专利名称：：制备无水阿立哌唑形式Ⅱ的方法制备无水阿立"底唑形式II的方法相关申请本申请要求2005年9月29日提交的美国临时申请系列号60/722,616;2005年10月12日提交的6(V726,456;和2005年11月15日提交的60/737,092的权益，其在此引入作为参考。发明领域本发明包括制备无水阿立哌唑形式II的方法。发明背景精神分裂症是中枢神经系统中由多巴胺能神经系统的过度神经传递活性引起的最常见的精神异常类型。已经开发了多种用于治疗精神分裂症的阻断多巴胺能受体在中枢神经系统中神经传递的药物。开发的药物中包括吩噻溱型化合物(比如氯丙嗪)、丙基苯基甲酮型化合物(比如氟哌啶醇)和苯甲酰胺型化合物(比如舒必利)。这些药物改良精神分裂症严重期间的所谓阳性症状，比如幻觉、错觉和激动。然而，多种用于治疗精神分裂症的药物并不能有效地改善慢性精神分裂症期间观察到的所谓阴性症状，比如情感淡漠、情感抑郁症和思想迟钝。当前使用的药物通过阻断多巴胺能受体在紋状体中的神经传递而产生不期望的副作用，比如静坐不能、肌张力障碍、帕金森氏运动障碍和后期运动障碍。特别期望同时改良精神分裂症的阴性和阳性症状但是降低精神分裂症的不期望副作用的药物。阿立派唑是对多巴胺D2和D3、血清素5-HT仏和5-HT2A受体表现出高亲和性；对多巴胺D4、血清素5-HT2c和5-HT7、a1-肾上腺素和组织胺Hi受体表现出中等亲和性；和对血清素再摄取位置表现出中等亲和性的抗精神病药物。阿立哌唑对胆碱能毒蕈石咸受体不具有明显的亲和性。阿立咪唑的作用机制，正如对精神分裂症具有效力的其它药物一样，是未知的。然而，已经提出，阿立哌唑的效力通过对D2和5-HT^a受体的部分激动剂活性和对5-HT2A受体的拮抗剂活性的组合进行介导。美国专利号5,006,528和日本专利KokaiNo.02-191256中公开，阿立艰唑的酸酐晶体一般是通过在乙醇中重结晶酸酐阿立哌唑和在80°C的温度下加热阿立艰唑水合物而进行制造的。第四届日-韩关于分离工艺的讨论会(1996年10月6-8日)的会议记录公开，阿立哌唑酸酐晶体可以以类型-i和类型-n晶体存在。根据该参考文献，类型-i阿立p底唑晶体可以通过在乙醇溶液中重结晶阿立派唑或者通过在80。c下加热阿立哌唑水合物进行制备。类型-n阿立哌唑晶体可以通过在130°C~140。C下加热类型-I晶体15小时得到制备。该方法并不易于用于酸肝阿立哌唑的工业规模制备。PCT公开WO03/26659公开了无水阿立口底唑类型I和结晶形式A、B、C、D、E、F和G的制备。阿立哌唑形式C的4分末X射线衍射i普在12.6°、13.7。、15.4°、18.1°、19.0°、20.6°、23.50和26.4°的2e处具有特征峰。一般地，制备结晶形式的方法包括加热无水阿立哌唑的晶体。然而，该方法是繁瑣的，因为它需要无水阿立哌唑的晶体作为原料。该方法可以包括干燥阿立哌唑，或者如果干燥导致晶体从一种结晶形式转化为另一种结晶形式，可以包括加热阿立哌唑，加热可能影响结晶形式分布和/或晶体纯度。本发明方法提供一致和可重复地生产形式n,从而增加制备药物制剂领域熟练技术人员可以获得的结晶形式供应。发明概述本发明的一种实施方案包括制备无水阿立哌唑形式n的方法，包括在选自以下的溶剂中将阿立哌唑制成浆液C3-Cs酮、THF、乙腈、乙酸丁酯、二曱基甲酰胺(DMF)、四氲呋喃(THF)和IPA的混合物、水、乙醚(DEE)和丙酮；加热该浆液；和从浆液中分离无水阿立哌唑形式II。任选地，该方法可以进一步包括，在加热步骤之前，给浆液接种阿立。底唑形式II。本发明的另一实施方案包括制备无水阿立哌唑形式II的方法，包括提供阿立哌唑在丙酮中的混合物；在约56。C的温度下加热上述混合物；将混合物冷却至室温；在约4'C的温度下保持混合物约15小时，从而获得无水阿立。底唑形式II;l是供初始阿立哌唑的丙酮浆液；给浆液接种由混合物中获得的无水阿立哌唑形式II;在约25°C~约5(TC的温度下加热浆液；和分离阿立哌唑形式II。