专利名称：一种治疗黄褐斑和通便的复方组合物及其应用的制作方法
技术领域：
本发明属于中成药和中药保健品技术领域，具体涉及一种治疗黄褐斑和通便的复方组合物。
背景技术：
近几十年来，防治黄褐斑、便秘的药物发展迅速，为黄褐斑、便秘的预防和治疗提供了有力的武器。临床西药虽有一定疗效，但效果尚欠满意，且存在着不同程度的副作用，长期使用易引起严重的并发症。到目前为止，尚未找到防治本病理想的产品。中医药防治黄褐斑、便秘方面有整体调整脏腑功能的独特优势，同时我国有着得天独厚的中药资源，因此中医药在治疗黄褐斑、便秘方面有着广阔的前景。
发明内容
本发明目的在于克服现有技术中存在的问题，合理选择原料配伍，并结合现代医学和营养学在黄褐斑和便秘方面的研究成果，设计提供一种治疗黄褐斑和通便的复方组合物的技术方案。
所述的一种治疗黄褐斑和通便的复方组合物，其特征在于含有以下原料组份中药提取物、低聚木糖、葡萄籽提取物、大豆提取物、维生素C、维生素E。
所述的一种治疗黄褐斑和通便的复方组合物，其特征在于含有以下重量配比的原料组份中药提取物3-50％、低聚木糖10-55％、葡萄籽提取物4-20％、大豆提取物2-20％、维生素C4-20％、维生素E4-20％。
所述的一种治疗黄褐斑和通便的复方组合物，其特征在于含有以下重量配比的原料组份中药提取物4-40％、低聚木糖10-50％、葡萄籽提取物8-19％、大豆提取物5-18％、维生素C5-16％、维生素E5-15％。
所述的一种治疗黄褐斑和通便的复方组合物，其特征在于含有以下配比的原料组份中药提取物5-25％、低聚木糖30-42％、葡萄籽提取物12-18％、大豆提取物9-15％、维生素C6-12％、维生素E5-10％。
所述的中药提取物为玫瑰花、当归和白芷中的一种或一种以上的混合提取物。
所述的一种防治黄褐斑和通便的复方组合物在制备治疗黄褐斑和通便药物或保健食品中的应用。
所述的葡萄籽提取物有效组份为原花青素，大豆提取物有效组份为大豆异黄酮。
利用常规生产工艺进行有效成份的提取，根据上述配比，并按不同剂型添加常规辅料，充分混合后制成成品，可以是片剂、颗粒剂或胶囊剂。
如生产片剂时将处方量的玫瑰花、白芷、当归，加水煎煮二次，合并煎液，滤过，滤液减压浓缩，醇沉，静置24小时，滤过，滤液减压回收乙醇，减压干燥得干膏，粉碎，过80目筛，得干膏粉，备用。再取处方量的其它原料及相应的辅料即预胶化淀粉、羧甲淀粉钠、硬脂酸镁等，粉碎，过80目筛后混合均匀，将混合粉与干膏粉合并混合均匀，喷加95％乙醇，制成软材，16目筛制粒，干燥，14目筛整粒。整粒后的干颗粒置混合机加入润滑剂混匀，压片、烘干即得。
其他剂型的生产方法、添加的辅料及用量亦均属现有公知技术，在此不再赘述。
本发明组合物的推荐用量3.0g-9.0g/人/天，根据剂型不同用水吞服或冲服。
本发明以多组份协同作用为特点，针对肝郁气滞，瘀血内阻的人群，采用理气活血，调畅气血，润肠通便的保健方法，对防治黄褐斑和通便病症具有显著疗效，且没有任何毒副作用。
具体实施例方式 以下通过实施例对本发明作详细说明，并以动物和临床试验例进一步说明本发明的有益效果。
实施例10.75g/片的片剂 实施例20.3g/粒的胶囊 实施例31.5g/袋的颗粒剂 试验例1毒理试验 一、急性毒性试验 1材料与方法 供试品按实施例1配方1制得的产品，人群推荐量3.0g/日，按成人60kg体重0.05g/kgBW。
样品处理称取供试品10g加纯净水混匀至20ml 实验动物ICR种小鼠，由首都医科大学实验动物部提供SPE级合格动物(合格证号医动字01-4059)，体重18-22g雌雄各10只。
