专利名称：喹啉酮类衍生物及其可接受的盐，其制备方法、作为制备阿立哌唑的应用及阿立哌唑的制 ...的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉-2-酮及其可接受的盐，其制备方法和作为制备7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的应用及一种阿立哌唑的制备方法。
背景技术：
众所周知，阿立哌唑系一喹啉酮类衍生物，由日本大冢公司于1988年发明，后与美国百时美-施贵宝公司联合开发，于2002年经美国FDA批准获得上市，目前临床上用于治疗精神分裂症。
关于阿立哌唑的制备，已知有EP367141专利中描述的5种制备方法。该专利的说明书对其中一种制备阿立哌唑的方法进行了阐述，其合成路线是以7-羟基-3，4-二氢-喹啉-2-酮为原料，与1，4-二溴丁烷经缩合反应后制得7-溴丁氧基-3，4-二氢-喹啉-2-酮(I)，(I)再与1-(2，3-二氯苯基)哌嗪经缩合反应后制得阿立哌唑。
用该合成路线制备阿立哌唑时，需涉及中间体(I)的制备。就EP367141专利中所描述的方法制备化合物(I)时，在碱性条件下，用水做溶剂经回流反应制得。因1，4-二溴丁烷在此反应体系中要发生水解反应，而使该反应存在较多副反应；中间体(I)纯化较困难，其质量难以保证。
该中间体(I)所引入的杂质将会影响下一步反应，并且所引入的杂质也很难采用常规的重结晶等方法将其除去。成品质量难以保证，若需获得“药物级”纯度的阿立哌唑，则需将所获得的粗品多次精制。尽管用此合成路线获得阿立哌唑粗品的总收率可达50％，但采用多次精制方法获得“药物级”的阿立哌唑后，总收率将大幅度降低，产品工业化生产的成本增加。EP367141专利的权利要求中描述的另四种制备阿立哌唑的方法，因涉及到哌嗪环的制备，更不利于产品的工业化；因为在进行哌嗪环的制备时，反应温度高于220℃，且具有副反应多，后处理困难，收率极低等特点。
发明内容
本发明的目的在于提供一种7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉-2-酮(A)及其可接受的盐。
本发明的第二目的在于提供7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉-2-酮(A)及其可接受的盐的制备方法。
本发明的第三目的在于提供一种(A)化合物及其可接受的盐作为制备7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(即阿立哌唑)的应用。
本发明的第四目的在于提供一种阿立哌唑的制备方法。
本发明公开的一种7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉-2-酮(A)及其可接受的盐，可用下述式表示 (A)化合物所能形成的盐或是无机酸盐，或是有机酸盐；其中的无机酸盐优选盐酸盐或硫酸盐，有机酸盐优选或是富马酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或琥珀酸盐。
本发明的第二目的(A)化合物可由通式(B)的一种化合物或其所能形成的盐和通式(C)的一种化合物经常规的缩合反应后制得；
其中X表示一个卤原子或是一个能进行类似于卤原子发生亲核取代反应的基团如磺酰氧基、羟基；R1是氢原子或碱金属或碱土金属。
上述通式(B)的化合物所能形成的盐或是无机酸盐，或是有机酸盐。其无机酸盐或是盐酸盐或是硫酸盐；通式(B)的化合物所能形成的有机酸盐或是醋酸盐或是酒石酸盐。优选的无机酸盐是盐酸盐。
上述缩合反应所选用的溶剂是四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、吡啶、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺或乙腈；优选溶剂是乙腈、N，N-二甲基甲酰胺。所选用的碱性试剂是氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氨基钠、氢化钠、醋酸钠或醋酸钾类无机碱，或是三乙胺、三甲胺、吡啶类有机碱；优碱性试剂是碳酸钾或三乙胺。
通式(B)的化合物可以由通式(F)的一种化合物和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)经常规缩合反应后制得； 其中X＝X1，X代表一个卤原子或是一个能进行类似于卤原子发生亲核取代反应的基团如磺酰氧基或羟基。
(A)化合物还可由通式(D)的一种化合物和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)经常规的缩合反应后制得 其中X表示一个卤原子或是一个能进行类似于卤原子发生亲核取代反应的基团如磺酰氧基或羟基。
