专利名称：一种阿立哌唑的制备方法
技术领域：
本发明涉及的是一种阿立哌唑即7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮的制备方法。
背景技术：
众所周知，阿立哌唑系一喹啉酮类衍生物，由日本大冢公司于1988年发明，后与美国百时美-施贵宝公司联合开发，于2002年经美国FDA批准获得上市，目前临床上用于治疗精神分裂症。
关于阿立哌唑的制备，已知有EP367141专利中描述的5种制备方法。该专利的说明书对其中一种制备阿立哌唑的方法进行了阐述，其合成路线是以7-羟基-3，4-二氢-喹啉-2-酮(I)为原料，与1，4-二溴丁烷经缩合反应后制得7-溴丁氧基-3，4-二氢-喹啉-2-酮(II)，(II)再与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪经缩合反应后制得阿立哌唑。
早在Chem.Pharm.Bull.1961(9)973中，描述了7-羟基-3，4-二氢-喹啉-2-酮(I)的制备方法。(I)的制备是以N-间羟基苯基-3-氯丙酰胺为原料，在路易斯酸存在下，在熔融状态下经傅氏反应制得。由于该反应的选择性较差，在制备(I)时，将伴有其大量的异构体5-羟基-3，4-二氢-喹啉-2-酮(III)的生成。
如果(I)的质量保证不了，则在制备阿立哌唑时，(I)中混有的异构体(III)将参与后面一系列反应(I)在与1，4二溴丁烷经缩合反应生成(II)时，将伴有(II)的异构体(IV)生成，(IV)也将和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪参与缩合反应，生成阿立哌唑的异构体。
用EP367141专利的说明书描述的方法制备阿立哌唑时，需涉及中间体(II)的制备。就EP367141专利中所描述的方法制备化合物(II)时，在碱性条件下，用水做溶剂经回流反应制得。因1，4-二溴丁烷在此反应体系中要发生水解反应，而使该反应存在较多副反应，中间体(II)纯化较困难，其质量难以保证。而中间体(II)所引入的杂质将会影响下一步反应，并且所引入的杂质也很难采用常规的重结晶等方法将其除去，成品质量难以保证。
鉴于上述原因，用EP367141专利的说明书描述的方法制备“药物级”的阿立哌唑时，(I)、(II)及阿立哌唑的纯化将成为本项工作的难点。
因(I)和(III)的理化性质差异不大，要想通过常规的重结晶方法，将(I)中混有大量的异构体(III)除去较难。在(I)的质量无法控制的情况下，中间体(II)及阿立哌唑的质量也就无法控制。要想获得“药物级”的阿立哌唑，需采用多次重结晶(或柱层析)的纯化方法后方可获得。多次的重结晶(或柱层析)，不仅使其总收率大幅度降低、工业化成本增高，而且操作烦琐，不利于产品的工业化生产。
由此可见，EP367141专利说明书中报道的制备阿立哌唑的方法，对产品的工业化将受到一定的限制。而另四种仅在权利要求中描述的制备阿立哌唑的方法，因涉及到哌嗪环的制备，更不利于产品的工业化，因为在进行哌嗪环的制备时，反应温度高于220℃，副反应多、收率极低。
发明内容
本发明的目的在于提供一种反应过程易于控制，制作成本低的阿立哌唑的制备方法。
一种阿立哌唑的制备方法，其特征在于通式(A)的一种化合物或是在熔融状态或是在溶剂存在下，有催化剂存在下经傅克烷基化反应制得。
上述傅克烷基化反应在溶剂存在下进行反应时，选用的溶剂是二氧六环、硝基苯、 N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、硝基甲烷或二氯乙烷，所述催化剂是路易斯酸。
上述催化剂或是氯化铝、氯化锌、氯化镍、氯化锡、氯化钛或三氟化硼。
通式(A)的一种化合物是3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)在惰性溶剂中，有碱存在下，与通式(C)的一种化合物经酰化反应后制得； 其中，X定义为或是溴原子或是氯原子，X1定义为或是溴原子或是氯原子。
上述酰化反应所选用的惰性溶剂是四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、吡啶、二甲苯、乙腈、醋酸、二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷；所选用的碱性试剂是氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氨基钠、氢化钠、醋酸钠、醋酸钾类无机碱、三乙胺、三甲胺或吡啶类有机碱。
化合物3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)是由3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)或其可以接受的盐在溶剂中经还原反应后制得。
上述还原反应可以是金属还原法、或是硫化物还原法、催化氢化法或是复氢化物还原法，将化合物3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)还原成化合物3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)；反应中所选用的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、或醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二氧六环，或惰性溶剂如苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或或是以上有机溶剂与水组成的混和溶剂。
化合物3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)是由具有通式(E)的一种化合物和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(F)在溶剂中，有碱性试剂存在下，经缩合反应后制得； 其中R是一个卤原子或是类似于一个卤原子进行取代反应的基团，如磺酰氧基、羟基。