2实验方法最大耐受量法，剂量10g/kgBW，经口灌胃给予，灌胃量0.2ml/10gBW。灌胃前停食16小时，连续观察1周，并记录动物中毒症状及死亡情况。
3实验结果 实验前后体重及死亡情况 在给予供试品10g/kgBW(相当于推荐量的200倍)时，动物活动均正常，毛色光泽度良好，未发现任何症状。
结论供试品以急性毒性分级，属实际无毒物质。
二、微核试验 1.材料与方法 供试品按实施例1配方1制得的产品，人群推荐量3.0g/日，按成人60kg体重0.05g/kgBW。
样品处理称取供试品10g、5.0g、2.5g分别加纯净水混匀至20ml。
实验动物ICR种小鼠，由首都医科大学实验动物部提供SPE级合格动物(合格证号医动字01-4059)，体重23-28g，按体重分层随机分入各组，每组动物10只，雌雄各半。
剂量分组按急性毒理试验最大剂量10g/kgBW为最高剂量，以下分别设1/2(5.0g/kgBW)及1/4(2.5g/kgBW)二个剂量组，另设阳性对照组(环磷酰胺40mg/kg)及阴性对照组。
2.实验方法连续给予供试品二天(间隔24小时)于末次给药后6小时，动物颈椎脱臼处死，取胸骨骨髓，按常规制片、染色、镜检。每只动物观察1000个PCE，记录含微核PCE数，计算微核率。
3.实验结果 结论各剂量组与阴性对照组相比，均未发现有显著性差异(P＞0.05)，阳性对照组与阴性对照组相比有非常显著的差异(P＜0.01)。实验结果表明在本实验剂量范围内，该供试品不诱发微核率的增加。
三、精子畸变试验 1.材料与方法 供试品按实施例1配方1制得的产品，人群推荐量3.0g/日，按成人60kg体重0.05g/kgBW。
样品处理称取供试品10g、5.0g、2.5g分别加纯净水混匀至20ml。
实验动物雄性ICR种SPF级小鼠，由首都医科大学实验动物部提供SPE级合格动物(合格证号医动字01-4059)，体重23-28g，按体重分层随机分入各组，每组动物5只。
剂量分组按急性毒理试验最大剂量10g/kgBW为最高剂量，以下分别设1/2(5.0g/kgBW)及1/4(2.5g/kgBW)二个剂量组，另设阳性对照组(环磷酰胺40mg/kg)及阴性对照组。
2.实验方法连续给予供试品五天第一次给予后的第35天处死，取双测附睾按常规制片染色和镜检，每只动物观察1000个精子，记录畸变精子数，计算畸变率。
3.实验结果 结论经秩和检测各剂量组与阴性对照组相比，均未发现有显著性差异(P＞0.05)，阳性对照组与阴性对照组相比有非常显著的差异(P＜0.01)。实验结果表明该供试品在本实验剂量范围内，未发现对生殖细胞有诱变作用. 四、Ames试验 1.材料与方法 供试品按实施例1配方1制得的产品，人群推荐量3.0g/日，按成人60kg体重0.05g/kgBW。
样品处理称取供试品1g，溶于无菌水中，不溶部分再溶解于DMSO中，将二者混匀后定容至20ml作为5mg/皿剂量，以下分别按1倍、5倍、10倍、50倍稀释。
实验剂量实验剂量选定为5mg/皿、2.5mg/皿、1.0mg/皿、0.5mg/皿、0.1mg/皿5个剂量。空白对照，溶剂对照(DMSO)。阳性对照2-AF(2-氨基芴)10 μ g/皿、MMS(甲基甲烷磺酸酯)1μl/皿、芴酮(2，4，7-三硝基9芴酮)0.2 μ g/皿、2-AA 12μg/皿。
2.实验方法鼠伤寒沙门氏菌、微粒体酶平板掺入突变实验预先温浴法。S-9或PBS(非S9对照)0.5ml，供试品100μl，菌液100μl。阳性对照(标准致突变物)，空白对照、溶剂对照(DMSO)混合后37℃水浴振荡20分钟。再加2ml顶面琼脂(0.5mM组氨基/生物素)，快速倒板均匀铺平37℃孵育48小时看结果。
