一种阿立哌唑的合成方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及阿立哌唑的技术领域，尤其涉及一种阿立哌唑的合成方法。
【背景技术】
[0002] 阿立哌唑，又名为7- {4- [4- (2, 3-二氯苯基）-1-哌嗪基]丁氧基} -3, 4-二 氢-2(1H)-喹啉酮。分子式为C23H27N3O2Cl2,分子量：448,其外观为一种无色结晶粉末。其 分子结构式如下：
[0003]
[0004] 阿立哌唑属于喹啉酮衍生物，是一种用于治疗恐慌、强迫症、睡眠障碍、性功能障 碍、抑郁、焦虑或躁狂等精神分裂症的精神神经药物目前已在多个国家批准上市。
[0005] 现有技术中，通常合成方法为，第一步，以7-羟基-3, 4_2(1H)二氢喹啉酮和二 溴（氯）丁烷进行取代；第二步，将取代产物与1_(2, 3-二氯苯基）哌嗪进行取代。例如， W02008146156公开了一种合成4-溴丁氧基喹啉酮的方法也是7-羟喹啉酮在碱和溶剂中与 1，4 一二溴丁烷在温度为75-105°C反应生成，即使1，4 一二溟丁烷大过量到7-羟喹啉酮的 10倍，二聚物的含量也在5-10 %之间。需用大量甲苯和硅胶来除去二聚物，产率仅为39 %， HPLC纯度为97. 89% ;美国专利US2005/0215585报道的合成4-溴丁氧基喹啉酮的方法是 直接用1，4-二溴丁烷做溶剂在碱作用下与7-羟喹啉酮反应生成，但生成的二聚物含量高 达10%。上述现有技术虽然反应步骤较为简单，但因二溴（氯）丁烷的两个卤原子的卤代 活性相同而导致副产物二喹啉酮代丁烷较多，降低了收率，产品的纯度不够理想。
【发明内容】
[0006] 有鉴于此，本发明提供一种阿立哌唑的合成方法，经该合成方法得到的提纯产品 的纯度较高和收率。
[0007] -种阿立哌唑的合成方法，包括以下步骤：
[0008] (1)将对叔丁基苯磺酰氯同四氢呋喃在三氯化铝的催化剂于环已烷溶剂中发生开 环取代反应，得到对氟苯磺酸4-氯丁酯（化合物A)，反应式如下，
[0009]
[0010] ⑵将化合物A同7-羟基-3, 4-2 (IH)二氢喹啉酮在强碱的催化剂于由DMS0、DMF 和水组成的溶剂中发生取代反应，得到化合物B，反应式如下，
[0011]
[0012] (3)将所述化合物B同1- (2, 3-二氯苯基）哌嗪在强碱的催化剂于由DMS0、DMF和 水组成的溶剂中发生取代反应，得到阿立哌唑（化合物C)，反应式如下，
[0013]
[0014] 前述步骤（1)中，该反应的历程为，三氯化铝作为路易斯碱，其通过与对叔丁基苯 磺酰氯的氯进行配位生成对叔丁基苯磺酰正离子；接着该碳正离子在亲核试剂四氢呋喃进 攻下生成烊盐；然后，该烊盐发生C-O碱断裂而开环，从而完成开环取代。较对甲基基苯磺 酰氯，对叔丁基苯磺酰氯中叔丁基对苯环具有较强的供电子能力，这样能增大苯环上的电 子密度，提高叔丁基苯磺酰正离子的稳定性，最终提高该反应的收率。
[0015] 前述，以对叔丁基苯磺酰氯的物质量为1计，四氢呋喃的物质量为1. 05~1. 2,三 氯化铝的物质量为0.05~0.2。反应的温度为70~100°C，反应时间为2~5h。至于环已 烷溶剂的用量无特别限定，可根据反应原料的多少作出常规选择。