上述缩合反应选用的溶剂是四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、苯、甲苯、吡啶、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺或乙腈；所选用的碱性试剂是氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氨基钠、氢化钠、醋酸钠或醋酸钾类无机碱，或是三乙胺、三甲胺、吡啶类有机碱。其中优选的溶剂是乙腈、N，N-二甲基甲酰胺；优选的碱性试剂是碳酸钾、三乙胺。
上述通式(D)的化合物可以由通式(F)的一种化合物和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)经常规缩合反应后制得。
本发明的第三个目的(A)化合物及其可接受的盐作为制备7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的应用。
本发明的第四个目的一种制备7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的方法，其特征在于7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉-2-酮(A)或其可接受的盐在溶剂中，有催化剂和供氢剂存在下，经还原反应后制备得到。
上述化合物(A)所能形成的盐或是无机酸盐，或是有机酸盐。无机酸盐或为盐酸盐或为硫酸盐；有机酸盐或醋酸盐或酒石酸盐。优选为盐酸盐。
上述还原反应所选用的溶剂或是醇类溶剂或是醚类溶剂或是N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、醋酸、水或醇/水混合溶剂以及能与醇任意比混溶的混和溶剂；所述还原反应是指催化氢化反应或是硼氢化反应。
上述醇类溶剂或甲醇、乙醇、(异)丙醇、或(正)丁醇；上述醚类溶剂或乙醚或四氢呋喃。优选溶剂为甲醇、乙醇、(异)丙醇或醋酸。
上述催化氢化反应时，在催化剂存在下，有供氢剂时发生的氢化反应；所述催化剂或是雷尼镍、铂、氧化铂、钯/碳、硼化镍；所述供氢剂或是氢气、环己烯、1，3-环己二烯、硼烷或二酰亚胺。优选催化剂或雷尼镍或钯/碳；优选供氢剂是氢气。
纵观本发明，我们可以看出本发明所称的7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的制备方法，是用1，4-二溴2-丁烯(F)代替了EP367141专利中描述的1，4-二溴丁烷，在与7-羟基-3，4-二氢-喹啉-2-酮经缩合反应后制得7-(4-溴-2-丁烯氧基)-3，4二氢-2(1H)-喹啉酮(D)，(D)和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)经缩合反应后获7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-2-(1H)-喹啉酮(A)，(A)经催化氢化后制得阿立哌唑。本发明的合成路线见下所述 和EP367141专利说明书中描述的阿立哌唑的制备方法相比，本合成路线虽较专利路线多一步化学反应；但本发明采用活性高的1，4-二溴2-丁烯代替了1，4-二溴丁烷，在与7-羟基-3，4-二氢-喹啉-2-酮进行缩合反应时，具有反应条件温和(反应温度45℃)、副产物少、中间体质量容易控制的特点。
尤其是以7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-2-(1H)-喹啉酮(A)为原料，经还原反应制备阿立哌唑时，不仅具有反应条件温和(反应可在室温条件下进行)，副产物少，收率高的特点；而且无需经多次重结晶即可获得“药物级”阿立哌唑。
经大量试验验证，用本合成路线制得的阿立哌唑质量可控，收率稳定(总收率高达35％以上)，与EP367141专利描述的制备阿立哌唑的方法相比较，则更有利于产品的工业化。
图1、根据本发明制备得到的7-(4-溴-2-丁烯氧基)-3，4二氢-2(1H)-喹啉酮的红外吸收光谱图2、根据本发明制备得到的7-(4-溴-2-丁烯氧基)-3，4二氢-2(1H)-喹啉酮的核磁共振氢谱吸收光谱图3、根据本发明制备得到的7-(4-溴-2-丁烯氧基)-3，4二氢-2(1H)-喹啉酮的核磁共振碳谱吸收光谱图4、根据本发明制备得到的7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-2-(1H)-喹啉酮的红外吸收光谱图5、根据本发明制备得到的7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-2-(1H)-喹啉酮的核磁共振氢谱吸收光谱图6、根据本发明制备得到的7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-2-(1H)-喹啉酮的核磁共振碳谱吸收光谱图7、根据本发明制备得到的阿立哌唑的红外吸收光谱图8、根据本发明制备得到的阿立哌唑的核磁共振氢谱吸收光谱图9、根据本发明制备得到的阿立哌唑的核磁共振碳谱吸收光谱具体实施方式