上述缩合反应中所选用的溶剂或是醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚；或芳烃类溶剂如苯、甲苯、吡啶、二甲苯；或醇类溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇；或极性非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、乙腈；二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、或N-甲基吡咯烷酮；所选用的碱性试剂是氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氨基钠、氢化钠类无机碱；或是醋酸钠、醋酸钾、三乙胺、三甲胺或吡啶类有机碱。
纵观本发明，可以看出；本发明所述的阿立哌唑的制备方法，是用3-(4-溴丁氧基)硝基苯(E)与1-(2，3-二氯苯基)-哌嗪(F)发生缩合反应后制得3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)，(D)经还原反应后制得3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)，(B)和3-氯(溴)丙酰氯(溴)(C)经酰化反应后制得N-(3-氯丙酰基)-3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(A)，(A)再经傅氏反应后得到阿立哌唑。本发明的合成路线见下所述 本合成方法无需制备EP367141专利说明书中描述的中间体(I)和(II)，与EP367141专利说明书中描述的制备阿立哌唑的方法相比较，本合成路线的优势在于1、在通式(A)的化合物(如N-(3-氯丙酰基)-3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺)中，由于其空间位阻较大，因此在进行傅克烷基化反应时，优先生成7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)。反应时伴随生成少量的阿立哌唑异构体，而少量的阿立哌唑异构体可采用氯仿和四氢呋喃(5∶2)为重结晶溶剂，很容易将其除去。
2、用本合成路线制备阿立哌唑，除傅克烷基化反应收率偏低外，其余各步反应条件温和、副反应少，中间体质量容易控制，成品质量稳定，总收率达12％。在正常的合成工艺下，所获得的阿立哌唑粗品，无需多次重结晶即可制得“药物级”阿立哌唑。
图1、根据本发明制得的3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)的红外吸收光谱图；图2、根据本发明制得的3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)的核磁共振氢谱吸收光谱图；图3、根据本发明制得的3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)的红外吸收光谱图；图4、根据本发明制得的3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)的核磁共振氢谱吸收光谱图；图5、根据本发明制得的N-(3-氯丙酰基)-3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(A)的红外吸收光谱图；图6、根据本发明制得的N-(3-氯丙酰基)-3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(A)的核磁共振氢谱吸收光谱图；图7、根据本发明制得的阿立哌唑的红外吸收光谱图；图8、根据本发明制得的阿立哌唑的核磁共振氢谱吸收光谱图。
具体实施例方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
一、化合物(D)的制备3-(4-溴丁氧基)硝基苯(E)和1-(2，3-二氯苯基)-哌嗪(F)或(F)所能形成的盐在溶剂存在下经缩合反应后制得3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)。其反应的温度条件是室温至150℃，最好是60-120℃，该反应在几小时至60小时内完成。至于该反应所用到的溶剂可以是醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚；芳烃类溶剂如苯、甲苯、吡啶、二甲苯；醇类溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇；也可以是极性非质子性如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、乙腈。使用一种碱性试剂有助于反应的进行，所说的碱性试剂可以是氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氨基钠、氢化钠类无机碱，也可以是三乙胺、三甲胺，吡啶类有机碱。如有必要时，可以加入一种碱金属的碘化物，如碘化钠、碘化钾作为反应促进剂。在上述的反应中，3-(4-溴丁氧基)硝基苯(D)和3-(4-溴丁氧基)硝基苯(E)的投料比是等摩尔量至5倍摩尔量，最佳为等摩尔量至1.5倍摩尔量。
二、化合物(B)的制备3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)或其可以形成的盐在溶剂存在下，经还原反应后制得3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)。所说的还原反应可以采取常规的还原方法，所说的还原方法有金属还原、硫化氢还原、催化氢化、复氢化物还原法。反应温度条件是室温至150℃，最好是45-80℃，在几小时至12小时内完成该反应。反应用溶剂可以是醇类溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇；醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃、二氧六环；惰性溶剂如苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷；或是以上有机溶剂与水组成的混和溶剂。在进行该反应时，3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)和还原剂的投料比是等摩尔量至7倍摩尔量，最佳为1.5倍摩尔量至2.5倍摩尔量。