3.实验结果实验中选用了四株两种突变类型的菌株对样品进行六个剂量的测试，在有代谢活化+S9或无代谢活化-S9系统的条件下，供试品对四种突变株没有明显的诱导作用。
结论在本实验的条件下，选择的剂量范围内，该供试品对四种突变株没有明显的诱导作用。
五、30天喂养实验 1.材料与方法 供试品按实施例1配方1制得的产品，人群推荐量3.0g/日，按成人60kg体重0.05g/kgBW。
实验动物由首都医科大学实验动物部提供Wistar种体重58-79gSPF级断乳大鼠及动物实验室(合格证号医动字01-4059号)。各组，每组动物5只。
剂量分组以人群推荐量(0.05g/kgBW)的100、75和50倍设三个剂量组，即5.0g/kgBW、3.75g/kgBW及2.50g/kgBW个剂量组。另设阴性对照组(粉状基础饲料)共四组，每组动物雌雄各10只。
给予途径掺和饲料，自由摄入。
饲料配制以大鼠体重10％作为饲料摄入量，按剂量配制含不同供试品浓度的饲料，即5.0％、3.75％和2.50％。
2.实验结果各组动物在实验期间活动正常，毛色光泽度好，摄食及排泄正常，未发现有症状出现。
试验例2通便功能动物实验 1.材料与方法 受试物按实施例1配方1制得的产品。
实验动物选用北京大学医学院部实验动物科学部(许可证号SCXK-(京)2002-0001)繁殖的18-22g昆明种健康清洁级雄性小鼠共120只，其中60只分为5组，每组12只，作为实验一批，进行小肠运动实验；另60只分为5组，每组12只，作为实验二批，进行排便时间、粪便粒数和粪便重量的测定。
剂量样品的推荐剂量为成人(按60kg体重计)每日3g，相当于0.05g/日/kg体重。实验设人体推荐量的5倍、10倍、30倍，即每日0.25g/kgBW、1/5g/kgBW为低、中、高剂量组。受试物以水(已消毒)配制，经口每日一次给予小鼠受试物，连续灌胃10天后测定各项指标。小鼠灌胃体积为0.1ml/10g鼠重。同时设空白对照组和模型对照组，用水代替受试物，每日灌胃体积与各受试物组相同。
2.实验方法 2.1肠运动试验连续给予受试物10天后，各组小鼠禁食不禁水16小时。模型对照组和三个剂量组灌胃给予复方含相应受试样品的墨汁(含5％的活性炭、10％阿拉伯树胶)，空白对照组和模型对照组给墨汁灌胃。25分钟后立即脱颈椎处死动物，打开腹腔分。离肠系膜，剪取上端自幽门、下端至回盲部肠管，置于托盘上，轻轻将小肠拉成直线，测量肠管长度为“小肠总长度”，从幽门至墨汁前沿为“墨汁推进长度”。按下式计算墨汁推进率
得出的墨汁推进率再按下式进行数据转换，，式中P为墨汁推进率，用小数表示。所得数据为计量资料，在小肠便秘模型成立的前提下，受试样品组小鼠的墨汁推进率显著高于模型对照组，即可判定该指标结果阳性。
2.2小鼠排便时间、粪便粒数和粪便重量的测定 连续给予受试物10天后，各组小鼠禁食不禁水16小时。空白对照组给蒸馏水，模型对照组和三个剂量组灌胃给予复方地芬诺酯(10mg/kgBW)。给复方地芬诺酯0.5小时后，空白对照组和模型对照组小鼠用墨汁灌胃，剂量组给予含受试样品的墨汁，动物均单笼饲养，正常饮水进食。从灌墨汁开始，记录每只动物首粒排黑便时间以及5小时内排黑便粒数及重量。所得数据为计量资料，在小肠便秘模型成立的前提下，受试样品组小鼠的首粒排黑便时间显著短于模型对照组，即可判断该项指标结果阳性。5小时排黑便粒数明显高于模型对照组，可判定该项指标结果阳性。5小时排黑便重量明显高于模型对照组，可判定该项指标结果阳性。