下面将结合实施例对本发明作进一步说明，可以使本领域专业技术人员更全面地理解本发明，但不以任何方式限制本发明。
一、通式(D)的化合物可以由通式(C)的一种化合物和通式(F)的一种化合物在溶剂中进行反应，反应的温度条件是0℃至120℃，最好是0-40℃，在几小时至48小时内完成该反应。至于该反应所用到的溶剂可以是以下所说的溶剂，醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚；芳烃类溶剂如苯、甲苯、吡啶、二甲苯；醇类溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇；极性非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、乙腈。使用一种碱性试剂有助于反应的进行。所说的碱性化合物可以是氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氨基钠、氢化钠、醋酸钠、醋酸钾类无机碱，也可以是三乙胺、三甲胺，吡啶类有机碱。如有必要时，可以加入一种碱金属的碘化物，如碘化钠、碘化钾等作为反应促进剂。在上述的反应中通式(F)化合物和通式(C)化合物的投料比是等摩尔比至5倍摩尔量，最佳为等摩尔量至1.2倍摩尔量。
7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-2-(1H)-喹啉酮(A)可以由通式(D)的一种化合物和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)在溶剂中，有碱存在下进行反应，反应的温度条件是室温至150℃，最好是35-80℃，该反应在几小时至24小时内完成。至于该反应所用到的溶剂可以是以下所说的溶剂，醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚；芳烃类溶剂如苯、甲苯、吡啶、二甲苯；烷烃类溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷；极性非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、乙腈。所说的碱性试剂可以是氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氨基钠、氢化钠、醋酸钠、醋酸钾类无机碱，也可以是三乙胺、三甲胺、吡啶类有机碱。如有必要时，可以加入一种碱金属的碘化物，如碘化钠、碘化钾等作为反应促进剂。在上述反应中通式(D)的化合物和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)的投料比是等摩尔至5倍摩尔量，最佳为等摩尔量至1.2倍摩尔量。
7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-2-(1H)-喹啉酮(A)或其可以形成的盐在有催化剂存在下，在溶剂中进行催化氢化反应后制得，该反应的温度条件是室温至120℃，最好是20-55℃，反应在几小时至24小时内完成。该反应可以在加压条件下进行还原，也可以在常压下进行还原。该反应时所选用的溶剂可以是醇类溶剂如甲醇、乙醇、(异)丙醇、(正)丁醇类，也可以是醚类溶剂如乙醚、四氢呋喃，还可以是N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、醋酸、水或醇/水混合溶剂以及能与醇任意比混溶的混和溶剂。所说的还原反应是指将具有不饱和键的化合物(A)经反应后生成具有饱和键的阿立哌唑的任意的一种还原方法。常用的还原方法有催化氢化、硼氢化方法。在采用催化氢化时，常在金属等催化剂存在下，有供氢剂时发生的氢化反应，具体的催化剂可以是雷尼镍、铂、氧化铂、钯/碳、硼化镍，供氢剂具体可以是氢气、环己烯、1，3-环己二烯、硼烷、二酰亚胺等。
二、通式(B)的化合物可以由通式(F)的一种化合物和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)在溶剂中，有碱存在下进行，温度条件是0℃至120℃，最好是0-35℃，在几小时至48小时内完成该反应。至于该反应所用到的溶剂可以是以下所说的溶剂，醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚；芳烃类溶剂如苯、甲苯、吡啶、二甲苯；极性非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、乙腈。所说的碱性试剂可以是氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氨基钠、氢化钠、醋酸钠、醋酸钾类无机碱，也可以是三乙胺、三甲胺，吡啶类有机碱。如有必要时，可以加入一种碱金属的碘化物，如碘化钠、碘化钾等作为反应促进剂。在上述的反应中1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)和通式(F)化合物的投了比是等摩尔比至5倍摩尔量，最佳为等摩尔量至1.2倍摩尔量。
