ences 84，83-92(1995)) 换言之，分配系数高的药效成分的疏水性高，推测含有该药效成分的口腔内崩解片难 以将水导流至片剂内部，因此有损害崩解性之虞。另外，分配系数低的药效成分的亲水性 高，在水中容易溶解，另一方面在压片压缩时在片剂内部药效成分彼此提高粘合性，有使片 剂的成形性或崩解性降低的可能性。
[0037] 另一方面，分配系数的实测值是使用在使药效成分溶解在水和正辛醇这两相中 时，通过分光光度法、气相色谱法或液相色谱法等现有的定量法计算的各相中的药效成分 浓度，根据以下计算式计算。
[0038] LogP =Log[(正辛醇相的药效成分浓度)/(水相的药效成分浓度）] 需说明的是，将计算式与实测值的关系等示出于图1和图2中。
[0039]本发明的口腔内崩解片中所含的药效成分是指药用成分或食品?保健食品的营 养成分。对于药效成分，可单独添加药效成分，或添加为了缓释或掩蔽苦味等而对药效成分 进行包衣或制粒而得到的成分。
[0040] 本发明的口腔内崩解片剂中所含的药效成分的用途?种类等无特殊限制，例如作 为药效成分的用途?种类，可列举出中枢神经系统用药、外周神经系统用药、感觉器官用 药、循环器官用药、呼吸器官用药、消化器官用药、激素药物、泌尿生殖器官用药、其它的各 种器官系统用药品、维生素药物、滋养强壮药、血液?体液用药、其它的代谢性药品、细胞活 化用药、肿瘤用药、放射性药品、变态反应用药、其它的组织细胞功能用药品、生药、中药制 剂、其它的以生药和中药处方为基础的药品、抗生素制剂、化学疗法药剂、生物学制剂、针对 寄生动物的药、针对其它病原生物的药品、调剂用药、诊断用药、公共卫生用药、体外诊断用 药品等。
[0041] 作为具有上述特定范围的分配系数的药效成分的实例，可列举出选自克霉唑、布 洛芬、乙水杨胺、对乙酰氨基酚、法莫替丁、抗坏血酸、甘氨酸、洛索洛芬(I oxoprof en)、咖啡 因、氯雷他定、尿囊素错(aldioxa)、吡哌酸、氟喹酮(afloqualone)、氯贝丁酯(clofibrate) 和天冬氨酸的药效成分。
[0042] 需说明的是，对于在本申请发明中使用的代表性的药效成分，将通过上述方法计 算的分配系数的计算值和实验值示出于表1中。
[0043] [表1]
本发明的口腔内崩解片剂中所含的药效成分的含量无特殊限制，但特别是通过使用具 有上述分配系数的药效成分，可在口腔内崩解片剂中以优选30%以上、更优选40%以上、进一 步优选50%以上的含有率含有药效成分。
[0044] 因此，对于本发明的优选的口腔内崩解片剂，例如可将分配系数为0.8~4.0的药效 成分的含有率设为60%以上。
[0045] 除了药效成分以外，本发明的口腔内崩解片剂可根据需要含有赋形剂、表面活性 剂、润滑剂、酸味剂、甜味剂、矫味剂、香料、着色剂、稳定剂等药学上可允许的其它任意成分 作为助剂。作为这些任意成分，例如可使用《医药品添加物辞典》（日本药事日报社）、日本药 典中记载的该成分。需说明的是，这些助剂的种类无特殊限制。另外，只要可发挥本发明所 期望的效果，任意成分的配合比例无特殊限制，可由本领域技术人员适宜确定。这样的口腔 内崩解片剂可通过压片等本领域技术人员公知的任意方法来制剂化。
[0046]作为片剂等的崩解机制，提出了"毛细作用(wicking)"、"溶胀(swelling)"、"变形 (deformation)"和"互斥(repulsion)"这4种。其中，所谓毛细作用是指，水分经由片剂中所 含的崩解剂等成分浸透，结果，片剂中所含的各颗粒间的粘合力减弱而进行崩解的机制。作 为促进这样的毛细作用的效果高的崩解剂的代表例，已知有酸式羧甲基纤维素。另外，所谓 溶胀是指，水浸透至崩解剂中，结果，崩解剂本身溶胀而进行崩解的机制。
[0047] 本发明的通过至少二阶段制粒法制备的崩解性颗粒组合物例如可含有酸式羧甲 基纤维素作为第一崩解剂成分。该物质是被称为羧甲纤维素的物质，可用作药品添加剂。与 酸式羧甲基纤维素同样地，例如，羧甲基纤维素的钙盐和羧甲基纤维素钠的交联物均为水 不溶性，可在片剂等中用作崩解剂。另一方面，羧甲基纤维素的钠盐为水溶性，可用于粘合 剂等目的。需说明的是，有时也将羧甲基纤维素的盐记为羧甲纤维素。
