一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及药物制剂领域，具体而言，涉及一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂及 其制备方法。
【背景技术】
[0002] 依匹哌唑（Brexpiprazole)作为精神分裂症和重度抑郁症（MDD)的辅助治疗用 药，其化学名称为7-[4-4(4-苯并[b]噻吩-4-基-哌嗪-1-基)盯氧基]-1H-喹啉-2-酮， 化学结构式如下：
该化合物已被美国食品药品监督管理局批准上市，其剂型为普通的口服固体片剂，采 用直压法生产，其规格有〇? 25mg，0? 5mg，lmg，2mg，3mg，4mg，使用的辅料为常规片剂使用的 非活性处方辅料，比如乳糖一水合物，玉米淀粉，微晶纤维素，羟丙基纤维素、低取代羟丙纤 维素、硬脂酸镁及胃溶型薄膜包衣粉等。这类片剂为普通速释片剂，一般体外溶出时间在 30min，溶出限度为85%以上，但崩解时间最快也需要5~10分钟才完全崩解完全。
[0003] 从依匹哌唑理化性质可知，该化合物在水中不溶，其理化性质与上市产品阿立哌 唑类似。需要采用特殊的生产工艺来控制原料药的粒径，使其在普通片剂中快速溶出。
[0004] 从申请公布号为CN104023750A的中国专利可知，该专利采用磺丁基醚倍它环糊 精或羟丙基倍它环糊精进行包合后制成水溶液，以将包合物做成注射液或冻干注射液。
[0005] 而使用冻干法将依匹哌唑制备成口服冻干制剂的技术目前还处于空白。
【发明内容】
[0006] 为了解决上述问题，本发明的目的在于提供一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂及 其制备方法，以通过冻干法将依匹哌唑制备成口服冻干制剂，以为临床患者提供药物剂型 的多样性选择；以缩短药物的崩解时间，使药物快速溶出而被快速吸收；同时，使药物无需 要水就可以在口腔内崩解而实现胃前吸收。
[0007] 本发明是采用以下方式实现的： 一种含有依匹哌唑的冻干口服制剂，包括以下组分：依匹哌唑〇. 25~4.Omg，粘合剂l~5mg，冻干骨架支撑剂5~30mg，调味剂0? 001mg~0. 8mgl。
[0008] 冻干口服制剂是指将主药和辅料定量分装在一定的模具中，冻干除去水分而制得 高孔隙率固体制剂。
[0009] 采用冻干法生产的固体口服制剂的优势在于片剂重量轻；水分含量小，有利于药 物的稳定性；而且其崩解速度快，仅需要几秒就能够完全崩解开，从而使药物可以快速地溶 出而被快速吸收；同时，采用冻干法生产的冻干制剂无需要水就可以在口腔内崩解，从而使 部分药物可以通过口腔粘膜转远，实现胃前吸收。
[0010] 因此，上述含有依匹哌唑的冻干口服制剂不仅为临床患者提供药物剂型的多样性 选择，而且可以快速崩解，从而使依匹哌唑快速溶出而被患者快速吸收，提高了生物利用 度；同时，该冻干口服制剂无需用水就可以在患者口腔内崩解，使部分药物可以通过黏膜 转运而吸收，从而实现了胃前吸收，避免了药物对肠胃的刺激损伤，提高了临床患者的依从 性。
[0011] 通过上述调味剂可以除去药物的苦味或其他刺激性味道，从而增加了服用药物的 口感。
[0012] 上述依匹哌唑的用量为0. 25~4.Omg，优选为2. 5mg;上述粘合剂的用量为l~5mg， 优选为3mg;上述冻干骨架支撑剂的用量为5~30mg，优选为18mg;上述调味剂的用量为 0? 001mg~0. 81mg，优选为 0? 4mg。
[0013] 进一步，所述依匹哌唑的粒径分布为D9(]< 75Mm。
[0014] 为了使冻干口服制剂更加容易溶出及崩解，优选地，上述依匹哌唑的粒径分布为 D9(]〈75Mffl，这样服用药物时，由于依匹哌唑的粒径较小而有利于冻干口服制剂的溶出及崩 解，使该口服冻干制剂更加容易在口腔内崩解以及更加有利于提高其生物利用度；而且粒 径较小的依匹哌唑口感细腻，无砂粒感，从而有利于药物的服用。
[0015] 进一步，所述粘合剂为药用明胶、水解明胶、黄原胶和多酚中的至少一种，所述冻 干骨架支撑剂为D-甘露醇、木糖醇、山梨醇、葡糖糖和无水乳糖中的至少一种，所述调味剂 为阿司帕坦、无水枸橼酸、酒石酸、富马酸和三氯蔗糖中的至少一种。
