专利名称：：维生素口腔崩解片及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及维生素口腔崩解片及其制备方法。
背景技术：
：维生素是维持人体健康所必需的一类营养素，是人体内酶系统的辅助成分，参与人体广泛的生化反应，调节人体的代谢功能，虽然需要量很少，但是人体一旦缺乏维生素就会导致新陈代谢失去平衡，免疫力下降，各种疾病就会乘虚而入。反过来看，临床上，人体处在疾病状态时通常缺乏某种或某几种维生素，补充维生素已成为不少治疗的常规。譬如，感冒、扁桃体炎、咽喉炎往往需要补充维生素C和B族维生素，口腔溃疡经常要补充维生素B2。通常来讲，只要食物结构达到平衡，人们可以从食物中获得充分的维生素，不必额外补充。但问题是达到这种平衡并不是很容易，所以维生素缺乏也并不少见。目前，维生素类的剂型有薄膜衣片、咀嚼片、泡腾片、分散片、软片、软胶囊、硬胶囊、口服液、滴剂、注射液等。对于维生素类制剂来说，由于普通片剂或胶囊剂等固体制剂需要用水吞咽，所以对于老人、婴幼儿或者有吞咽困难、取水不便的病人来说，难以服用；泡腾片、分散片需要用大量水分散或溶解；由于维生素类大多数在溶液内不够稳定，容易分解变质，使口服液、滴剂、注射液等液体制剂工艺复杂，并且口服液携带不便，注射液携带、使用均不便，并且使用时容易产生过敏反应等不良反应。而且，老人、婴幼儿或者有吞咽困难的病人(咽喉炎、扁桃体炎、化疗病人等)，由于胃肠道消化、吸收功能较弱，不能很好的从食物中获得充分的维生素，所以他们又是最需要补充维生素的人群。例如目前市售维生素AD滴剂(软胶囊型)的销售非常好，几乎每个婴幼儿都需要服用，但是，该产品也具有一定的不足。第一，相对于口腔崩解片来说，服用不够方便，因为服用仍然需要工具剪开或刺破。第二，剂量不够准确，因为使用时需要将软胶囊尖端剪开或刺破，挤捏滴入婴幼儿口中或牛奶中，不可能将内容物全部挤出，有时甚至喷出、漏出。第三，口味不够好，可能婴幼儿小的时候，味觉尚未发育完善，愿意吃维生素AD滴剂；渐渐长大，味觉逐步发育完善，很可能不喜欢这种口味，而拒绝吃。因此有必要开发在口腔内能迅速崩解且易于吞咽的维生素类口腔崩解片，使服用更加方便，以满足临床治疗和家庭自我药疗的多种需要。目前国内外制备口腔崩解片的技术有冷冻干燥压片技术、粉末直接压片技术以及在国内广泛使用的一般湿法制粒压片技术。从制备的口腔崩解片的标准看，冷冻干燥压片制得的口腔崩解片质地疏松，崩解时限一般在15秒内，但该技术要求较高，难以广泛使用；采用湿法制粒压片技术制备的口腔崩解片，为获得快速崩解的效果，通常在处方中添加大量的崩解剂(一般用量大于10%，采用内外加法)，此种制备方法制得的口腔崩解片虽然在崩解时限可以达到要求，但由于压片力较大，片剂较硬，崩解时间一般较长，而且口感较差，崩解剂在吸水膨胀后粘附在口腔里，不可避免需要借助喝水吞服药物，这样就失去了口腔崩解片的最大优点o国内维生素类口腔崩解片已申请的相关专利有申请号为200410092804.5的专利公开了一种多维生素口腔崩解片处方及其制备方法，该专利要求保护的崩解剂含量为1040%，制得的口腔崩解片虽然在崩解时限可以达到要求，但是崩解时间一般大于30秒；申请号为200410062742.3的专利公开了维生素C口腔崩解片及其制备方法，申请保护的维生素C口腔崩解片剂量为每片250mg，维生素C的含量为41.7%，崩解剂的含量为10%;申请号为200410100955.0的专利公开了0-胡萝卜素口腔崩解片及其制备方法，申请保护的e-胡萝卜素的含量为545%，崩解剂的含量为9.550%。一般情况下，崩解剂加得越多，崩解越快；但是，崩解剂含量过高，片剂难以成形，即便成形了也易碎；崩解剂含量过低，崩解减慢，达不到口腔崩解片l分钟内崩解的技术要求。在相同的处方、工艺条件下，片剂的硬度越小、脆碎度越大，则崩解越快，但是工业化生产要求片剂能保持相当的硬度和较小的脆碎度，才有可能实现。
发明内容本发明旨在为需要补充人群尤其是特殊人群提供一种方便、有效的维生素药物新剂型一一维生素口腔崩解片；且本发明通过各种辅料及用量的选取，仅需采用普通压片技术制备口腔崩解片，且仅在处方中添加少量崩解剂，就可解决口崩片硬度、脆碎度，崩解速度的矛盾，满足工业化生产要求。本发明重点考察片剂的崩解时间、硬度、脆碎度三者之间关系，寻找合适的平衡点，使片剂既能迅速崩解，又能保持相当的硬度和较小的脆碎度，以满足工业化生产要求。各处方中崩解剂的含量基本上不超过10%，崩解时间一般小于30秒，取得了较好的崩解效果(具体数据见附表1及附表2)。与申请号为200410092804.5中的处方相比，本发明处方中崩解剂含量减少，而崩解却加快，崩解剂在吸水膨胀后也不会粘附在口腔里，不需要借助喝水吞服，具有口腔崩解片的优点。由于本发明使用常规片剂生产设备生产，找到崩解时间、硬度、脆碎度三者很好的平衡点，使片剂既能迅速崩解，又能保持相当的硬度和较小的脆碎度，使制得的片剂不用特殊的铝塑包装，仅用一般的药用塑料瓶包装即可，大大方便了运输和贮存，并大大降低了运输和贮存的成本，室温放置2年时间，质量依然稳定。如果投放市场，很可能会获得巨大的商业成功。进一步地，本发明通过矫味技术合理应用，制得的口腔崩解片口感较好。一般说来，口腔崩解片首先要考虑到产品的口感，本发明采用直接添加矫味剂或者将原料制备包合物或者进行粉末包衣等矫味技术，很好地解决了口感问题，大大提高了服药的顺应性。