7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-2-(1H)-喹啉酮(A)可以由通式(B)的一种化合物和通式(C)的一种化合物在溶剂中，有碱存在下进行反应，反应的温度条件是室温至150℃，最好是35-80℃，该反应在几小时至24小时内完成。至于该反应所用到的溶剂可以是以下所说的溶剂，醚类溶剂如四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚；芳烃类溶剂如苯、甲苯、吡啶、二甲苯；烷烃类溶剂如二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷；极性非质子性溶剂如N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、六甲基磷酰胺、乙腈。所说的碱性试剂可以是氢氧化钾、碳酸钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠、氨基钠、氢化钠、醋酸钠、醋酸钾类无机碱，也可以是三乙胺、三甲胺、吡啶类有机碱。如有必要时，可以加入一种碱金属的碘化物，如碘化钠、碘化钾等作为反应促进剂。在该反应中，通式(B)的化合物和通式(C)的化合物的投料比是等摩尔至5倍摩尔量，最佳为等摩尔量至1.2倍摩尔量。
化合物(A)及其可接受的盐经还原反应后制备得到阿立哌唑。
实施例17-(4-溴-2-丁烯氧基)-3，4二氢-2(1H)-喹啉酮(D)的制备在1000ml三口瓶中依次投入5g(30mmol)7-羟基-3，4-二氢-喹啉-2-酮，7.9g(37mmol)1，4-二溴2-丁烯，6.3g(45mmol)氢氧化钾，80ml乙腈，搅拌下50℃反应3小时，反应完毕后，抽滤，滤洗，减压回收部分有机溶剂，加二氯甲烷20ml，蒸馏水10ml，分离有机层，水层用10ml二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用半饱和食盐水洗涤致约中性，干燥、抽滤、减压回收有机溶剂，残液加乙醇30ml，冷冻、析晶，抽滤，获粗品，用乙醇热溶，获白色结晶6.2g(分子式C13H14BrNO2)，mp110-111℃，收率69.8％。
IR3209(ν-NH)，1680(νO＝C-N，酰胺I谱带)，1517(νO＝C-N，酰胺II谱带)，1269(νO＝C-N酰胺III谱带)。
1H-NMR2.6(2H，t，CH2CO)，2.9(2H，t，CH2Ph)，4.0(2H，d，CH2Br)，4.6(2H，d，CH2O)，5.8-6.0(2H，m，CH＝CH)，6.3(1H，d，benzene-H)，6.5(1H，dd，benzene-H)，7.1(1H，d，benzene-H)。
13C-NMR171(CON)；157.8，138.2，129.7，116.2，108.9，102.3(benzene-C)；128.8，128.7(C＝C)；63.3(C-O)，30.9(C-Ph)，26.1(C-Br)，24.5(C-CO)。
7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-2-(1H)-喹啉酮(A)的制备在1000ml三口瓶中依次投入5g(17mmol)7-(4-溴2-丁烯氧基)-3，4-二氢-喹啉-2-酮，4g(17mmol)1-(2，3-二氯苯基)-哌嗪，3.6g(26mmol)氢氧化钾，80ml乙腈，加热回流搅拌下反应10小时，反应完毕后，抽滤、滤洗，减压回收部分有机溶剂，加二氯甲烷20ml，蒸馏水10ml，分离有机层，水层用10ml二氯甲烷萃取三次，合并有机层，用半饱和食盐水洗涤至约中性，干燥、抽滤、减压回收有机溶剂，残液加乙醇3ml，冷冻、析晶，抽滤，获粗品，用乙醇热溶，冷冻、析晶，抽滤，干燥后获白色结晶5.5g(分子式C23H25ClN3O2)，mp164-165℃，收率71.9％。
IR3028(νNH)，1679(νO＝C-N，酰胺I谱带)，1518(νO＝C-N，酰胺II谱带)，1242(νO＝C-N酰胺III谱带)，732(νC-Cl)。
1H-NMR2.61(2H，t，CH2CO)，2.64(4H，m，2×CH2)，3.07(4H，m，2×CH2)，3.17(2H，d，CH2N)，4.60(2H，t，CH2O)，5.77-5.91(2H，m，CH＝CH)，6.4(1H，d，benzene-H)，6.54(1H，dd，benzene-H)，6.94(1H，dd，benzene-H)，7.04(1H，d，benzene-H)，7.14(2H，t，benzene-H)。