[0016] 优选地，同时采用阿司帕坦和无水枸橼酸作为调味剂。阿司帕坦作为甜味调节剂， 无水枸橼酸作为酸味调节剂。
[0017] D9。是指一个样品的累计粒度分布数达到90%时所对应的粒径。它的物理意义是 粒径小于它的颗粒占90%。
[0018] 进一步，所述冻干口服制剂的崩解时间小于10秒，水份含量〈2%。
[0019] 对于不同的药物来说，需要不同的水份含量以保证它的最佳稳定性，优选地，该冻 干口服制剂的水份含量〈2%，这样使得该冻干剂具有最佳的稳定性。
[0020] 同时，由于D-甘露醇在冻干前后均为结晶体而具有非吸湿性，因此通过采用D-甘 露醇作为冻干口服制剂的支架剂有利于控制冻干口服制剂的水份含量，且制成的冻干口服 制剂不易吸潮。
[0021 ] -种含有依匹哌唑的冻干口服制剂的制备方法，用于制备上述含有依匹哌唑的冻 干口服制剂，包括以下步骤： A. 将处方量的冻干骨架支撑剂、调味剂和粘合剂溶解于纯化水后，在搅拌条件下加入 经粉碎的依匹哌唑，得到混悬溶液；再按配液重量补充水分至处方量，经充分剪切搅拌后得 到稳定混悬溶液； B. 将步骤A中得到的稳定混悬溶液分别包装灌注于每个冷铝箱模型中，并采用液氮 喷雾技术速冻成型后转移至冷冻干燥机中进行冷冻干燥，使水分含量〈2%，得到冻干口服制 剂； C. 将步骤B中的所述冻干口服制剂采用铝箱进行快速热封包装。
[0022] 通过采用铝箱热封进行包装，可以有效地防止冻干口服制剂吸潮，避免因吸潮而 影响冻干口服制剂的崩解度。
[0023] 进一步，步骤A中所述的依匹哌唑采用气流粉碎技术粉碎而得到粉碎的依匹哌 唑，所述粉碎的依匹哌唑的粒径分布范围为D1Q< 2Mm，D5。< 25Mm，D9。< 75Mm。
[0024] 通过采用气流粉碎技术将依匹哌唑粉碎，使得粉碎后的依匹哌唑的粒径分布范围 为D1(]< 2Mm，D5(]< 25Mm，D9(]< 75Mm，从而使得通过该方法最终制备的冻干口服制剂的服用 口感更好，避免因粒径较大而产生砂粒感。
[0025] 气流粉碎技术为现有的物料粉碎技术，为了将依匹哌唑原料粉碎而采用了相应的 气流粉碎技术。
[0026] 进一步，步骤B中的所述冷冻干燥包括升华干燥、持续干燥以及恒温干燥。
[0027] 在冷冻干燥中，为了更好地将冻干口服制剂中水份通过升华干燥除去，上述冷冻 干燥包括升华干燥、持续干燥以及恒温干燥，这样，冻干口服制剂中的水份得到充分地升华 干燥而使冻干口服制剂的水份含量〈2%。
[0028] 进一步，所述升华干燥包括升华干燥第一阶段和升华干燥第二阶段，所述升华干 燥第一阶段的升华温度为-45~-25°C，干燥时间为1. 5h;所述升华干燥第二阶段的升华温 度为-15~-5°C，干燥时间为lh; 所述持续干燥包括持续干燥第一阶段和持续干燥第二阶段，所述持续干燥第一阶段的 干燥温度为_2~15°C，干燥时间为lh;所述持续干燥第二阶段的干燥温度为20~40°C，干燥 时间为lh; 所述恒温干燥的干燥温度为50 °C，干燥时间为0. 5h。
[0029] 通过分段升温，使得冻干口服制剂中的水份更加容易升华而除去，因此有利于降 低冻干口服制剂的水份含量，从而使冻干口服制剂更加稳定。
[0030] 本发明的有益效果： 本发明通过将依匹哌唑原料药制备成冻干口服制剂，从而填补了依匹哌唑在冻干制剂
技术领域的空白，不仅为临床患者提供药物剂型的多样性选择，而且含有依匹哌唑的冻干 口服制剂可以快速崩解，从而使依匹哌唑快速溶出而被患者快速吸收，提高了生物利用度； 同时，该冻干口服制剂无需用水就可以在患者口腔内崩解，使部分药物可以通过黏膜转运 而吸收，从而实现了胃前吸收，避免了药物对肠胃的刺激损伤，提高了临床患者的依从性。
【附图说明】
[0031] 图1为实施例4中所述的采用气流粉碎技术对依匹哌唑原料药进行处理后的粒径 分布图。
【具体实施方式】 [0032] 实施例1 本实施例提供了三种含有依匹哌唑的冻干口服制剂，其处方及含量分别如下表1所 不。
[0033] 表 1
容易理解的，上述冻干制剂辅料还可以采用其他同类辅料代替，各辅料的用量根据实 际使用情况作出相应的调整，以满足辅料的药用量要求。