本发明的药物制剂，服药的顺应性较市售的普通片剂或胶囊好，带来让人预料不到的技术效果。目前市售制剂维生素AD滴剂(软胶囊型)的销售虽然非常好，但是还是存在服用不够方便，剂量不够准确以及口味不够好等问题。本发明制备的维生素AD口腔崩解片，在口腔内崩解只要十几秒，口味很好，让婴幼儿试吃反映比市售的软胶囊好。本品除通常的口服给药以外，还可以加入到果汁或汤等流质食物中服用，是非常易于服用的制剂。因此，本发明的口腔崩解片不仅适用于小儿、老人及有吞咽困难病人，普通成年人试用之后，由于其服用方便，很乐于服用。另外在制备方法上，本发明采用普通压片技术制备维生素类口腔崩解片，例如湿法制粒压片工艺、干法制粒压片工艺或者直接压片工艺，不需要特殊生产条件、设备，简化了口腔崩解片的制备工艺，克服了以往技术中工艺复杂、生产成本高的缺陷，有利于维生素口腔崩解片的工业化。具体工艺是将水溶性维生素与填充剂、部分崩解剂、矫味剂、泡腾剂(根据需要添加)等充分混匀，加粘合剂适量，26目筛湿法制粒，4050'C干燥合适时间，再直接外加脂溶性维生素及部分崩解剂、矫味剂、润滑剂，过26目筛整粒，混合均匀后压片的方法制备维生素类口腔崩解片；或者将维生素原料预先处理(譬如粉末包衣、制成包合物)，再与合适的供直接压片用预混辅料(例如微晶纤维素和微粉硅胶的预混辅料)混合后直接压片；或者将油状维生素与合适的填充剂一起混合制粒，再与合适的辅料混合后压片。本发明中所用的维生素为单一维生素或维生素的组合，在处方中的重量含量为0.0000665%。所述维生素是指单一的维生素，包括维生素B^B2、B6、B12、叶酸、烟酰胺、泛酸钙、维生素C、维生素A、D、E;并且每片中维生素Bi、B2、Be的含量范围分别在0.lmg10mg，维生素B^含量在0.Wglmg，叶酸含量在0.lmg20mg，烟酰胺含量在1.0mg20mg，泛酸弼含量在1.0mg20mg，维生素C含量在lmg200mg，维生素A含量在100025000国际单位，维生素D含量在10010000国际单位，维生素E含量在lmg200mg，e-胡萝卜素含量在lmg30mg。所述维生素的组合，包括水溶性维生素组合、脂溶性维生素组合或水溶性与脂溶性维生素的组合，其中水溶性维生素包括维生素B,、B2、B6、B12、叶酸、烟酰胺、泛酸钙、维生素C，脂溶性维生素包括维生素A、D、E、e-胡萝卜素；并且每片中维生素B^B2、Be含量范围分别在O.lmg10mg，维生素Bu含量在O.lPglmg，叶酸含量在0.lmg20mg，烟酰胺含量在1.0mg20mg，泛酸鈣含量在1.0mg20mg，维生素C含量在lmg200mg，维生素A含量在100025000国际单位，维生素D含量在10010000国际单位，维生素E含量在lmg200mg，P-胡萝卜素含量在lmg30mg。本发明中填充剂可选自甘露醇、木糖醇、山梨醇、明胶(同时也兼作矫味剂)、乳糖、微晶纤维素、葡萄糖、部分预胶化淀粉、海藻酸钠、果胶等中的一种或几种的组合，优选微晶纤维素、甘露醇、乳糖、木糖醇中的一种或几种的组合，重量用量为20%80%，最佳用量为30%50%。本发明中崩解剂可选自普通崩解剂和辅助崩解剂中的一种或几种的组合。其中普通崩解剂可选自低取代羟丙甲基纤维素(L-HPC)、交联聚维酮(PVPP)、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠(交联CMC-Na)中的一种或几种的组合，优选交联羧甲基纤维素钠；辅助崩解剂可选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚山梨酯类等表面活性剂中的一种或几种的组合，优选聚山梨酯类中的一种或几种的组合，重量用量为1%9.4°/。，最佳用量为3%9.4%。泡腾剂可选自枸橼酸、酒石酸、苹果酸及其他有机酸与碳酸氢钠、碳酸钠等组成的酸碱对中的一种，优选枸橡酸与碳酸氢钠酸碱对，重量用量通常为040°/。。本发明中粘合剂可选自羟丙基甲基纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、聚丙烯酸树脂、羧甲基纤维素(CMC)、羟丙基纤维素(HPC)等中的一种或几种的组合，重量用量为0%10%，最佳用量为0.1%5%。具体制备时将粘合剂配成浓度为110%(w/w)，所用溶剂为0-100%(v/v)乙醇水溶液。本发明中矫味剂可选自甜味剂、香精和着色剂中的一种或几种的组合，其中甜味剂可选自阿司巴甜、甜菊素、安赛蜜(又称之为A-K糖)、糖精钠等；香精可选用柠檬味、薄荷味、橙味、柑橘味等，以满足人群不同口味的需要；可根据客户的需求选用不同颜色着色剂，例如食用黄、食用蓝、胭脂红等，当然也可不加着色剂，重量用量通常为0%40%;包衣材料可选用纤维素类或者聚丙烯酸树脂类中的一种或几种的组合，重量用量通常为040%;包合材料可选用环糊精及其衍生物中的一种或几种的组合，重量用量通常为055%。本发明中润滑剂可选自硬脂酸镁、十二烷基硫酸镁、山榆酸甘油酯、固体聚乙二醇类中的一种或几种的组合，在起到润滑作用下，用量尽可能少；可选择微粉硅胶作为助流剂，改善粉末的流动性；可选用少量的滑石粉作为抗粘着剂使用。以上总称为润滑剂，重量用量通常为0.05%15%，最佳用量为0.1%10%。