3.实验结果经口给予小鼠不同剂量的受试物10天，与模型对照组比较，该受试物在0.25g/kgBW组能增加小鼠排便重量(P＜0.05)；在0.50g/kgBW组能提高小肠运动实验墨汁推进率(P＜0.05)、缩短小鼠排便时间(P＜0.01)、增加小鼠排便重量(P＜0.05)；在1.50g/kgBW组能提高小鼠小肠运动实验墨汁推进率(P＜0.01)、缩短小鼠排便时间(P＜0.01)，增加小鼠排黑便粒数(P＜0.05)，增加小鼠排便重量(P＜0.01)。受试物对小鼠体重增长无不良影响。根据《保健食品检验与评价技术规范》(2003版)对通便功能保健食品的判定标准可知，受试样品通便功能动物实验结果阳性。
试验例3 通便功能人体试食试验 1.对象与方法 1.1受试物按实施例1配方1制得的产品。
1.2对照品空白对照。
1.3受试对象按自愿原则选择18-65岁，便秘者。
1.4诊断标准排便间隔时间延长，大便便质干结或艰涩不畅的功能性便秘者。
1.5纳入者标准 1.5.1排便次数减少和粪便硬度增加者。
1.5.2大便一周少于3次者。
1.5.3无器质性便秘者。
1.5.4习惯性便秘者。
1.6排除者标准 1.6.1年龄在18岁以下或65岁以上者，妊娠或哺乳期妇女，对本保健品过敏者。
1.6.2合并有心肝肾和造血系统等严重原发性疾病，或有其它伴随疾病正在治疗者，精神病患者。
1.6.3因严重器质病变引起的近期排便困难者；便秘困难伴有疼痛者。
1.6.4不符合纳入标准，未按规定服用受试物，无法判定功效或资料不全影响功效或安全性判断者。
1.7试验设计与分组100例受试者，随机分为试食组与对照组，试食组服用受试样品，对照组为空白对照。采用自身和组间两种试验设计。
1.8服用剂量及方法试食组服用受试样品，每日2次，每次2片，连续服用15天，受试者在实验期间停止服用有关润肠通便的药物或其他保健品。
2.实验结果 2.1 100例便秘受试者随机分为试食组与对照组，结果试食组每周排便次数增加2.66±2.31次，粪便性状变软0.90±0.65度，排便状况改善1.12±0.87级，总有效率68.00％，对照组排便次数增加0.16±0.74次，粪便性状变软0.04±0.28度，排便状况改善0.08±0.40级，总有效率10.00％。说明受试样品具有通便功能。
2.2受试样品对痞满、便干结、艰涩不畅等症状有改善作用。
2.3试食前后，血红蛋白、红细胞、白细胞、血清总蛋白、白蛋白、谷丙转氨酶、谷草转氨酶、肌苷、尿素、血糖、血脂及尿常规便常规等检测指标基本在正常范围，说明本品对受试者身体健康无不良影响。试食后未见过敏及其它不良反应。
试验例4祛黄褐斑功能人体试食试验 1对象与方法 1.1受试物按实施例1配方1制得的产品。
1.2对照品空白对照。
1.3受试对象按自愿原则选择18-65岁，有黄褐斑者。
1.4诊断标准面部淡褐色至深褐色，界限清楚的斑片，通常对称性分布，无炎症表现及鳞屑，无痛痒等自觉症状。有一定的季节性，夏重冬轻。无明显内分泌疾病，并排除其它疾病引起的色素沉着。
1.5纳入者标准凡生有黄褐斑的自愿受试者，经体检合格均可进行试食观察。
1.6排除者标准 1.6.1年龄在18岁以下或65岁以上者，妊娠或哺乳期妇女，对本保健品过敏者。
1.6.2合并有心肝肾和造血系统等严重原发性疾病，或有其它伴随疾病正在治疗者，精神病患者。
1.6.3短期内服用或使用与受试功能有关的物品，影响到对结果的饿判断者。
1.6.4未按规定服用受试物，无法判定功效或资料不全影响功效或安全性判断者。
1.7试验设计与分组100例黄褐斑受试者，随机分为试食组与空白对照组，采用自身及组间两种对照形式。