本发明的另一实施方案包括制备无水阿立哌唑形式II的方法，包括提供阿立哌唑在选自以下的溶剂中的混合物C3-Cs酮、THF、乙腈、乙酸丁酯、二曱基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和IPA的混合物、水、乙醚(DEE)和丙酮；在约45°C~约回流温度的温度下加热混合物；将混合物冷却至约10°C~约-20。C的温度；保持混合物约15分钟~约60小时，从而获得无水阿立哌唑形式II;分离无水阿立口泉唑形式II;提供阿立派唑在选自以下的溶剂中的浆液Cg-C8酮、THF、乙腈、乙酸丁酯、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和IPA的混合物、水、乙醚(DEE)和；给浆液接种由上述混合物中获得的无水阿立哌唑形式II;在约25°C~约50。C的温度下加热浆液；和分离阿立^T艮唑形式II。本发明的另一实施方案包括制备阿立哌唑形式II的方法，包括混合阿立。底唑和丙酮乂人而获得浆液；和用阿立哌唑形式II向浆液接种。附图简要说明图1图解说明了形式II的粉末X射线衍射图。发明详述本发明方法描述了在低沸点溶剂(比如丙酮)中将阿立哌唑制成浆液。该方法可以重现并且是一致的，从而使得它可以用于大规才莫制造晶体阿立哌唑。在工艺期间，丙酮浆液降低了结晶期间使用的溶剂的量，由此具有显著的经济学和生态学优点。通过本发明方法制备的阿立p底唑形式lH皮爿^开在WO05/058835中，其在此被引入作为参考。如其中所公开，阿立哌唑形式II的特征在于在26土0.2度为16.5、18.7、21.9、22.4禾口23.5处具有X射线并分末书1"射峰。用于接种的阿立哌唑结晶'形式II可以原位制得或者如PCT公开WO05/058835所述获得。阿立咪唑形式XII和化合物2还一皮公开在WO05/058835中。如其中所7>开，阿立"底唑形式XII的特4正在于在26土0.2度为17.4、18.2、19.7和24.5度处具有X射线粉末衍射峰；和阿立派唑化合物2的特征在于在26±0.2度为8.8、14.5、17.8、20.5和22.2度处具有X射线粉末衍射峰。本发明包括制备无水阿立哌唑形式II的方法，包括在选自以下的溶剂中将起始阿立哌唑制成浆液CrCs酮、THF、乙腈、乙酸丁酯、二甲基曱酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和IPA的混合物、水、乙醚(DEE)和丙酮；加热浆液；和/人浆液中分离无水阿立p底唑形式II。任选地，该方法可以进一步包括，在加热步骤之前，给浆液接种阿立哌唑形式II。一般地，用于接种的阿立哌唑形式II的量为阿立哌唑的重量的约0.05%~5%。优选起始阿立哌唑选自晶体阿立哌唑形式XII、化合物2、形式C、无水物、水合物、溶剂化物及其混合物。优选溶剂为丙酮。溶剂的量应当足以与阿立。底唑形成浆液。优选起始阿立哌唑与丙酮的比例为每克阿立哌唑约3:1~约20:1ml丙酮。更优选起始阿立咪唑与丙酮的比例为每克阿立艰唑约3:1~约6:1ml丙酮。由此，例如，当4吏用30g阿立。底唑时，可以-使用90180mL丙酮。优选将浆液加热至约25。C约5(TC的温度。更优选将浆液加热至约30。C约50。C的温度。优选在分离步骤之前，将浆液在所述温度下保持至少1小时，优选约2小时~约22小时。可以通过本领域已知的4壬<可方法对无水阿立"底唑形式II进4亍分离。例如，可以通过过滤浆液或者从浆液中倾析溶剂对无水阿立哌唑形式II进行分离。所述分离方法可以进一步包括洗涤和干燥无水阿立哌唑形式II。优选地，在约30。C约60。C的温度下对无水阿立哌唑形式n进行减压干燥，更优选在约40°C~53°C的温度下进^f减压干燥。