具体实施例方式下面的实施例能更详细地说明本发明，但是本发明并不仅仅局限于这些实施例的范围。实施例l组分含量/片维生素A15001.U.(相当于3mg维生素A微囊)维生素D3或D25001.U.(相当于5mg维生素D微囊)微晶纤维素50mg甘露醇80mgL-HPC10mgHPMC1.4mg香精0.8mg微粉硅胶lmgA-k糖0.8mg硬脂酸镁1mg片重153mg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC和甘露醇，混和均匀，加入用95%的乙醇溶液配制成的5%HPMC粘合剂，26目制粒，5(TC干燥，26目整粒，再分别加入处方量维生素A微囊、维生素D微囊、香精、微粉硅胶、A-k糖、硬脂酸镁，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)实施例2组分含量/片维生素A20001.U.(相当于4mg维生素A微囊)维生素Ds或D27001.U.(相当于7mg维生素D微囊)微晶纤维素50mg甘露醇80mgL-HPC10mg香精0.8mg微粉硅胶lmgA-k糖lmg硬脂酸镁lmg片重154.8mg制备方法按处方称取直接压片用微晶纤维素、L-HPC、直接压片用甘露醇、维生素A微囊、维生素D微囊、香精、微粉硅胶、A-k糖、硬脂酸镁，混和均匀，直接压片即得。(直接加矫味剂、直接压片工艺)实施例3组分维生素A微晶纤维素甘露醇L-HPCPVPk30PVPP微粉硅胶阿斯帕坦硬脂酸镁片重含量/片25000LU.75mg80mg15mg1.8mg5mg1.0mglmg0.5mg1mg230.3mg(相当于50mg维生素A微囊)制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC和甘露醇，混和均匀，加入用75%的乙醇溶液配制成的5。/。的pvpk30粘合剂，26目制粒，5(TC干燥，26目整粒，再分别加入处方量维生素A微囊、交联聚维酮、香精、微粉硅胶、阿斯帕坦、硬脂酸镁，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)实施例4组分含量/片维生素A1000I.U.微晶纤维素50mg甘露醇80mgL-HPC10mg羧甲基纤维素1.45mg香精0.8mg微粉硅胶lmgA-k糖1mg硬脂酸镁1mg片重147.25mg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC和甘露醇，混和均匀，逐步加入处方量油状维生素A，让其与前述辅料混匀，再加入用50%的乙醇溶液配制成的5%的羧甲基纤维素粘合剂，26目制粒，5(TC干燥，26目整粒，再分别加入处方量香精、微粉硅胶、A-k糖、硬脂酸镁，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)实施例5组分维生素D3或D:微晶纤维素甘露醇L-HPC聚山梨酯80HPMC含量/片1001.U.(相当于lmg维生素D微囊)50mg80mg10mg2mg1.4mg0.8mglmg0.5mg1mg147.7mg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC和甘露醇，混和均匀，加入用50%的乙醇溶液配制成的5。/。的HPMC粘合剂(内有处方量的聚山梨酯80)，26目制粒，5(TC干燥，26目整粒，再分别加入处方量维生素D微囊、香精、微粉硅胶、A-k糖、十二垸基硫酸镁，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)微粉硅胶A-k糖十二烷基硫酸镁片重实施例6组分维生素D3或D2微晶纤维素甘露醇L-HPC泊洛沙姆HPMCPVPP含量/片10000I.U.(相当于100mg维生素D微囊)50mg80mg10mg3mg1.6mg5mg微粉硅胶阿斯帕坦十二垸基硫酸镁片重0.8mglmg1mg1mg253.4mg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC、泊洛沙姆和甘露醇，混和均匀，加入用50%的乙醇溶液配制成的P/。的HPMC粘合剂，26目制粒，5(TC干燥，26目整粒，再分别加入处方量维生素D微囊、香精、微粉硅胶、阿斯帕坦、十二垸基硫酸镁，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)实施例7组分含量/片维生素Elmg微晶纤维素50mg山梨醇80mgL-HPC10mg飄C1.42mg香精0.8mg微粉硅胶lmg甜菊武0.8mg硬脂酸镁1mg片重146.02mg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC和山梨醇，混和均匀，加入用50%的乙醇溶液配制成的2。/。