13C-NMR172.2(CON)；158.6，151.2，138.1，133.9，127.4，115.6(苯环季碳)；128.5，127.4，124.5，118.5，108.6，102.2(苯环叔碳)；130.6，128.6(支链C＝C)；68.2(C-O)，60.2(C-N)，53.2，51.2(4×C-N)；30.9，24.5(2×CH2)。
7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的制备在1000ml的三口瓶中依次投入6g(m13mol)7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氢(1氢)-喹啉-2-酮，50ml乙醇，6.5gRaney Ni，置换氢气12小时，反应完毕，冷至室温，抽滤，洗涤，减压溶剂，冷冻结晶，经柱层析(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)后获白色结晶4.5g(分子式C20H27C12N3O2)，mp138-139℃(文献值139.5-140.0℃)，收率78.2％。
IRVmax(film)/cm-13410(νNH)，1677(νC＝O)，1520(δNH，νCN)，1214(酰胺III带)。
1H-NMRδ1.70-1.80(4H，m，2×CH2)，2.47(2H，t，CH2CO)，2.58(2H，t，CH2)，2.63(4H，m，2×CH2)，3.07(4H，m，2×CH2)，3.95(2H，t，CH2CO)，6.34(1H，d，Benzene-H)，6.52(1H，dd，Benzene-H)，6.94(1H，dd，Benzene-H)，7.04(1H，d，Benzene-H)，7.14(2H，t，Benzene-H)。
13C-NMRδ172.2(CON)；158.6，151.2，138.1，133.9，127.4，115.6(苯环季碳)；128.5，127.4，124.5，118.5，108.6，102.2(苯环叔碳)；67.8，58.1，53.2，51.3，31.0，27.2，24.5，23.4(苯环仲碳)；其中53.2，51.3为哌嗪环上的四个碳。
实施例2-67-羟基-3，4-二氢-喹啉-2-酮-1，4-二溴-2-丁烯(D)的制备将7-羟基-3，4-二氢-喹啉-2-酮(C)，1，4-二溴2-丁烯(F)溶解于下列溶剂中，分别采用相应的去酸剂，加热保温反应，反应完毕，经后处理、重结晶后得到产品(D)。见表1实例溶剂 去酸剂 温度(℃) 时间(h) 收率(％)2 四氢呋喃 氢氧化钾 604 61.53 乙醇 三乙胺 110 1 664 正丁醇 碳酸氢钠 506 44.35 N，N-二甲基甲酰胺 氢化钠 453.5 686 二甲基亚砜碳酸钾 756 54.8实施例7-117-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-2-(1H)-喹啉酮(A)的制备将原料7-(4-溴-2-丁烯氧基)-3，4-二氢-喹啉-2-酮(D)、1-(2，3-二氯苯基)-哌嗪(E)溶解于下列溶剂中，分别采用相应的去酸剂，加热保温反应，反应完毕，经后处理、重结晶后得到产品(A)。见表2实例 溶剂 去酸剂温度(℃) 时间(h) 收率(％)7二氧六环氢氧化钾120 8 72.38甲苯三乙胺 110 12 70.89异丙醇 氢氧化钾7010 61.610 N，N-二甲基甲酰胺碳酸钾 120 6 73.511 二甲基亚砜 氢化钠 706 75.4实施例12-167-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮(阿立哌唑)的制备将原料7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氢(1H)-喹啉-2-酮(A)溶解于下列溶剂中，分别采用如下的催化剂加氢置换反应，反应完毕，经后处理、重结晶后得到产品。见表3
实例 溶剂催化剂 温度(℃) 时间(h) 收率(％)12 四氢呋喃Pa/C 60 10 75.513 乙酸乙酯RaneyNi 55 971.114 异丙醇 RaneyNi 25 12 78.315 N，N-二甲基甲酰胺 Pa/C 45 878.616 醋酸Pa/C 25 10 85.6实施例177-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-2-(1H)-喹啉酮盐酸盐的制备将1g(2.24mmol)7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-2-(1H)-喹啉酮(A)溶解于10ml甲醇中，搅拌下，缓缓滴加盐酸乙醇溶液使pH＝4，冷冻结晶，抽滤，干燥，获白色结晶0.93g，收率86％，mp141-151℃(分解)。