本发明的另一实施方案包括制备无水阿立哌唑形式II的方法，包括提供阿立哌唑在选自以下的溶剂中的混合物QrC8酮、THF、乙腈、乙酸丁酯、二曱基曱酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和IPA的混合物、水、乙醚(DEE)和丙酮；在约45°C~约回流温度的温度下加热混合物；将混合物冷却至约l(TC~约-2(TC的温度；保持混合物约15分钟~约60小时，从而获得无水阿立哌唑形式II;分离无水阿立哌唑形式II;提供阿立哌唑在选自以下的溶剂中的浆液CVC8酮、THF、乙腈、乙酸丁酯、二甲基曱酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和IPA的混合物、水、乙醚(DEE)和向浆液接种；由混合物获得的无水阿立哌唑形式II;在约25°C~约50。C的温度下加热浆液；和分离阿立"底唑形式II。优选在该方法中4吏用的阿立哌唑选自晶体阿立派唑形式XII、化合物2、形式C、无水物、水合物、溶剂化物及其混合物。优选溶剂为丙酮。优选将混合物加热至约56。C的温度。优选冷却至约4。C的温度。优选将冷却的混合物保持约15小时。优选用于接种的阿立哌唑形式II的量为起始阿立哌唑的重量的约0.05%~5%。优选浆液中丙酮与阿立哌唑的比例为每克阿立哌唑约3:1~约20:1ml丙酮。更优选浆液中丙酮与阿立。底唑的比例为每克阿立"底唑约3:1~约6:1ml丙酮。浆液可以利用如上所述的条件和试剂进行制备。阿立哌唑形式II可以利用如上所述的方法进行分离。本发明的另一实施方案包括制备阿立哌唑形式II的方法，包括混合阿立艰唑和丙酮从而获得浆液；和用阿立哌唑形式II给浆液接种。现已参考某些优选实施方案描述了本发明，基于说明书，其它实施方案对于本领域熟练技术人员而言将是显而易见的。进一步通过参考以下详细描述阿立哌唑结晶形式的分离和制备本发明结晶形式的方法的实施例来定义本发明。对于本领域技术人员而言，对物质和方法的多种变型将是显而易见的，可以在不背离本发明的范围的情况下实施它们。实施例实施例1-13:通过在丙酮中制成浆液进行的阿立哌唑形式11的制备，包括纟妻种阿立哌唑形式II将结晶形式的起始阿立派唑(30g)、丙酮(90-180ml)和阿立哌唑形式II(0.015~1.5g)引入到250ml反应器中。在25。C50。C下对混合物进行加热并且将其搅拌至少1小时。然后，将混合物冷却至室温和搅拌至少IO分钟。通过过滤收集沉淀的湿式阿立哌唑形式II并且用30ml丙酮洗涤。在真空下，将湿式阿立艰唑形式II在40。C-53。C下干燥过夜。由此获得无水的阿立哌唑形式n。所得结果被概述于表i中。<table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table>实施例14:通过在丙酮中制成浆液进行的阿立p底唑形式II的制备，包括-接种阿立哌唑形式II将阿立派唑形式XII(10.8Kg湿的或者10Kg干的)、丙酮(40L)和阿立哌唑形式II(200g)引入到IOOL反应器中。将混合物加热至48。C并且将其搅拌2小时。然后，将混合物冷却至室温和搅拌1小时。通过过滤收集阿立哌唑形式II并且用10L丙酮洗涤。在真空下，将湿式阿立哌唑形式II在49。C下干燥4小时。由此获得9.5Kg无水的阿立哌唑形式II。权利要求1.一种制备无水阿立哌唑形式II的方法，包括将起始阿立哌唑在选自以下的溶剂中制成浆液C3-C8酮、THF、乙腈、乙酸丁酯、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和IPA的混合物、水、乙醚(DEE)和丙酮；加热浆液；和从浆液中分离无水阿立哌唑形式II。2.根据权利要求1的方法，进一步包括在加热之前，给浆液接种阿立哌唑形式II。3.根据权利要求2的方法，其中用于接种的阿立哌唑形式II的量为起始阿立p底唑的重量的约0.05%~5%。4.根据先前任一项权利要求的方法，其中起始阿立哌唑选自晶体阿立哌唑形式XII、化合物2、形式C、无水物、水合物、溶剂化物及其混合物。5.根据先前任一项权利要求的方法，其中溶剂为丙酮。6.根据权利要求5的方法，其中丙酮与阿立哌唑的比例为每克起始阿立p底唑3:1~约20:1ml丙酮。7.根据权利要求5的方法，其中丙酮与阿立哌唑的比例为每克起始阿立哌唑约3:1~约6:1ml丙酮。8.根据先前任一项权利要求的方法，其中加热至约25°C~约50°C的温度。