的HPMC粘合剂，26目制粒，5CTC干燥，26目整粒，再分别加入处方量维生素E微囊、香精、微粉硅胶、甜菊甙、硬脂酸镁，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)实施例8组分含量/片维生素E200mg微晶纤维素50mg木糖醇80mgL-HPC10mg<table>tableseeoriginaldocumentpage13</column></row><table>L-HPC10mgHPMC1.8mg香精0.8mg微粉硅胶lmgA-k糖0.8mg硬脂酸镁1mg片重195.4mg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC、维生素C和木糖醇，混和均匀，加入用50%的乙醇溶液配制成的5M的HPMC粘合剂，26目制粒，5(TC干燥，26目整粒，再分别加入处方量香精、微粉硅胶、A-k糖、硬脂酸镁，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)实施例11组分含量/片维生素c100mg微晶纤维素50mg甘露醇80mgL-HPC10mgPVPK302.Omg羧甲基淀粉钠5mg香精0.8mg微粉硅胶lmg糖精钠0.8mg硬脂酸镁1mg片重250.6mg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC、维生素C和甘露醇，混和均匀，加入用100%的乙醇配制成的3。/。的PVPK30粘合剂，26目制粒，5(TC干燥，26目整粒，再分别加入处方量羧甲基淀粉钠、香精、微粉硅胶、糖精钠、硬脂酸镁，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)实施例12组分含量/片维生素C200mg.微晶纤维素50mg甘露醇80mgL-HPC10mgHPMC2.5mg羧甲基淀粉钠10mg香精0.8mg微粉硅胶lmgA-k糖1.2mg硬脂酸镁2mg片重357.5mg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC、维生素C和甘露醇，混和均匀，加入用50%的乙醇溶液配制成的5y。的HPMC粘合剂，26目制粒，5(TC干燥，26目整粒，再分别加入处方量羧甲基淀粉钠、香精、微粉硅胶、A-k糖、硬脂酸镁，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)实施例13组分烟酰胺微晶纤维素甘露醇L-HPCHPMC含量/片lmg50mg80mg10mgL6mg0.8mglmg0,8mg1mg146.2mg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC、烟酰胺和甘露醇，混和均匀，加入用50%的乙醇溶液配制成的5。/。的HPMC粘合剂，26目制粒，5(TC干燥，26目整粒，再分别加入处方量香精、微粉硅胶、A-k糖、硬脂酸镁，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)实施例14组分含量/片微粉硅胶A-k糖硬脂酸镁片重烟酰胺20mg微晶纤维素50mg甘露醇80mg蔗糖10mg糊精5mgL-HPC10mg海藻酸钠5mgPVPK301.9mg羧甲基淀粉钠5mg香精0.8mg微粉硅胶lmgA-k糖1.2mg硬脂酸镁2mg片重191.9mg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC、烟酰胺、蔗糖、糊精、海藻酸钠和甘露醇，混和均匀，加入用95%的乙醇溶液配制成的5%PVPK30粘合剂，26目制粒，5(TC干燥，26目整粒，再分别加入处方量香精、微粉硅胶、A-k糖、硬脂酸镁，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)实施例15组分含量/片泛酸钙lmg微晶纤维素50mg甘露醇80mgL-HPC10mgHPMC1.7mg香精0.8mg滑石粉lmgA-k糖0.8mg聚乙二醇60005mg片重150.3mg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC、泛酸钙和甘露醇，混和均匀，加入用水配制成5呢的HPMC粘合剂，26目制粒，50'C干燥，26目整粒，再分别加入处方量香精、滑石粉、A-k糖、聚乙二醇6000，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)实施例16组分含量/片泛酸钙20mg微晶纤维素50mg甘露醇80mg乳糖10mgL-HPC10mgHPMC2.Omg交联羧甲基纤维素钠5mg明胶5mg香精0.8mg微粉硅胶lmgA-k糖1.2mg硬脂酸镁2mg片重187mg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC、泛酸钙、乳糖和甘露醇，混和均匀，加入用50%的乙醇溶液配制成的5。/。的HPMC粘合剂，26目制粒，5CTC干燥，26目整粒，再分别加入处方量香精、微粉硅胶、A-k糖、硬脂酸镁、明胶、交联羧甲基纤维素钠，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)实施例17组分含量/片叶酸0.lmg微晶纤维素50mg甘露醇80mgL-HPC10mgPVPK301.9mg香精0.8mg微粉硅胶lmgA-k糖0.8mg山榆酸甘油酯1mg片重145.6mg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC、叶酸和甘露醇，混和均匀，加入用50%的乙醇溶液配制成的5。/。