三、化合物(A)的制备3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)和3-氯丙酰氯(C)在氮气保护下，有溶剂和碱性试剂存在时经酰化反应后制得N-(3-氯丙酰基)-3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(A)。该反应的温度条件是0℃至100℃，最好是10-50℃，在几小时至12小时内完成该反应。该反应所用到的溶剂有四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙酸乙酯、苯、甲苯、吡啶、二甲苯、乙腈、醋酸、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷。使用一种碱性试剂有助于反应的进行。所说的碱性试剂可以是氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氨基钠、氢化钠、醋酸钠、醋酸钾类无机碱，也可以是三乙胺、三甲胺、吡啶类有机碱。在该反应中3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)和3-氯丙酰氯(C)的投料比是等摩尔比至5倍摩尔量，最佳为等摩尔量至1.1倍摩尔量。
四、阿立哌唑的制备N-(3-氯丙酰基)-3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(A)或其可以形成的盐在路易斯酸存在下，有溶剂或无溶剂时经傅氏反应制得阿立哌唑。反应温度条件是75-170℃，最好是90-150℃，该反应在几小时至12小时内完成。所说的溶剂有二氧六环、硝基苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、硝基甲烷、二氯乙烷。所说的路易斯酸有氯化铝、氯化锌、氯化镍、氯化锡、氯化钛、三氟化硼。在上述反应中N-(3-氯丙酰基)-3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(A)和路易斯酸的投料比是催化量至5倍摩尔量，最佳为等摩尔量至2.5倍摩尔量。
本合成路线的具体实施例如下实例13-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)的制备在反应瓶中依次投入1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(F)5.80g(25mmol)、3-(4-溴丁氧基)硝基苯(E)6.89g(25mmol，)，碳酸钾4.15g(30mmol)，乙腈25ml，碘化钾少许，搅拌下加热回流反应48小时。反应完毕，抽滤，去除无机物，洗涤滤液，然后将滤液浓缩，回收部分有机溶剂。于浓缩物中加二氯甲烷30ml，蒸馏水10ml，分离有机层，水层用20ml二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用水洗涤至中性。有机层用无水硫酸钠干燥，抽滤滤除干燥剂，减压回收有机溶剂，加入石油醚和乙酸乙酯12ml(v/v＝7∶3)结晶，抽滤，干燥，获淡黄色结晶5.8g(分子式C20H23Cl2N3O3)，mp86.5-87.5℃，收率54.4％。
IR(KBr)/cm-12949，2814.7，1617，1580，1482.4，1351，1309，1286.5，1240，1141，1028，947.9，875.3，8068，773.6，741.6，707.6。见图11H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.70-1.77(2H，m，-CH2-)，1.85-1.92(2H，m，-CH2-)，2.49-2.53(2H，t，-CH2-)，2.67(4H，m，2×CH2)，3.08(4H，m，2×CH2)，4.07-4.13(2H，t，-CH2-O)，6.93-6.98(1H，d，Benzene-H)，7.14-7.17(2H，dd，Benzene-H)，7.20-7.26(1H，dd，Benzene-H)，7.40-7.44(1H，d，Benzene-H)，7.72-7.73(1H，t，Benzene-H)，7.79-7.82(1H，m，Benzene-H)。见图2.
取1g产品溶于5ml乙酸乙酯中，冰浴冷至0℃，缓缓滴加盐酸乙醇溶液，使pH＝5，冷冻析晶，获得盐酸盐0.96g，mp192-194℃，收率88.4％。
3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)的制备在50ml三口反应瓶中依次投入3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)8.5g(20mmol)、80％乙醇30ml，锌粉2.0g(30.6mmol)，搅拌加热至45℃，滴加冰醋酸2.2g(36.6mmol)，滴加完毕，加热至回流反应2小时。反应完毕，减压回收部分溶剂，用5mol/L的KOH水溶液中和，使pH＝9，用30ml二氯甲烷萃取三次，合并有机层，有机层用水20ml萃洗后，用硫酸钠干燥、抽滤，滤除干燥剂、减压回收有机溶剂，加入石油醚和乙酸乙酯20ml(v/v＝8∶3)结晶，抽滤，干燥，获浅黄色无定形粉末6.2g(分子式C20H25Cl2N3O)，mp99.5-100.5℃，收率78.5％。
IR(KBr)/cm-13400.9，3354.2，2948.5，2667.5，2581.9，1619.4，1605，1578.8，1497.6，1400.6，1195.7，1171.9，1054.8，939.9，787.9，683.7。见图31H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.66-1.72(2H，m，-CH2-)，1.77-2.16(2H，m，-CH2-)，2.46-2.53(2H，t，-CH2-)，2.65(4H，m，2×CH2)，3.07(4H，m，2×CH2)，3.70(2H，s，-NH2)，3.93-3.96(2H，t，-CH2-O)，6.23-6.33(1H，d，Benzene-H)，6.93-6.98(2H，dd，Benzene-H)，7.20-7.26(1H，dd，Benzene-H)，7.40-7.44(1H，d，Benzene-H)，7.73-7.72(1H，t，Benzene-H)，7.79-7.82(1H，t，Benzene-H)。见图4.
