包含交聚维酮的片剂的制作方法
【专利说明】包含交聚维酮的片剂 发明领域
[0001] 本发明涉及包含交聚维酮的可分散片剂，尤其是包含交聚维酮和抗生素例如阿莫 西林的片剂，本发明还涉及制备所述片剂的方法和所述片剂的用途。
[0002] 发明背景
[0003] 交聚维酮也被称为聚乙烯聚吡咯烷酮、PVPP、交联聚维酮或E1202,其是高度交联 改性的聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。交聚维酮不溶于水，但它仍然吸水并非常迅速地膨胀从而产 生膨胀力。这种性质使得它可被用作崩解剂以产生可分散片剂。此外，交聚维酮可具有以下 有益的性质，例如吸收某些化合物如可引起腹泻的内毒素。交聚维酮的E数字代码为E1202， 其还被用作稳定剂。
[0004] 使用交聚维酮作为含抗生素的制剂中的崩解剂是众所周知的。在可分散片剂中， 崩解剂的存在量通常为5-10% (w/w)，在一些情况下，已报告了低至2% (w/w)的量。这种崩 解剂可以是交聚维酮但也可以是其它崩解剂例如淀粉或者交聚维酮与其它崩解剂的组合。 例如，GB 1403584描述了一种可分散片剂，其包含接近10% (w/w)的崩解剂，即8% (w/w)的 淀粉和少于1 % (w/w)的交聚维酮。WO 92/19227描述了一种可分散片剂，其包含阿莫西林、 克拉维酸和2.73-3.78% (w/w)的交聚维酮。包含抗生素和交聚维酮的可分散片剂的其它公 开文件有WO 91/07174(18%交聚维酮）、CN 101524333(15%交聚维酮）、ZA 9107789(10% 交聚维酮）、CN 101502511(6%交聚维酮）、CN 1803135(2-5%交聚维酮）和EP 578231 (1.7%交聚维酮），但这些文件没有明确公开精确的崩解时间，从而使得难以判断所公开的 片剂是否的确可以在可接受的时段(例如，少于2或3分钟）内分散。
[0005] IN 185249B描述了改进的制备速溶性β-内酰胺抗生素粉末的方法，其中公开了包 含阿莫西林三水合物的组合物，其包含0.2-0.8% (w/w)的交聚维酮。然而，其涉及粉末，而 非适合迅速崩解的片剂。
[0006] WO 98/35672中也公开了片剂中存在少量的交聚维酮，然而该文件描述了颗粒、小 袋(sachet)、常规非分散性片剂、咀嚼性片剂而没有描述可分散片剂，且该文件还主张:可 分散片剂将倾向于包含比例相对较高的外加崩解剂以有助于溶解过程。类似地，US 2002/ 168405和WO 00/66169中公开了少量交聚维酮，但这些文件再次涉及咀嚼性双层片剂而非 可分散片剂。
[0007] 最后，US 5,262，171公开了这样的片剂，其包含0.5-10%的某些具有特定K-值(K-30至K-120)的指定聚乙烯聚吡咯烷酮，但这种类型的崩解剂显示出仅适合除抗生素（例如 内酰胺抗生素，如阿莫西林、氨苄西林、头孢氨苄等)之外的活性药物成分。特别地，US 5， 262,171公开了包含对乙酰氨基酚、乙酰水杨酸、氯霉素、氯丙嗪、氢氯噻嗪、羟苯甲脂 (methyl paraben)、磺胺噻唑和甲氧节氨啼啶（trimethoprim)的片剂。考虑到这些活性药 物成分与内酰胺抗生素的化学性质和物理性质不同这一事实，尤其是鉴于与现有技术所 主张的大量相反，不能外推或者以其它方式预测它们与交聚维酮的相互作用。
[0008] 鉴于实际上持续需要含有少至绝对需要的辅助成分或者尽可能多的药物活性成 分的抗生素片剂，所以仍然需要改进的片剂，其包含抗生素和相较于现有技术中迄今为止 所报告的较少的崩解剂。
[0009] 发明详述