[0016] 前述步骤（2)中，采用叔丁基苯磺酸4-氯丁酯同7-羟基-3, 4_2(1H)二氢喹啉酮 的羟基进行取代反应。由于叔丁基苯磺酸4-氯丁酯中分别位于1，4碳原子位置的叔丁基 苯磺酰氧基和氯具有不同的取代活性，因而被羟基取代时叔丁基苯磺酰氧基优选被羟基取 代，这样降低了二聚喹啉酮副产物，保证了收率。
[0017] 反应的温度为60~80°C，反应时间为3~5h。DMS0、DMF和水的体积比为0. 3~ 0. 9 :0. 2~0. 8 :1。以化合物A的物质量为1计，7-羟基-3, 4-2 (IH)二氢喹啉酮的物质量 为1. 5~2〇
[0018] 前述步骤（3)中，反应的温度为50~70°C，反应时间为3~5h。DMSO、DMF和水 的体积比为1. 5~4 :1. 2~3 :1。以化合物B的物质量为1计，1-(2, 3-二氯苯基）哌嗪的 物质量为〇. 8~1。
[0019] 作为本发明所用到的强碱，可以为氢氧化钾、氢氧化钠、甲醇钠中的任意一种或两 种以上。
[0020] 本发明的合成方法中，采用叔丁基苯磺酸4-氯丁酯同7-羟基-3, 4-2 (IH)二氢喹 啉酮进行取代反应，由于叔丁基苯磺酸4-氯丁酯中分别位于1，4位碳原子的叔丁基苯磺酰 氧基和氯具有不同的取代活性，因而被羟基取代时叔丁基苯磺酰氧基优选被羟基取代，这 样降低了二聚喹啉酮副产物，由此提高产品的纯度，保证了收率，提高了纯度。
【具体实施方式】
[0021 ] 下面结合实施例来进一步说明本发明的技术方案。
[0022] 实施例1
[0023] 在250ml三口瓶中置入对叔丁基苯磺酰氯、正已烷、物质量为0.05的三氯化铝 (对叔丁基苯磺酰氯的物质量为1计），加热至70°C，在搅拌条件下滴入物质量为1. 05的四 氢呋喃的（对叔丁基苯磺酰氯的物质量为1计），使之反应。待反应时间为5h后，将反应液 倒入冰水中，加甲苯使分层以形成有机相和水层。将有机相用碳酸氢钠洗涤至中性、再用饱 和食盐水洗涤，最后采用无水硫酸镁干燥。油栗减压蒸馏，得到对叔丁基苯磺酸4-氯丁酯， 将此命名为化合物A。
[0024] 在250ml三口瓶中置入上述化合物A、氢氧化钠、DMSO-DMF-水混合溶剂（体积比 为0. 3 :0. 8 :1)、物质量为1. 5的7-羟基-3, 4-2 (IH)二氢喹啉酮（以化合物A的物质量为 1计）。加热至60°C，并不断搅拌。待反应时间为5h后，减压蒸去溶剂，得到固体，抽滤并洗 涤，即为化合物B。
[0025] 在250ml三口瓶中置入上述化合物B，、氢氧化钠、DMSO-DMF-水混合溶剂（体积比 为1. 5 :3 :1)、物质量为0. 8的1-(2, 3-二氯苯基）哌嗪（以化合物B的物质量为1计）。 加热至50°C，并不断搅拌。待反应时间为5h后，减压蒸去溶剂，得到固体，抽滤并洗涤，即得 到阿立哌唑。本例中，收率为92. 3 %，经HLPC测试纯度为98. 90 %。
[0026] 实施例2
[0027] 在250ml三口瓶中置入对叔丁基苯磺酰氯、正已烷、物质量为0.2的三氯化铝（对 叔丁基苯磺酰氯的物质量为1计），加热至l〇〇°C，在搅拌条件下滴入物质量为1. 2的四氢 呋喃（对叔丁基苯磺酰氯的物质量为1计），使之反应。待反应时间为2h后，将反应液倒入 冰水中，加甲苯使分层以形成有机相和水层。将有机相用碳酸氢钠洗涤至中性、再用饱和食 盐水洗涤，最后采用无水硫酸镁干燥。油栗减压蒸馏，得到对叔丁基苯磺酸4-氯丁酯，将此 命名为化合物A。
[0028] 在250ml三口瓶中置入上述化合物A、氢氧化钠、DMSO-DMF-水混合溶剂（体积比 为0.