[0048] 此外，作为本发明的崩解性颗粒组合物的第二崩解剂成分，可使用酸式羧甲基纤 维素以外的本领域技术人员公知的任意崩解剂。但是，为了得到如上所示的不同崩解机制 的复合效果，优选使用促进毛细作用以外的机制(例如溶胀)的效果优异的崩解剂作为第二 崩解剂成分。作为这样的崩解剂的优选例，可列举出交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲基 淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钙、羟丙基淀粉和淀粉等。需说明的是，交聚维 酮为1-乙烯基-2-吡咯烷酮的交联聚合物的通称，交联羧甲纤维素钠为羧甲基纤维素钠的 交联物的通称。
[0049] 其中，优选选自交聚维酮、交联羧甲纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维 素或羧甲基纤维素钙的一种或两种以上的任意组合。
[0050] 本发明的崩解性颗粒组合物可含有本领域技术人员公知的作为赋形剂的任意化 合物作为第三成分。作为其代表例，可列举出甘露醇、赤藓糖醇、山梨糖醇、D-葡萄糖醇(麦 芽糖醇）、木糖醇、海藻糖、乳糖和麦芽糖等糖或糖醇。此外，作为优选例，可列举出甘露醇、 赤藓糖醇、海藻糖、山梨糖醇和D-葡萄糖醇(麦芽糖醇）。作为赋形剂，也可使用从它们中适 当地选择的2种以上的化合物。此外，在本发明的第一湿式制粒工序和第二湿式制粒工序的 各工序中使用赋形剂时，它们可为相互相同的种类(相同的组合)或不同的种类(不同的组 合)。
[0051] 通过本发明方法制备的崩解性颗粒组合物可进一步含有本领域技术人员公知的 结晶纤维素作为第四成分。作为其代表例，可列举出7匕'七MFMC Corporation)、七才y 只（旭化成化学）、匕、、A'7°7 - (Rettenmaier公司）等市售品。
[0052]此外，在本发明的崩解性颗粒组合物中，例如为了调整崩解力、粘合力和片剂的服 用感等诸特性，也可在不损害由上述三种成分或四种成分得到的本发明的效果的范围内适 宜添加混合本领域技术人员公知的任意成分。作为这样的成分的实例，可列举出助流剂、无 机赋形剂、甜味剂、香料和着色料等。
[0053]本发明的崩解性颗粒组合物中各成分的配合量可根据各成分的种类、作为崩解性 颗粒组合物的使用对象的药效成分的种类和用途、作为最终制品的口腔内崩解片剂的用途 等，由本领域技术人员适宜确定。通常，相对于崩解性颗粒组合物的总重量，第一崩解剂成 分为10~50重量％，第二崩解剂成分为1~20重量％，作为第四成分的结晶纤维素为卜40重量％， 且赋形剂为30~89重量%的范围。
[0054] 本发明的崩解性颗粒组合物优选具有如下所述的物性： (1)平均粒径：50~200微米(例如50~150微米），（2)水分:0 · 5~6重量％(例如0 · 5~3重 量％)。
[0055] 需说明的是，这些物性值通过以下的条件?方法进行测定。
[0056]平均粒径:使用Φ 75mm的自动振荡筛(M-2型，筒井理化学器械株式会社)对2g的崩 解性颗粒组合物进行测定。需说明的是，在本申请说明书中，"R"指曲率半径。
[0057] 水分:使用卤素水分测定器(HB43型，Mettler Toledo公司）对5g的崩解性颗粒组 合物进行测定。
[0058] 制备该崩解性颗粒组合物的二阶段制粒法的具体方案无特殊限制，可由本领域技 术人员适宜选择具体条件。
[0059] 在本发明的至少二阶段制粒法中，第一制粒工序和第二制粒工序可通过在水存在 下使各成分分散并干燥而形成复合物的方法（即湿式制粒法)来进行。作为湿式制粒法的具 体例，可列举出喷雾干燥、滚动制粒、搅拌制粒和流化床制粒等喷雾法，冷冻干燥法，以及捏 合制粒等，可通过这些本领域技术人员公知的任意方法来制备。
[0060] 由于酸式羧甲基纤维素等崩解剂为亲水性，所以通过利用湿式制粒，在水存在下 进行搅拌等施加物理性力的操作，使颗粒自干燥粉末时的凝聚状态变为更分散的状态。由 于进行通过水喷雾的分散化和干燥的流化床制粒、喷雾干燥、滚动制粒和搅拌制粒等可最 容易地进行分散，且干燥速度快，所以优选这些方法。
[0061 ]其中，流化床制粒法为一边用暖风吹浮粉体一边喷雾水或含有粘合剂的水溶液等 而进行的制粒法，由于喷雾条件等的调节容易等，所以为最优选的方法。
[0062] 例如，在含有包含酸式羧甲基纤维素的第一崩解剂成分、酸式羧甲基纤维素以外 的第二崩解剂成分、和赋形剂这三种成分的崩解性颗粒组合物的制粒法的第一湿式制粒工 序中，可由本领域技