含有崩解性颗粒组合物的口腔内崩解片剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及含有崩解性颗粒组合物、特别是含有酸式羧甲基纤维素并可通过多阶 段制粒工序制备的崩解性颗粒组合物的口腔内崩解片剂等。
【背景技术】
[0002] 迄今为止，作为难以咽下药剂的患者、老年人、儿童等能够安全服用且不需要水即 可容易地服用的便利性高的形态，开发了口腔内崩解片剂。对于口腔内崩解片剂重要的是： 与普通片剂一样具有在片剂制备时或输送中或者开封中不会产生片剂的缺损和粉化等这 样的充分的破坏强度(片剂硬度），同时具有在口腔内迅速崩解这样的优异的崩解性(崩解 时间）。
[0003] 另外，在片剂制备时，要求优异的成形性。这里所说的成形性为压片压缩力与相对 于此得到的片剂硬度的关系。对于需要高压片压缩力的制备方法，由于压片装置的性能上 的制约、生产能力的降低、片剂中所含的包衣微粒的功能降低等会成为问题，所以构成片剂 的颗粒或颗粒组合物具有优异的成形性，即以相同的压片压缩力可得到更高的片剂硬度、 或者以更低的压片压缩力可实现相同的片剂硬度这样的性质也重要。
[0004] 在这里，片剂硬度和崩解性为彼此相反的性质，一般具有如下倾向：若为了增大硬 度而增大成型压力，则崩解时间变长，若为了缩短崩解时间而减小成型压力，则硬度变小。 因此，为了实现这两种性质的并存或者实现这两种性质之间的最佳平衡，开发了各种技术。
[0005] 此外，为了对构成片剂的颗粒或颗粒组合物赋予优异的成形性，对颗粒的成分、制 粒方法等进行了研究。
[0006] 另外，酸式羧甲基纤维素是别名称为"羧甲纤维素（carmellose)"的纤维素衍生 物，具有加入水时溶胀但成为几乎没有粘稠性的悬浮液的性质，作为基料、粘合剂、赋形剂 或崩解剂，用作口腔内崩解片剂的成分。
[0007] 另外，结晶纤维素为利用酸将由纤维性植物得到的α-纤维素部分解聚并纯化而得 到的白色粉末状且不溶于水的物质。由于无味，且为化学惰性，因此，即使与药物混合也不 会发生变化，可用于药物添加剂、特别是制备片剂时的赋形剂、粘合剂或崩解剂等用途。此 外，除了用于药品以外，还可作为乳化稳定剂等用于化妆品和乳制品等中。
[0008] 例如，在专利文献1中记载了使甘露醇、木糖醇、无机赋形剂、崩解剂和羧甲纤维素 在水存在下均匀分散后干燥而成的崩解性颗粒组合物。该组合物的特征在于，形成将木糖 醇固体分散在甘露醇颗粒中而成的复合颗粒，且在该复合颗粒中分散有无机赋形剂、崩解 剂和羧甲纤维素。该崩解性颗粒组合物通过如下方法制备:对使这些各成分分散于水性介 质中而成的分散液进行喷雾制粒，或者喷雾至甘露醇等载体上。
[0009] 另外，在专利文献2中记载了含有药效成分和相对于总重量为10%(w/w)以上的羧 甲基纤维素的口腔内崩解片。在将各成分混合之后，通过压片机制备该口腔内崩解片。 [00?0]此外，在专利文献3中记载了含有作为药效成分的氯雷他定(Loratadine)的口腔 内崩解片的制备方法。该制备方法的特征在于，进行二阶段制粒工序，在第1制粒工序中将 氯雷他定与粘合剂、赋形剂、崩解剂等的至少1种添加剂制粒，在第2制粒工序中将第1制粒 工序中得到的制粒物和与第1制粒工序同样的粘合剂、赋形剂、崩解剂等的至少1种添加剂 一起进一步制粒。作为崩解剂的一个实例，可列举出羧甲纤维素。
[0011] 此外，在专利文献4中记载了 口腔内崩解片剂的制备方法。该制备方法包括:对赋 形剂与药效成分的混合物喷雾虽然为水溶性但具有亲水性的崩解成分的水悬浮液而得到 含有药效成分的制粒物A的步骤，对赋形剂喷雾同样的崩解成分的水悬浮液而得到不含有 药效成分的制粒物B的步骤，和将由此得到的制粒物A和制粒物B压缩成形的步骤。
[0012] 现有技术文献 专利文献 专利文献1:国际公开小册子W02011/019045 专利文献2:日本特开2008-285434号公报 专利文献3:日本特开2012-31138号公报 专利文献4:日本专利第4551627号说明书。
【发明内容】
[0013] 发明所要解决的课题 一直以来，要求提高口腔内崩解片剂中的药效成分的含量，但有如下问题:若提高含 量，则难以得到所期望的片剂硬度，另外若为了提高硬度而提高压片压力，则崩解时间变 长。
