一种无菌微结构体及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及一种无菌微结构体及其制备方法，特别是设及插入至人皮肤中的生物 可降解微结构体，可应用于生物医药和医疗美容领域。
【背景技术】
[0002] 在生物医药与医疗美容领域中，除了 口服和注射最常用的给药方式之外，人们也 研究了通过经皮给药的方式来克服口服经胃酸后药物效力不高、注射给药针头会刺激皮肤 深层神经细胞容易给人体造成痛苦等缺陷。在生物医药中，经皮给药需要利用药物对皮肤 的渗透来进行药物传输，但是由于皮肤外层的角质层对药物吸收的阻碍作用，导致药物吸 收率很低，而且许多大分子药物根本无法通过被动渗透方式进入人体内循环。在医疗美容 中，通过钢针和纳米晶片来提高化妆品功效成分的传输效力，一方面如果它们断裂会对皮 肤造成严重伤害，另一方面它们一般需要专业的美容医师操作来进行，使用个人无法操作、 费用较高。近年来，人们研究添加有药效成分的生物可降解微结构体作为解决上述生物医 药和医疗美容领域上述给药的缺点。通过将生物微针刺入皮肤表层及/或皮肤角质层，从 而将微针中的药效成分供给至皮下，刺入的微针部分可在皮下被溶解或被生物降解从而消 失；另外，微结构体由于微针非常细，因而即使刺入皮肤表层及/或皮肤角质层，也不产生 疼痛或出血，并且穿刺伤迅速闭合，因而适于作为向皮下供给药效成分的方法。例如，公开 号为CN201180061175. 8专利公开了主要由丝素蛋白作为微针原料的微针阵列的方案。
[0003] 微结构体的微针针柱的硬度和降解性能直接影响微结构体的使用效果，硬度影响 微针针柱能否插入皮肤，同时与插入皮肤的深度有关，硬度太小，无法插入皮肤，也无法到 达预期的皮肤深度，从而影响微结构体给药效果。微针针柱的降解性能影响药物或化妆品 功效成分的缓释效果，但降解性能与插入皮肤组织的微针针柱直径大小有关，微针针柱直 径太小，给药的效果受到限制，而且微针针柱降解太快，无法满足长期缓释给药效果；微针 针柱直径太大，插入皮肤时给使用者带来身体上的痛苦。
[0004] 目前已有一些生物微结构体的发明，比如申请号为CN201210057409. 8的专利公 开了一种聚合物微针阵列忍片。但是聚丙締酷胺聚合物遇含水环境易溶解或溶胀，虽然 有利于药物在皮肤内缓释，但该材料无法控制缓释速度，且硬度不高、难W插入至人的皮 肤中。申请号为CN201380034546.2的专利介绍了插入至人皮肤中的包含化妆品成分微 针阵列的施涂器。该专利的微针阵列的主要材料是糖类，虽然它克服了普通固体微针片 段保留于皮肤中的风险，但是它未解决长期缓释的问题，无法做到有效可控。申请号为 CN201180067944. 5与CN201380025634. 6分别提供了微针制造方法，但是运些制造方法所 用物料繁多、工艺复杂、步骤繁琐，制造成本较高，也无法保证微针的硬度和使用效果。申请 号为CN201410684523. 2的专利提供了一种用于药物输送的丝胶蛋白微针及其制备方法， 丝胶蛋白虽然是今年的研究热点，但是其相关产品被用于生物医药领域或医疗美容的机理 还不成熟，而且该专利也未解决微结构体可控缓释的问题。 阳0化]如何实现微结构体具有足够的硬度W无痛地插入一定深度的人体皮肤，并且使药 物或化妆品功效成分在皮肤组织内缓慢的缓释，成为本发明要解决的关键问题。
【发明内容】
[0006] 本发明提供一具有微针硬度优良、可控降解、长效缓释、制备简单的微结构体及其 制备方法。
[0007] 生物可降解的材料指的是能够被体液、酶或微生物降解的材料。针柱中屯、距是指 两个针柱的中屯、位置之间的距离。