取1g产品溶于5ml丙酮中，冰浴冷至0℃，缓缓滴加盐酸乙醇溶液，使pH＝5，冷冻析晶，获得盐酸盐0.87g，mp221-223℃，收率79.6％。
N-(3-氯丙酰基)-3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(A)的制备在100ml的三口反应瓶中依次投入3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)3.95g(10mmol)，苯10ml，三乙胺1.7ml(12mmol)，氮气保护下缓缓滴加3-氯丙酰氯(C)1ml(11mmol)室温反应4小时，反应完毕，过滤，苯洗，收集滤液，用0.5mol/LKOH水溶液20ml萃洗有机层，分出有机层，用20％的食盐水洗涤两次，有机层用硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压回收有机溶剂。获类白色针晶3.2g(分子式C23H28Cl3N3O2)，mp102-104℃，收率65.9％。
IR(KBr)/cm-13413.4，2947.7，2512.7，2444.7，1689.2，1602.5，1541.9，1446.9，1290.0，1214.9，1153.4，1051.2，953.3，782.8。见图5.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.50-2.00(4H，m，2×CH2)；2.48，3.87(2H，t，-CH2CO)；2.62，3.07(8H，m，4×CH2-)，2.80(2H，t，CH2N)；3.85，5.75(2H，t，CH2Cl)；3.99(2H，t，CH2O)；6.19-7.23(7H，m，Benzene-H)，8.41(1H，s，N-H)。见图6.
7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的制备在100ml的三口反应瓶中依次投入N-(3-氯丙酰基)-3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(A)4.9g(10mmol)，N，N-二甲基甲酰胺10ml，氯化锌2.1g(15.4mmol)，氮气保护下加热至回流反应1小时。反应完毕，冷却至室温，加水30ml，用25ml二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用20ml水萃洗有机层，分出有机层，用硫酸钠干燥，滤除干燥剂，减压回收有机溶剂，于残留物中加入氯仿和四氢呋喃(5∶2)混和溶剂10ml，获粗品。粗品用95％乙醇5ml重结晶，冷冻、结晶、抽滤、干燥，获白色针晶0.87g(分子式C23H27Cl2N3O2)，mp137.5-138.5℃，收率19.2％。
IRVmax(KBr)/cm-13410(vNH)，1677(vC＝0)，1520(δNH，vCN)，1214(酰胺III带)。见图7.
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)1.70-1.80(4H，m，2×CH2)，2.47(2H，t，CH2CO)，2.58(2H，t，CH2)，2.63(4H，m，2×CH2)，3.07(4H，m，2×CH2)，3.95(2H，t，CH2CO)，6.34(1H，d，Benzene-H)，6.52(1H，dd，Benzene-H)，6.94(1H，dd，Benzene-H)，7.04(1H，d，Benzene-H)，7.14(2H，t，Benzene-H)。见图8.