的PVPK30粘合剂，26目制粒，5(TC干燥，26目整粒，再分别加入处方量香精、微粉硅胶、A-k糖、山榆酸甘油酯，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)实施例18组分叶酸微晶纤维素甘露醇L-HPCPVPK30微粉硅胶A-k糖硬脂酸镁片重含量/片0.4mg50mg80mg10mg1.6mg0.8mglmg0.8mg1mg145.6mg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC、叶酸和甘露醇，混和均匀，加入用50%的乙醇溶液配制成的5M的PVPK30粘合剂，26目制粒，50。C干燥，26目整粒，再分别加入处方量香精、微粉硅胶、A-k糖、硬脂酸镁，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)实施例19组分含量/片叶酸lmg微晶纤维素50mg甘露醇80mg预胶化淀粉5mgL-HPC10mgHPMC1.8mg香精0.8mg微粉硅胶lmgA-k糖0.8mg硬脂酸镁1mg片重151.4mg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC、叶酸、预胶化淀粉和甘露醇，混和均匀，加入用50%的乙醇溶液配制成的5。/。的,HPMC粘合剂，26目制粒，5(TC干燥，26目整粒，再分别加入处方量香精、微粉硅胶、A-k糖、硬脂酸镁，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)实施例20组分含量/片叶酸5mg微晶纤维素50mg甘露醇80mgL-HPC10mgPVPK302.0mg香精0.8mg微粉硅胶lmgA-k糖0.8mg十二烷基硫酸镁1mg片重150.6mg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC、叶酸和甘露醇，混和均匀，加入用50%的乙醇溶液配制成的5。/。的PVPK30粘合剂，26目制粒，5(TC干燥，26目整粒，再分别加入处方量香精、微粉硅胶、A-k糖、十二垸基硫酸镁，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)实施例21组分含量/片叶酸20mg微晶纤维素50mg甘露醇80mgL-HPC10mgHPMC2.lmg交联羧甲基纤维素钠5mg0.8raglmg1.2mg1mg171.lmg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC、叶酸和甘露醇，混和均匀，加入用50%的乙醇溶液配制成的5《的HPMC粘合剂，26目制粒，50'C千燥，26目整粒，再分别加入处方量香精、微粉硅胶、A-k糖、硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)微粉硅胶A-k糖硬脂酸镁片重实施例22组分维生素B12微晶纤维素甘露醇L-HPCHPMC含量/片0.lPg50mg80mg10mg1.8mg0.8mglmg0.8mg1mg145.4mg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC、维生素B^和甘露醇，混和均匀，加入用50%的乙醇溶液配制成的5y。的HPMC粘合剂，26目制粒，5(TC干燥，26目整粒，再分别加入处方量香精、微粉硅胶、A-k糖、硬脂酸镁，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)实施例23组分含量/片维生素B12lmg微晶纤维素50mg甘露醇80mg微粉硅胶A-k糖硬脂酸镁片重L-HPCPVPK30微粉硅胶A-k糖硬脂酸镁片重10mg1.7mg0.8mglmg0.6mg1mg146.lmg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC、维生素B^和甘露醇，混和均匀，加入用50%的乙醇溶液配制成的5%的PVPK30粘合剂，26目制粒，50'C干燥，26目整粒，再分别加入处方量香精、微粉硅胶、A-k糖、硬脂酸镁，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)实施例24组分维生素B,微晶纤维素甘露醇L-HPC醒C含量/片0.lmg50mg80mg10mg1.9mg0.8mglmg0.8mg1mg145.6mg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC、维生素B^卩甘露醇，混和均匀，加入用50%的乙醇溶液配制成的5。/。的HPMC粘合剂，26目制粒，5(TC干燥，26目整粒，再分别加入处方量香精、微粉硅胶、A-k糖、硬脂酸镁，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)实施例25组分含量/片维生素Bt5mg3-环糊精19mg21微粉硅胶A-k糖硬脂酸镁片重微晶纤维素甘露醇L-HPCHPMC微粉硅胶硬脂酸镁片重50mg68mg10mg2.0mglmg1mg156mg制备方法研磨法制备维生素B工的e-环糊精包合物，干燥后，备用；按处方称取微晶纤维素、L-HPC、和甘露醇，混和均匀，加入用50°/。