[0008] 本发明提供的无菌微结构体的微针针柱可容易地插入至皮肤中，通过微针针柱的 溶解、膨胀或折断将微结构体的针柱留在皮肤组织内部，最终微针针柱逐渐溶解或消失至 皮肤中。本发明提供无菌微结构体，主要由微针针柱（1)和微针针柱立于其上的基底（2) 组成（见图1)。微针针柱和微针针柱立于其上的基底主要由生物可降解材料组成，可选自 下列材料中的一种或多种组合：聚簇甲基纤维素、径丙基甲基纤维素、簇甲基纤维素、乙基 径乙基纤维素、径烷基纤维素、烷基纤维素、聚乙締化咯烧酬、聚乳酸、聚乙締醇、聚丙締酷 胺类聚合物、聚二甲基硅氧烷、硫酸软骨素、聚乳酸-径基乙酸、糊精、聚氯乙締、壳聚糖、蚕 丝蛋白，也可W是透明质酸、胶原蛋白、明胶W及它们衍生物。
[0009] 针柱长度保证了插入皮肤后的深度，也与给药的效果直接相关。针柱太短，插入皮 肤的深度较浅，影响微针效果的释放；针柱太短，也就意味着微针针柱插入皮肤的量太少， 降解太快，不利于长期的缓释。再结合人体皮肤的厚度情况，本发明的微结构体的针柱长度 要求在0. 2-2. 5mm。针柱中屯、距会影响插入皮肤过程，针柱中屯、距太密，往往需要较强的力 来完成插入皮肤，然而运样会给使用者带来痛快和不适。针柱中屯、距太稀，虽然容易插入皮 肤，但是单位面积针柱密度减少，插入皮肤的针柱则减少，会影响给药的量，进而影响给药 效果。因此，科学的微针针柱的间距是保证效果和提高使用者舒适度的重要因素，本发明推 荐的针柱中屯、距是0. 2-2. 5mm。针柱针尖的直径影响插入皮肤的效果，针尖太粗增加使用者 痛苦，针尖太细对于加工工艺要求太高，生产成本则会提高。本发明推荐的针柱针尖直径是 1-50 U m〇
[0010] 除了前述几个因素之外，对于给药起决定因素是微针针柱直径，因为它决定了插 入皮肤的感受和给药效果。针柱直径与插入皮肤的量W及插入皮肤的阻力直接相关，针柱 直径太大，插入皮肤时会产生较大阻力，因而会给使用者带来痛苦；针柱直径太小，插入皮 肤时阻力较小，但是插入皮肤时容易折断，而且插入皮肤的量会变少，运样影响针柱降解周 期，进而给给药的长效带来不利影响。因此，既为了提高针柱的硬度和增加插入皮肤的量， 又不给使用者带来不舒适感，则要求针柱长度60% W上的直径保持10-300 ym，也可W是 20-250 y m或者30-200 y m，还可W使50-150 y m或者80-120 y m，当然其他不违背此宗旨 的其他适宜的直径也是可W的。当然，影响微结构体硬度、可控降解W及长效缓释的关键 因素还包括构成微针针柱的水分含量的比例。微针针柱的水分含量影响针柱硬度和插入 效果，针柱水分含量太高时，针柱硬度较低、不易插入至皮肤，而且在皮肤组织内容易降解； 针柱水分含量太低时，针柱太脆、容易折断。因此，本发明推荐的针柱水分含量浓度不高于 80%卿/￥)，可^是2%-70%卿/￥)，也可^是5-60%卿/￥)或者10-50%卿/￥)，还可^是 15-40% (W/W)或者30-35% (W/W)，当然其他的浓度范围只要满足要求也是可W的。
[0011] 在应用中，往往在针柱中添加有作为药效或化妆品功效的成分，来达到长效给药 的目的。添加比例主要根据微结构体降解时释放药物或化妆品功效成分是否能发挥功效 来确定，W及根据药效和化妆品功效成分的应用目的来决定药物或化妆品功效成分添加比 例。在生物医药领域，作为药效成分的物质可W是疫苗、激素、基因工程药物、多肤、多糖、核 酸、蛋白、化学药物、天然药物、营养成分中的一种或多种组合。在医疗美容领域，作为化妆 品功效成分的可W包括下面其中一种或多种组合成分：美白功效成分、保湿功效成分、抗衰 功效成分、桂痘功效成分、去痘瘤功效成分、去红血丝功效成分、淡瘤功效成分、去雀斑功效 成分、嫩肤功效成分、治疗黄褐斑功效成分、防晒功效成分、滋润功效成分、锁水功效成分、 去皱功效成分、消炎功效成分、抗敏功效成分、排毒功效成分。
[0012] 本发明提供的微结构体具有硬度优良、可控降解、长效