1.8服用剂量及方法试食组服用受试样品，每日2次，每次2片，连续服用30天，受试者在实验期间停止服用有关黄褐斑的药物或其他保健品及化妆品。不改变原来的饮食习惯，正常饮食。
2.实验结果 2.1黄褐斑颜色深浅变化 表1 黄褐斑颜色深浅变化 自身比较**P＜0.01组间比较P＜0.05 2.2黄褐斑面积大小变化 表2黄褐斑面积大小变化 自身比较**P＜0.01组间比较#P＜0.05 3 结论 3.1 100例黄褐斑受试者随机分为试食组与对照组，试食组黄褐斑面积平均缩小10.58±19.09cm2(＜0.01)，颜色变浅，色卡平均降低0.50±0.39度(＜0.01)，有效31例，总有效率62.00％，对照组黄褐斑面积没有明显变化，色卡平均降低0.03±0.19度，有效2例，总有效率4.00％，两组对比有显著性差异，说明受试样品具有祛黄褐斑功能。
3.2受试样品对黄褐斑受试者的饿疲劳感、烦躁、睡眠等症状有改善作用。
3.3试食前后，血常规、尿常规、便常规及血生化指标基本在正常范围，说明本品对受试者身体健康无不良影响。试食后未见过敏及其它不良反应。
使用本发明实施例1-3其它配方产品进行上述同样的试验，其试验结果基本一致；并且，使用一种以上中药的混合提取物时，各中药原料之间的配比对本发明的有益效果影响不大，一般采用等量比例为宜。
权利要求
1.一种治疗黄褐斑和通便的复方组合物，其特征在于含有以下原料组份中药提取物、低聚木糖、葡萄籽提取物、大豆提取物、维生素C、维生素E。
2.如权利要求1所述的一种治疗黄褐斑和通便的复方组合物，其特征在于含有以下重量配比的原料组份中药提取物3-50％、低聚木糖10-55％、葡萄籽提取物4-20％、大豆提取物2-20％、维生素C 4-20％、维生素E 4-20％。
3.如权利要求1所述的一种治疗黄褐斑和通便的复方组合物，其特征在于含有以下重量配比的原料组份中药提取物4-40％、低聚木糖10-50％、葡萄籽提取物8-19％、大豆提取物5-18％、维生素C 5-16％、维生素E 5-15％。
4.如权利要求1所述的一种治疗黄褐斑和通便的复方组合物，其特征在于含有以下配比的原料组份中药提取物5-25％、低聚木糖30-42％、葡萄籽提取物12-18％、大豆提取物9-15％、维生素C6-12％、维生素E 5-10％。
5.如权利要求1、2、3或4所述的中药提取物为玫瑰花、当归和白芷中的一种或一种以上的混合提取物。
6.如权利要求1、2、3或4所述的一种治疗黄褐斑和通便的复方组合物，其特征在于所述的组合物剂型为片剂、颗粒剂或胶囊剂。
7.如权利要求1、2、3或4所述的一种防治黄褐斑和通便的复方组合物在制备治疗黄褐斑和通便药物或保健食品中的应用。
全文摘要
一种治疗黄褐斑和通便的复方组合物及其应用，属于中成药和中药保健品技术领域。含有以下重量配比的原料组份中药提取物3-50％、低聚木糖10-55％、葡萄籽提取物4-20％、大豆提取物2-20％、维生素C 4-20％、维生素E 4-20％。利用常规生产工艺进行有效成份的提取，根据上述配比，并按不同剂型添加常规辅料，充分混合后制成成品，可以是片剂、颗粒剂或胶囊剂。本发明以多组份协同作用为特点，针对肝郁气滞，瘀血内阻的人群，采用理气活血，调畅气血，润肠通便的保健方法，对防治黄褐斑和通便病症具有显著疗效，且没有任何毒副作用。
文档编号A61K31/702GK101112466SQ20071007041
公开日2008年1月30日 申请日期2007年7月31日 优先权日2007年7月31日
发明者过鑫富, 徐加广, 胡永萍, 群 徐 申请人:浙江杭州鑫富药业股份有限公司