的乙醇溶液配制成的5%的HPMC粘合剂，26目制粒，5(TC干燥，26目整粒，再分别加入前述环糊精包合物，以及处方量微粉硅胶、硬脂酸镁，混和均匀，压片即得。(制成包合物矫味法、湿法制粒压片工艺)实施例26含量/片10mg50mg80mg10mg1.6mg10mglmg1mg163.6mg制备方法流化床底喷法对维生素Bi粉末进行包衣，干燥后，备用；按处方称取微晶纤维素、L-HPC、和甘露醇，混和均匀，加入用50%的乙醇溶液配制成的5%的PVPK30粘合剂，26目制粒，5(TC干燥，26目整粒，再分别加入前述维生素Bi包衣颗粒(包衣后颗粒大小控制在40目左右)，以及处方量微粉硅胶、硬脂酸镁，混和均匀，压片即得。(粉末包衣矫味法、湿法制粒压片工艺)实施例27组分含量/片维生素B20.lmg微晶纤维素50mg22组分维生素B:微晶纤维素甘露醇L-HPCPVPK30聚丙烯酸树脂IV微粉硅胶硬脂酸镁片重甘露醇80mgL-HPC10mgHPMC2.Omg香精0.8mg微粉硅胶lmgA-k糖0.8mg硬脂酸镁1mg片重145.7mg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC、维生素B2和甘露醇，混和均匀，加入用50%的乙醇溶液配制成的5。/。的HPMC粘合剂，26目制粒，5(TC干燥，26目整粒，再分别加入处方量香精、微粉硅胶、A-k糖、硬脂酸镁，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)实施例28组分含量/片维生素B25mg微晶纤维素50mg甘露醇80mgL-HPC10mg聚丙烯酸树脂II2.0mg香精0.8mg微粉硅胶lmgA-k糖1.2mg硬脂酸镁1mg片重151mg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC、维生素B2和甘露醇，混和均匀，加入用95%的乙醇溶液配制成的2%的聚丙烯酸树脂11粘合剂，26目制粒，5(TC干燥，26目整粒，再分别加入处方量香精、微粉硅胶、A-k糖、硬脂酸镁，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)实施例29组分含量/片维生素B2lOmg微晶纤维素50mg甘露醇80mgL-HPC10mgPVPK301.9mg0.8mglmg1.2mg1mg155.9mg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC、维生素B2和甘露醇，混和均匀，加入用95%的乙醇溶液配制成的3%的PVPK30粘合剂，26目制粒，5(TC干燥，26目整粒，再分别加入处方量香精、微粉硅胶、A-k糖、硬脂酸镁，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)微粉硅胶A-k糖硬脂酸镁片重实施例30组分维生素B6微晶纤维素甘露醇L-HPCPVPK30含量/片0.lmg50mg80mg10mg2.5mg0.8mglmg0.8mg1mg146.2mg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC、维生素Be和甘露醇，混和均匀，加入用50%的乙醇溶液配制成的5%的PVPK30粘合剂，26目制粒，50'C干燥，26目整粒，再分别加入处方量香精、微粉硅胶、A-k糖、硬脂酸镁，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)实施例31组分含量/片24微粉硅胶A-k糖硬脂酸镁片重维生素B6微晶纤维素甘露醇L-HPCCMC微粉硅胶A-k糖硬脂酸镁片重5mg50mg80mg10mg2.lmg0.8mglmg1.2mg1mg151.lmg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC、维生素Be和甘露醇，混和均匀，加入用50%的乙醇溶液配制成的5%的CMC粘合剂，26目制粒，精、微粉硅胶、A-k糖、硬脂酸镁，混和均匀，艺)5(TC干燥，26目整粒，再分别加入处方量香压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工实施例32组分维生素B6微晶纤维素甘露醇L-HPCCMC微粉硅胶A-k糖硬脂酸镁片重含量/片10mg50mg80mg10mg1.9mg0.8mglmg1.2mg1mg155.9mg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC、维生素Be和甘露醇，混和均匀，加入用50%的乙醇溶液配制成的5%的CMC粘合剂，26目制粒，5(TC干燥，26目整粒，再分别加入处方量香精、微粉硅胶、A-k糖、硬脂酸镁，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)实施例33组分含量/片叶酸5mg维生素B123.75Pg微晶纤维素50mg甘露醇80mgL-HPC10mgPVPK302.lmg香精0.8mg微粉硅胶lmgA-k糖0.8mg硬脂酸镁1mg片重150.7mg说明书第22/28页制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC、叶酸、维生素B^和甘露醇，混和均匀，加入用50。