实例2-6 3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)的制备将原料1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(F)、3-(4-溴丁氧基)硝基苯(E)溶解于下列溶剂中，分别采用不同的去酸剂，加热保温反应，反应完毕，经后处理、重结晶后得到产品，见表1实例 溶剂 去酸剂温度(℃) 时间(h)收率(％)2四氢呋喃 氢氧化钾 6046 86.23甲苯 三乙胺110 22 79.54异丙醇 碳酸氢钠 7560 54.65N，N-二甲基甲酰胺吡啶 8042 83.46二甲基亚砜 碳酸钾7027 51.3实例7-11 3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)的制备将原料3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)溶解于下列溶剂中，分别采用表中所列的还原剂及反应条件进行反应，待反应完毕，经后处理、重结晶后得到产品，见表2
实例 溶剂 还原剂 温度(℃) 时间(h) 收率(％)7乙醇/水Fe/HCl 752.5 75.28苯/水 Zn/HCl 702 76.79乙醇/水Na2S2O4350.5 71.410 水 Na2S2804 63.011 异丙醇/水 Na2S/NH4Cl851.5 65实例12-16 N-(3-氯丙酰基)-3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(A)的制备将原料3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)和3-氯丙酰氯(C)溶解于下列溶剂中，分别采用表中所列的反应条件进行反应，待反应完毕，经后处理、重结晶后得到产品，见表3实例 溶剂 去酸剂 温度(℃) 时间(h)收率(％)12 吡啶 / 55 3 87.313 乙腈 碳酸钾 60 2 45.914 三氯甲烷 三乙胺 35 4 88.615 醋酸 醋酸钠 60 1.563.016 四氢呋喃 三乙胺 45 3 70实例17-21 阿立哌唑的制备将原料N-(3-氯丙酰基)-3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(A)溶解于下列溶剂中，分别采用表中所列的反应条件进行反应，待反应完毕，经后处理、重结晶后得到产品，见表3实例 溶剂 催化剂温度(℃)时间(h) 收率(％)17 二氧六环 AlCl3120 1 2218 二甲基亚砜 SnCl4150 0.5 17.619 /AlCl3100 1.5 18.420 硝基甲烷 AlCl3100 1 15.321 N，N-二甲基甲酰胺BF3100 1.5 12.权利要求
1.一种阿立哌唑的制备方法，其特征在于通式(A)的一种化合物或是在熔融状态或是在溶剂存在下，有催化剂存在下经傅克烷基化反应制得； 其中X定义为或是溴原子或是氯原子。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述傅克烷基化反应在溶剂存在下进行反应时，选用的溶剂是二氧六环、硝基苯、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、硝基甲烷或二氯乙烷；所述催化剂是路易斯酸。
3.如权利要求1或2所述的制备方法，其特征在于所述催化剂或是氯化铝、氯化锌、氯化镍、氯化锡、氯化钛或三氟化硼。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于通式(A)的化合物是3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)在惰性溶剂中，有碱性试剂存在下，与通 式(C)的一种化合物经酰化反应后制得；其中，X定义为或是溴原子或是氯原子，X1定义为或是溴原子或是氯原子。
5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于所述酰化反应所选用的惰性溶剂是四氢呋喃、乙酸乙酯、苯、甲苯、吡啶、二甲苯、乙腈、醋酸、二氯甲烷、三氯甲烷或二氯乙烷；所选用的碱性试剂是氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氨基钠、氢化钠、醋酸钠、醋酸钾、三乙胺、三甲胺或吡啶。
6.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于化合物(B)是由3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)或其可以接受的盐在溶剂中经还原反应后制得。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述还原反应是金属还原法、硫化物还原法、催化氢化法或复氢化物还原法，将化合物3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]硝基苯(D)还原成化合物3-[4-[4-(2，3-二氯苯基)哌嗪基]丁氧基]苯胺(B)；反应中所选用的溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、乙醚、四氢呋喃、二氧六环，苯、甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或是以上有机溶剂与水组成的混和溶剂。
8.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述化合物(D)由具有通式(E)的一种化合物和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(F)在溶剂中，有碱性试剂存在下，经缩合 反应后制得；其中R是一个卤原子或是类似于一个卤原子进行取代反应的基团。
9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于R是一个类似于卤原子进行取代反应的基团是指磺酰氧基、羟基。
10.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于所述缩合反应中所选用的溶剂是四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、吡啶、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、乙腈或N-甲基吡咯烷酮；所选用的碱性试剂是氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氨基钠、氢化钠、醋酸钠、醋酸钾、三乙胺、三甲胺或吡啶。
全文摘要
本发明涉及的是一种阿立哌唑的制备方法。它是由通式(A)的一种化合物或是在熔融状态或是在溶剂存在下，有催化剂存在下经傅克烷基化反应制得。采用本发明时，伴随生成的阿立哌唑异构体是少量的，且是易除的；本发明，除傅克烷基化反应收率偏低外，其余各步反应条件温和、副反应少，中间体质量容易控制，成品质量稳定，总收率达12％。在正常的合成工艺下，所获得的阿立哌唑粗品，无需多次重结晶即可制得“药物级”阿立哌唑。
文档编号C07D295/00GK1569845SQ0313543
公开日2005年1月26日 申请日期2003年7月15日 优先权日2003年7月15日
发明者诸葛明, 邓杰, 叶文润, 沈浩 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司