所述哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的组分包 括：
[0012] 哌拉西林钠 8份， 他唑巴坦钠 1份， 甘露醇 60份， 维生素 C 20份， 焦亚硫酸钠 12份， 甘氨酸 8份。
[0013] 本发明的第二个方面是提供了本发明第一个方面所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠 无菌粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
[0014] 步骤1，在惰性气体保护下，用注射用水将哌拉西林钠、他唑巴坦钠、甘露醇、维生 素 C、焦亚硫酸钠和甘氨酸溶解；
[0015] 步骤2,加入活性炭脱色，然后过滤除去活性炭；
[0016] 步骤3,用0· 22 μ m-0. 80 μ m微孔滤膜精滤；
[0017] 步骤4,冷冻干燥，即得。
[0018] 与现有技术相比，本发明采用甘露醇、维生素 C、焦亚硫酸钠和甘氨酸组成的稳定 剂，有效地提高了制剂的稳定性，在制备和存储过程中的稳定，哌拉西林钠和他唑巴坦钠的 基本无变化，聚合物含量低，保证有效期内产品合格，保证了临床使用的疗效和安全性。制 备方法简单，成本低，适合于工业化大生产。
【具体实施方式】
[0019] 下面结合具体的实施例对本发明作进一步的描述，以更好地理解本发明。
[0020] 实施例1
[0021] 一种哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂，配方如下：
[0022] 哌拉西林钠 100g， 他唑巴坦钠 12.5g， 甘露醇 750g， 维生素 C 250g, 焦亚硫酸钠 150g，
[0023] 甘氨酸 100g。
[0024] 在惰性气体保护下，用注射用水2000ml将哌拉西林钠、他唑巴坦钠、甘露醇、维生 素 C、焦亚硫酸钠和甘氨酸溶解；加入针用活性炭lg，搅拌30min，过滤除碳；用0. 22 μ m微 孔滤膜除菌过滤，灌装，半压塞，冷冻干燥，压塞，目检，包装，即得成品。
[0025] 实施例2
[0026] 本实施例与实施例1的不同之处在于配方不同，具体如下：
[0027] 哌拉西林钠 100g, 他唑巴坦钠 12_5g, 甘露醇 625g, 维生素 C 312.5g, 焦亚硫酸钠 125g, 甘氨酸 100g(,
[0028] 实施例3
[0029] 本实施例与实施例1的不同之处在于配方不同，具体如下：
[0030] 脈拉西林钠 75g, 他唑巴坦钠 12.5g, 甘露醇 875g， 维生素 C 187.5g, 焦亚硫酸钠 150g, 甘氨酸 75g。
[0031] 实施例4
[0032] 本实施例与实施例1的不同之处在于配方不同，具体如下：
[0033] 哌拉西林钠 100g, 他唑巴坦钠 12.5g, 甘露醇 1000g， 维生素 C 125g, 焦亚硫酸钠 187.5g, 甘氨酸 62 5g,,
[0034] 实施例5
[0035] 本实施例与实施例1的不同之处在于配方不同，具体如下：
[0036] 哌拉西林钠 75g 他唑巴坦钠 12.5g， 甘露醇 500g, 维生素 C 375g, 焦亚硫酸钠 100g, 甘氨酸 125g。
[0037] 对比例1
[0038] 对比例1与实施例1的不同之处在于配方不同，选取组分重量份数范围之外的组 合，具体如下：
[0039] 脈拉西林钠 100g, 他唑巴坦钠 12.5g, 甘露醇 1100g， 维 100g, 焦亚硫酸钠 190g, 甘氨酸 60g。
[0040] 稳定性试验