/。的乙醇溶液配制成的5。/。的PVPK30粘合剂，26目制粒，5(TC干燥，26目整粒，再分别加入处方量香精、微粉硅胶、A-k糖、硬脂酸镁，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、湿法制粒压片工艺)实施例34组分含量/片维生素E100mg维生素c200mg微晶纤维素50mg甘露醇80mgL-HPC10mg枸橼酸4.2mg碳酸氢钠5.OmgPVPK302.9mg交联聚维酮26mg香精1.6mg微粉硅胶2mgA-k糖1.6mg硬脂酸镁2mg片重485.3mg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC、枸橼酸、维生素C和甘露醇，混和均匀，加入席5(W的乙醇溶液配制成的5。/。的PVPK30粘合剂，26目制粒，50。C干燥，26目整粒，再分别加入处方量香精、微粉硅胶、A-k糖、硬脂酸镁、维生素E微囊、交联聚维酮和碳酸氢钠，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂、加泡腾剂，湿法制粒压片工艺)实施例35组分含量/片e-胡萝卜素6mg维生素E100mg维生素c200mg微晶纤维素50mg甘露醇80mgL-HPC10mgPVPK302.8mg交联羧甲基纤维素钠30mg香精1.6mg微粉硅胶2mgA-k糖2mg硬脂酸镁2mg片重486.4mg制备方法按处方称取微晶纤维素、L-HPC、维生素C和甘露醇，混和均匀，加入用95%的乙醇溶液配制成的5%的PVPK30粘合剂，26目制粒，5(TC干燥，26目整粒，再分别加入处方量香精、微粉硅胶、A-k糖、硬脂酸镁、维生素E微囊、交联羧甲基纤维素钠和e-胡萝卜素微囊，混和均匀，压片即得。(直接加矫味剂，湿法制粒压片工艺)实施例36组分含量/片维生素A1.5mg(相当于750I.U.)维生素D32mg(相当于200I.U.)维生素E5mg(相当于2.5I.U.)维生素C17.5mg维生素Bi0.25mg维生素B20.3mg维生素B60.2mg维生素Buliig烟酰胺4mg低取代羟丙基纤维素12mg微晶纤维素60mg甘露醇50mg枸橼酸1.0mgPVPK301.5mg橙味香精0.4mg微粉硅胶1mg阿斯巴甜6mg硬脂酸镁1mg片重163.65mg说明书第24/28页制备方法(制成100片)(1)按处方称取维生素C1.75g、枸橼酸0.05g、低取代羟丙基纤维素0.4g和微晶纤维素2.0g混匀，过60目筛充分混匀，加入5。/。的PVPK30(用50%的乙醇溶液配制，以下粘合剂配制方法相同)适量，制成干湿适中的软材，26目筛制粒，5(TC烘干，干燥后26目筛整粒，为维生素C颗粒；(2)按处方称取维生素Bi25mg、枸橼酸50mg、低取代羟丙基纤维素0.2g、微晶纤维素1.0g和甘露醇1.5g混匀，过60目筛充分混匀，加入5n/。的PVPK30适量，制成干湿适中的软材，26目筛制粒，5(TC烘干，干燥后26目筛整粒，为维生素Bi颗粒；(3)按处方称取维生素B230mg、维生素B620mg、维生素Bu0.1mg、烟酰胺0.4g、低取代羟丙基纤维素0.6g、微晶纤维素3.0g和甘露醇3.5g混匀，过60目筛充分混匀，加入5%的PVPK30余量，制成干湿适中的软材，26目筛制粒，405(TC烘干，干燥后26目筛整粒，为维生素B族颗粒；(4)按处方称取维生素A0.15g(原料药维生素A为500I.U./mg)、维生素D30.2g、(原料药维生素D3为100I.U./mg)、维生素E0.5g(原料药维生素E为0.5I.U./mg)、阿司帕坦0.6g、橙味粉末状香精0.04g、微粉硅胶0.1g、硬脂酸镁0.1g，与上述3种颗粒用26目筛充分混匀，压片即崩解试验1.水中崩解时间取样品1片，置250ml烧杯中，烧杯内盛有100ml水，水温为20±1°C，轻轻转动烧杯，直至崩解、分散在水中，无聚集的颗粒剩留，记录为在水中崩解时间。试验进行6次，列出其最小值、最大值和平均值。2.口腔内崩解时间测定片剂在健康成年人口腔内达到完全变形的时间，作为崩解时间。试验进行3次，列出其最小值、最大值和平均值。3.崩解仪测得的崩解时间按照中国药典2005年版二部附录XA"崩解时限检査法"检测。脆碎度按照中国药典2005年版二部附录XG"片剂脆碎度检査法"检测。表1各实施例处方中主成分、崩解剂及其他成分的含量<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table>附注代表按照专利申请号为200410092804.5的实施例1制得的产品，硬度为50N，脆碎度为O.51%，在口腔内50.l秒崩解，口感良好。X2代表按照专利申请号为200410092804.5的实施例2制得的产品，硬度为30N，脆碎度为0.30%，在口腔内56.8秒崩解，口感良好。Y1:市售的对乙酰氨基酚口腔崩解片，丹麦生产，含250mg对乙酰氨基酚，硬度约为25N，直径15mm，厚度5mm，在口腔内28.7秒崩解，口感良好。Y2:医药新技术展览会上展览的口腔崩解片空白片，上海某公司开发，硬度约为20N，直径9ram,厚度3.6mm，在口腔内24.3秒崩解，口感良好，微微有沙砾感。权利要求1.