将上述所获得的(A)的盐酸盐参考实施例1所述的制备阿立哌唑的方法，经还原反应(必要时，加大溶剂的量)完毕后，将反应液浓缩、碱化、萃取，干燥、浓缩，冷冻、结晶，抽滤、干燥后制得阿立哌唑。
实施例187-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-2-(1H)-喹啉酮马来酸盐的制备将1g(2.24mmol)7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-2-(1H)-喹啉酮(A)溶解于10ml甲醇中，搅拌下，缓缓滴加马来酸甲醇溶液使pH＝4，冷冻结晶，抽滤，干燥，获白色结晶1.1g，收率87.3％，mp124-131℃(分解)。
将上述所获得的(A)的马来酸盐根据实施例17所述的制备阿立哌唑的方法制得阿立哌唑。
权利要求
1.下述(A)化合物 化学名称为7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉-2-酮，及其可接受的盐。
2.如权利要求1所述，(A)化合物所能形成的盐或是无机酸盐，或是有机酸盐。
3.如权利要求2所述，(A)化合物所能形成的无机酸盐是盐酸盐、硫酸盐；有机酸盐是富马酸盐、醋酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、甲磺酸盐或琥珀酸盐。
4.(A)化合物的制备方法，其特征在于由通式(B)的一种化合物及其可接受的盐和通式(C)的一种化合物经常规缩合反应后制得； 其中X表示一个卤原子或是一个能进行类似于卤原子发生亲核取代反应的基团；R1是氢原子或碱金属或碱土金属。
5.如权利要求4所述的制备方法，X或是磺酰氧基或羟基。
6.如权利要求4.5所述的制备方法，其中通式(B)的化合物可以由1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)和通式(F)的一种化合物经常规缩合反应后制得； 其中X＝X1。
7.(A)化合物的制备方法，其特征在于由通式(D)的一种化合物和1-(2，3-二氯苯基)哌嗪(E)经常规缩合反应后制得； 其中X定义同权利要求4或5所述。
8.如权利要求7所述的制备方法，其中通式(D)的化合物由通式(C)的一种化合物和通式(F)的一种化合物经常规缩合反应后制得；
9.(A)化合物及其可接受的盐作为制备7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮的应用。
10.一种制备7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪基]丁氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉酮的方法，其特征在于7-[4-[4-(2，3-二氯苯基)-1-哌嗪]-2-丁烯氧基]-3，4-二氢-2(1H)-喹啉-2-酮(A)或其可接受的盐在溶剂中，有催化剂和供氢剂存在下，经常规还原反应后制得。
11.如权利要求10所述的制备方法，其中所述还原反应所选用的溶剂或是醇类溶剂或是醚类溶剂或是N，N-二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、醋酸、水或醇/水混合溶剂以及能与醇任意比混溶的混和溶剂；所述还原反应是指催化氢化反应或是硼氢化反应。
12.如权利要求11所述的制备方法，其中所述醇类溶剂或是甲醇、乙醇、(异)丙醇或是(正)丁醇；所述醚类溶剂或是乙醚或是四氢呋喃。
13.如权利要求10所述的制备方法，其中所述催化氢化反应时，在催化剂存在下，有供氢剂时发生的氢化反应；所述催化剂是雷尼镍、铂、氧化铂、钯/碳或是硼化镍；所述供氢剂或是氢气、环己烯、1，3-环己二烯、硼烷或是二酰亚胺。
14.如权利要求11、12或13所述的制备方法，其中所述的溶剂或是甲醇或是乙醇；催化剂或是雷尼镍或是钯/碳；所述供氢剂是氢气。
全文摘要
本发明涉及7－[4－[4－(2，3－二氯苯基)－1－哌嗪]－2－丁烯氧基]－3，4－二氢－2(1H)－喹啉－2－酮及其可接受的盐，其制备方法和作为制备阿立哌唑的应用及阿立哌唑的制备方法。本发明采用活性高的1，4－二溴2－丁烯代替了1，4－二溴丁烷，在与7－羟基－3，4－二氢－喹啉－2－酮进行缩合反应时，具有反应条件温和(反应温度45℃)、副产物少、中间体质量容易控制的特点。制备阿立哌唑时，不仅具有反应条件温和(反应可在室温条件下进行)，副产物少，收率高的特点，更有利于产品的工业化。
文档编号C07D215/00GK1513841SQ03135329
公开日2004年7月21日 申请日期2003年6月30日 优先权日2003年6月30日
发明者李裕林, 诸葛明, 邓杰, 叶文润 申请人:重庆医药工业研究院有限责任公司