[0014] 因此，本发明的进一步的目的在于，解决上述问题，提供即使药效成分的含量高， 也具有优异的片剂硬度和崩解性的口腔内崩解片剂等。
[0015] 解决课题的手段 本发明人等为了解决上述课题，进行了深入研究，结果发现，相对于含有包含酸式羧甲 基纤维素的第一崩解剂成分等并通过至少二阶段制粒法制备的崩解性颗粒组合物，使用具 有-6.0~10.0的分配系数(IogP)的药效成分，由此可制备高含量地含有该药效成分，并且具 有优异的片剂硬度和崩解性的口腔内崩解片剂，从而完成本发明。
[0016] 即，本发明涉及以下方案。
[0017][方案 1] 口腔内崩解片剂，其含有通过至少二阶段制粒法制备的崩解性颗粒组合物、和分配系 数为-6.0~10.0的药效成分。
[0018][方案 2] 方案1所记载的口腔内崩解片剂，其中，药效成分的分配系数为-5.0~6.0。
[0019] [方案 3] 方案1或2所记载的口腔内崩解片剂，其中，药效成分的含有率为30%以上。
[0020] [方案 4] 方案3所记载的口腔内崩解片剂，其中，药效成分的含有率为40%以上。
[0021][方案 5] 方案4所记载的口腔内崩解片剂，其中，药效成分的含有率为50%以上。
[0022][方案 6] 方案5所记载的口腔内崩解片剂，其中，药效成分的分配系数为0.8~4.0,且药效成分的 含有率为60%以上。
[0023][方案 7] 方案1~6中任一项所记载的口腔内崩解片剂，其特征在于，二阶段制粒法为含有包含酸 式羧甲基纤维素的第一崩解剂成分、酸式羧甲基纤维素以外的第二崩解剂成分、和赋形剂 这三种成分的崩解性颗粒组合物的制备方法，且包括:使用该三种成分中的任意两种成分 的第一湿式制粒工序，和至少使用第一湿式制粒工序中得到的制粒物和第一湿式制粒工序 中未使用的剩余的一种成分的第二湿式制粒工序。
[0024][方案 8] 方案1~7中任一项所记载的口腔内崩解片剂，其片剂硬度为30~100N，且水中崩解时间 为10~30秒。
[0025] [方案 9] 方案1~7中任一项所记载的口腔内崩解片剂，其中，药效成分选自克霉唑 (clotrimazole)、布洛芬（ibuprofen)、乙水杨胺（ethenzamide)、对乙酰氨基酸 (acetaminophen)、法莫替丁(famotidine)、抗坏血酸、甘氨酸和天冬氨酸。
[0026] 发明效果 根据本发明，可提供药效成分的含量高且具有优异的片剂硬度和崩解性的口腔内崩解 片剂等。
【附图说明】
[0027] 图1显示药效成分的分配系数的利用CAChe得到的计算值与实验值的相关性。
[0028] 图2显示药效成分的分配系数的利用KO醫IN得到的计算值与实验值的相关性。
【具体实施方式】
[0029] 本发明涉及口腔内崩解片剂，其含有:通过至少二阶段制粒法制备的崩解性颗粒 组合物，和分配系数(IogP)为-6.0~10.0、优选为-5.0~6.0的药效成分。
[0030] 在这里，分配系数为表示化合物整体的疏水性的数值。在本发明中，如下所示，各 药效成分的分配系数为根据计算求得的值。
[0031] 作为计算值，采用通过原理（1)求得的值，在药效成分的结构为如氨基酸那样保持 两性离子状态的化学结构时采用通过(2)求得的值。
[0032] (1)利用CAChe得到的IogP计算值，使用如下所示的计算式。
[0033] IogP= Σ ruai 式中的m表示各原子团的数量。另外，式中的&1表示各原子团的贡献率。各原子团的贡 献率的数值参照下列文献。
[0034] (参照文献：Journal of Computational Chemistry, Vol. 9，No. 1，80-90 (1988)) (2)利用KOffffIN得到的IogP计算值，使用如下所示的计算式。
[0035] IogP = Xfim+ Σ Cjiij + 0.229 式中的h表示各原子团的系数，式中的m表示各原子团的数量。另外，式中的Cj表示各 校正因子的系数，式中的表示各校正因子的数量。各原子团的系数和各校正因子的系数 的数值参照下列文献。
[0036] (参照文献：Journal of Pharmacological Sci