9.根据先前任一项权利要求的方法，其中加热在约30°C~约50°C的温度下进行。10.根据先前任一项权利要求的方法，进一步包括，在分离步骤之前保持浆液。11.根据权利要求10的方法，其中将浆液保持至少1小时。12.根据权利要求10和11中任一项的方法，其中将浆液保持约2小时~约22小时。13.根据先前任一项权利要求的方法，其中分离是通过过滤浆液进行的。14.根据先前任一项权利要求的方法，其中分离是通过从浆液中倾析溶剂进行的。15.根据权利要求13和14中任一项的方法，进一步包括洗涤和干燥无水阿立p底唑形式II。16.根据权利要求15的方法，其中在约30°C~约6(TC的温度下，在减压下对无水阿立哌唑形式II进行干燥。17.根据权利要求15和16中任一项的方法，其中在约40°C~约53。C的温度下，在减压下对无水阿立哌唑形式II进4于干燥。18.—种制备无水阿立哌唑形式II的方法，包括提供阿立哌唑在选自以下的溶剂中的混合物C3-Cs酮、THF、乙腈、乙酸丁酯、二曱基曱酰胺(DMF)、四氪呋喃(THF)和IPA的混合物、水、乙醚(DEE)和丙酮；在约45°C~约回流温度的温度下加热混合物；将混合物冷却至约l(TC约-20。C的温度；保持约15分钟~约60小时，从而获得无水阿立哌唑形式II;分离无水阿立哌唑形式II;提供起始阿立哌唑在选自以下的溶剂中的浆液C3-C8SlTHF、乙腈、乙酸丁酯、二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)和IPA的混合物、水、乙醚(DEE);给浆液接种由混合物获得的无水阿立哌唑形式II;在约25°C~约50。C的温度下加热浆液；和分离阿立p底唑形式II。19.根据权利要求18的方法，其中阿立哌唑是晶体阿立哌唑形式XII、化合物2、或者形式C或者无水物、水合物、溶剂化物及其混合物中的至少一种。20.根据权利要求18和19中任一项的方法，其中溶剂为丙酮。21.根据权利要求18、19和20中任一项的方法，其中将混合物加热到约56。C的温度。22.根据权利要求18、19、20和21中任一项的方法，其中将混合物冷却到约4'C的温度。23.才艮据权利要求18、19、20、21和22中任一项的方法，其中将冷却的混合物保持约15小时。24.才艮据权利要求18、19、20、21、22和23中任一项的方法，其中用于接种的阿立哌唑形式II的量为起始阿立"底唑的重量的约0.05%~5%。25.根据权利要求18、19、20、21、22、23和24中任一项的方法，其中浆液中丙酮与阿立p底^坐的比例为每克起始阿立p底唑约3:1~约20:1ml的丙酮。26.根据权利要求18、19、20、21、22、23和24中任一项的方法，其中浆液中丙酮与阿立哌唑的比例为每克起始阿立哌唑约3:1~约6:1ml的丙酮。27.根据权利要求18、19、20、21、22、23、24、25和26中任一项的方法，其中将浆液加热至约30°C~约5CTC的温度。28.根据权利要求18的方法，进一步包括，在分离步骤之前保持浆液。29.根据权利要求28的方法，其中将浆液保持至少1小时。30.根据权利要求28和29中任一项的方法，其中将浆液保持约2小时~约22小时。31.根据权利要求18-30中任一项的方法，其中分离是通过过滤浆液进行的。32.根据权利要求18-31中任一项的方法，其中分离是通过从浆液中倾析溶剂进行的。33.根据权利要求31和32中任一项的方法，进一步包括洗涤和干燥无水阿立哌唑形式II。34.根据权利要求33的方法，其中在约30°C~约6(TC的温度下，在减压下对无水阿立艰唑形式II进行干燥。35.—种制备阿立哌唑形式I1的方法，包括混合阿立哌唑和丙酮从而获得浆液；和给浆液接种阿立哌唑形式II。全文摘要提供了由阿立哌唑制备阿立哌唑无水形式II的方法。文档编号C07D215/00GK101277935SQ200680035952公开日2008年10月1日申请日期2006年9月29日优先权日2005年9月29日发明者H·埃森-内沃,Z·帕夫洛夫申请人:特瓦制药工业有限公司