维生素口腔崩解片，其处方重量组成为维生素0.00006～65％填充剂20～80％崩解剂1～9.4％泡腾剂0～40％矫味剂0～40％包衣材料0～40％包合材料0～55％粘合剂0～10％润滑剂0.05～15％。2.如权利要求l所述的维生素口腔崩解片，其特征在于所述维生素是指单一的维生素，包括维生素B,、B2、B6、B12、叶酸、烟酰胺、泛酸钙、维生素C、维生素A、D、E;并且每片中维生素B,、B2、Be的含量范围分别在O.lmg10mg，维生素B^含量在0.lPglmg，叶酸含量在0.lmg20mg，烟酰胺含量在1.0mg20mg，泛酸钙含量在1.0mg20rag，维生素C含量在lmg200mg，维生素A含量在100025000国际单位，维生素D含量在10010000国际单位，维生素E含量在lmg200mg，P-胡萝卜素含量在lmg30mg。3.如权利要求l所述的维生素口腔崩解片，其特征在于所述维生素是指维生素的组合，包括水溶性维生素组合、脂溶性维生素组合或水溶性与脂溶性维生素的组合，其中水溶性维生素包括维生素B,、B2、B6、B12、叶酸、烟酰胺、泛酸钙、维生素C，脂溶性维生素包括维生素A、D、E、e-胡萝卜素；并且每片中维生素Bi、B2、B6含量范围分别在0.1mg10mg，维生素B^含量在0.Wglmg，叶酸含量在0.lmg20rag，烟酰胺含量在1.Omg20mg，泛酸钙含量在1.0mg20mg，维生素C含量在lmg200mg，维生素A含量在100025000国际单位，维生素D含量在10010000国际单位，维生素E含量在lmg200mg，P-胡萝卜素含量在lmg30mg。4.如权利要求l所述的维生素口腔崩解片，其特征是填充剂可选自微晶纤维素、糊精、乳糖、部分预胶化淀粉、甘露醇、明胶、果胶、海藻酸钠、蔗糖、山梨醇、木糖醇中的一种或几种的组合；崩解剂可选自普通崩解剂和辅助崩解剂中的一种或几种的组合，其中普通崩解剂可选择低取代羟丙甲基纤维素(L-HPC)、交联聚维酮、羧甲基淀粉钠(CMS-Na)、交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种的组合，辅助崩解剂可选自十二烷基硫酸钠、泊洛沙姆、聚山梨酯类等表面活性剂中的一种或几种的组合；泡腾剂可选自枸橼酸、酒石酸、苹果酸及其他有机酸与碳酸氢钠、碳酸钠等组成的酸碱对中的一种；矫味剂可选自香精、阿斯帕坦、A-k糖、糖精钠、甜菊甙中的一种或几种的组合；包衣材料可选自纤维素类或者聚丙烯酸树脂类中的一种或几种的组合；包合材料可选自环糊精及其衍生物中的一种或几种的组合；粘合剂可选自羟丙基甲基纤维素、聚维酮(PVP)、聚丙烯酸树脂、羧甲基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种的组合；润滑剂可选自硬脂酸镁、聚乙二醇6000、滑石粉、十二烷基硫酸镁、微粉硅胶中的一种或几种的组合。5.如权利要求4所述的维生素口腔崩解片，其特征是填充剂为微晶纤维素、甘露醇、乳糖、木糖醇中的一种或几种的组合；崩解剂为低取代羟丙甲基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的一种或几种的组合；辅助崩解剂为聚山梨酯类中的一种或几种的组合；泡腾剂为枸橼酸与碳酸氢钠酸碱对。6.—种如权利要求l所述的维生素口腔崩解片，其每片处方组成如下7、维生素A维生素D微晶纤维素甘露醇低取代羟丙甲基纤维素聚维酮(PVP)K3010002500单位2001000单位20120mg50120mg820mg0.83.2mg01.2mg0.515mg01.2mg硬脂酸镁0.18mg。-种如权利要求1所述的维生素口腔崩解片，其每片处方组成如下:微粉硅胶A-k糖维生素A1.5mg(相当于750I.U.)维生素D32mg(相当于200I.U.)维生素E5mg(相当于2.5LU.)维生素C17.5mg维生素Bl0.25mg维生素B20.3mg维生素B60.2mg维生素B121Pg烟酰胺4mg低取代羟丙基纤维素12mg微晶纤维素60mg甘露醇50mg枸橼酸'1.0mg聚维酮(PVP)K301.5mg橙味香精0.4mg微粉硅胶1mg阿斯巴甜6mg硬脂酸镁1mg。8.如权利要求l所述的维生素口腔崩解片的制备方法，其特征是直接加入矫味剂、或者将原料进行粉末包衣掩味、或者将原料制成包合物后，采用普通压片技术工艺(湿法制粒压片工艺、干法制粒压片或者直接压片工艺)制备维生素类口腔崩解片。全文摘要本发明提供一种维生素口腔崩解片及其制备方法，其处方组成包括多种维生素的组合或者单一维生素、填充剂、崩解剂、矫味剂、润滑剂等。本发明的目的是提供一种制备工艺简单、服用方便的维生素口腔崩解片，其特点是通过崩解技术和矫味技术的协同作用达到技术要求。本发明提供的维生素类口腔崩解片在口腔内迅速崩解成细小颗粒，有利于维生素的溶出和吸收，从而达到及时、有效地补充人体所需维生素的目的。本制剂服用方便，尤其适合吞咽困难并且需要补充维生素的人群如老人、儿童、某些疾病患者，或者在特殊环境下使用如旅途、出门在外而身边暂时又无可供饮用水。文档编号A61K31/197GK101352449SQ20071007021公开日2009年1月28日申请日期2007年7月27日优先权日2007年7月27日发明者丁仲杰,吴春霞,萌李,沈慈敏,郭殿武申请人:杭州民生药业集团有限公司