[0041] 将以上各实施例和对比例的样品与上市的注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠，在温度 40°C ±2°C，相对湿度75% ±5%条件下放置6个月，进行加速试验，定期检测哌拉西林钠、 他唑巴坦钠和聚合物的含量，并与〇月的数据进行比较分析，其中哌拉西林钠、他唑巴坦钠 的含量是按照〇月时为100%进行计量，含哌拉西林聚合物以哌拉西林计，结果如表1所示。
[0042] 表1哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂的稳定性加速试验结果/ % (η = 3)
[0045] 从上述试验结果可以看出，较现有技术相比，本发明的哌拉西林钠他唑巴坦钠无 菌粉针剂具有显著降低的聚合物含量和更加优良的稳定性。
[0046] 另外，本发明样品加速6个月，加入注射用水配置成注射液，注射液澄清。对有关 物质进行检测，本发明的样品的有关物质变化不明显，符合中国药典的相关规定。这也进一 步说明了本发明的产品稳定性好。
[0047] 以上对本发明的具体实施例进行了详细描述，但其只是作为范例，本发明并不限 制于以上描述的具体实施例。对于本领域技术人员而言，任何对本发明进行的等同修改和 替代也都在本发明的范畴之中。因此，在不脱离本发明的精神和范围下所作的均等变换和 修改，都应涵盖在本发明的范围内。
【主权项】
1. 一种嗽拉西林钢他挫己坦钢无菌粉针剂，其特征在于，其由嗽拉西林钢、他挫己坦 钢和稳定剂制成，所述稳定剂由甘露醇、维生素C、焦亚硫酸钢和甘氨酸组成，按照重量份数 计，所述嗽拉西林钢他挫己坦钢无菌粉针剂的组分包括： 脈拉西林钢 目-8份， 他睡己坦钢 1份， 甘露醇 40-80份， 维生素C 10-30份， 焦亚硫酸钢 8-15份， 甘氨酸 5-10份。2. 根据权利要求1所述的嗽拉西林钢他挫己坦钢无菌粉针剂，其特征在于，按照重量 份数计，所述嗽拉西林钢他挫己坦钢无菌粉针剂的组分包括： 贩拉西林钢 目-8份， 他嗤己坦钢 1份， 甘露醇 50-70份， 维生素C 巧-巧份， 焦亚硫酸钢 10-12份， 甘氨酸 6-8份。3. 根据权利要求1所述的嗽拉西林钢他挫己坦钢无菌粉针剂，其特征在于，按照重量 份数计，所述嗽拉西林钢他挫己坦钢无菌粉针剂的组分包括： 贩拉西林钢 8份， 他哇己坦钢 1份， 甘露醇 60份， 维生素C 20份， 焦亚硫酸钢 12份， 甘氨酸 8份。4. 一种如权利要求1-3中任意一项所述的嗽拉西林钢他挫己坦钢无菌粉针剂的制备 方法，其特征在于，包括W下步骤： 步骤1，在惰性气体保护下，用注射用水将嗽拉西林钢、他挫己坦钢、甘露醇、维生素C、 焦亚硫酸钢和甘氨酸； 步骤2,加入活性炭脱色，然后过滤除去活性炭； 步骤3,用0. 22ym-0. 80ym微孔滤膜精滤； 步骤4,冷冻干燥，即得。
【专利摘要】本发明提供了一种哌拉西林钠他唑巴坦钠无菌粉针剂，组分包括：哌拉西林钠6-8份，他唑巴坦钠1份，甘露醇40-80份，维生素C10-30份，焦亚硫酸钠8-15份，甘氨酸5-10份。在惰性气体保护下，用注射用水将各组分溶解；加入活性炭脱色，然后过滤除去活性炭；用0.22μm-0.80μm微孔滤膜精滤；冷冻干燥，即得。与现有技术相比，本发明采用甘露醇、维生素C、焦亚硫酸钠和甘氨酸组成的稳定剂，有效地提高了制剂的稳定性，在制备和存储过程中的稳定，哌拉西林钠和他唑巴坦钠的基本无变化，聚合物含量低，保证有效期内产品合格，保证了临床使用的疗效和安全性。制备方法简单，成本低，适合于工业化大生产。
【IPC分类】A61K31/496, A61K9/19, A61P31/04, A61K31/431
【公开号】CN104922126
【申请号】CN201510204379
【发明人】王志涛, 林小雪, 沈立姿, 王海树
【申请人】海南通用康力制药有限公司
【公开日】2015年9月23日
【申请日】2015年4月27日