[0010] 在本发明上下文中，术语"崩解剂"指的是制备药片中所使用的试剂，其导致药片 崩解并释放药片的药用物质与水分接触。崩解剂在变湿时膨胀并溶解，这导致片剂在消化 道中分裂，从而释放活性成分用于吸收。崩解剂确保片剂在接触水时迅速分解成较小的片 段，从而促进溶解。崩解剂的实例包括藻酸盐、交联聚合物例如交聚维酮、交联羧甲基纤维 素钠、甲醛_酪蛋白、淀粉、可膨胀的离子交换树脂和羧基乙酸淀粉钠。
[0011] 在本发明的上下文中，术语"片剂"指的是包含活性药物成分和赋形剂的混合物的 药物剂型，所述混合物通常是粉末形式，并由粉末被挤压或压缩成固态剂。赋形剂可包括稀 释剂、粘合剂或粒化剂、助流剂(流动助剂)和润滑剂以确保有效压片;崩解剂以促进片剂在 消化道内崩裂;甜味剂或香料以增强味道;和颜料以使得片剂在视觉上有吸引力。通常施加 聚合物包衣以使得片剂更加光滑和更容易吞咽，以控制活性成分的释放速率，以使其更耐 受环境(延长其保质期），或者以增强片剂的外观。片剂可被制成许多形状和颜色以帮助区 分不同药物。片剂上通常标有符号、字母和数字，这使得它们能够被识别。将要吞咽的片剂 的尺寸范围可以为几毫米至约一厘米。一些片剂的形状为胶囊，它们也被称为"囊片"。
[0012] 在本发明的上下文中，术语"可分散片剂"指的是未包衣的或膜包衣的片剂，其旨 在于给药前分散在水中以产生均匀的分散体，如WHO修订版药片专著(WHO Revision of ]\1〇11〇8抑口11〇111&1316七8)(文件为(^3/09.324/^;[仙1，2011年3月）中所概述。因此，当在15-25°(3下通过如043/09.324八^1^1中所述(但使用水10的用于片剂和胶囊的5.3崩解试验检 验时，可分散片剂在三分钟内崩解。通过将2个片剂放在IOOmL水R中，随后搅拌直至完全分 散来测定根据QAS/09.324/Final的分散体的细度(fitness)。产生了平滑的分散体，其能够 通过标称网目孔径为710μπι的筛屏(sieve screen)。优选地，当将可分散片剂放入水中时， 其在120秒内、更优选地在10-90秒内、最优选地在30-60秒内崩解。对于在水中的稳定性不 足的活性药物成分，可分散片剂更加方便。对于相同量的活性成分(体积更小，重量更轻）， 它们可以更易于运输且它们产生较低的处理和运输费用。此外，可分散片剂通常更易于生 产且生产成本更低，这使得它们比标准的液体制剂更能负担得起。其它优点包括适用于非 常小的孩子(0-6个月），易于分散(使用前需要保健专业人士和父母极少的操作，从而使错 误的风险最小化），需要少量水来给药且可分散在母乳中。对于液体制剂，可分散片剂的味 道是关键的参数，其将调节对治疗的可接受性(尤其是儿童的可接受性)和依从性。掩味可 通过向制剂中加入香料和/或甜味剂来实现。可分散片剂可被保护避免环境湿度并可被包 装在含有干燥剂的瓶子或泡罩(错/错）中。吞咽前，可将可分散片剂分散在少量(5-10ml)液 体(清洁水或奶)中，并可温和搅拌液体以帮助分散。
[0013] 本发明的第一方面公开了一种片剂，其包含β-内酰胺抗生素和所述片剂的0.1-1.8重量％的崩解剂，其特征在于:所述崩解剂包含交聚维酮。优选地，所述β-内酰胺抗生素 是阿莫西林，阿莫西林的形式优选地为阿莫西林三水合物且阿莫西林三水合物的量为所述 片剂的50-97重量％，优选地所述片剂的60-96重量％，更优选地所述片剂的70-95重量％。 优选地，交聚维酮的量为所述片剂的0.2-1.7重量％，更优选地所述片剂的0.3-1.6重量％， 仍然更优选地所述片剂的0.4-1.5重量％，仍然更优选地所述片剂的0.5-1.4重量％。最优 选地，交聚维酮的量为所述片剂的1.0±0.3重量％，仍然最优选地所述片剂的0.9±0.1重 量％，