专利名称：：阿立哌唑滴丸剂及其制备方法
技术领域：
：本发明涉及抗精神病类药物阿立哌唑(Aripiprazole)的一种优异的口服固体制剂及其制备方法，特别涉及阿立哌唑滴丸剂及其制备方法。技术背景阿立哌唑是一种新的非典型的抗精神病药，是多晶型的难溶性药物，有A、B、C、D、E、F、G、I和II共9种晶型，美国FDA批准上市的阿立哌唑片为I晶型产口Bo对于多晶型药物，因晶格结构不同，某些物理性质(如熔点、溶解度)可能不同，稳定性亦不同(不稳定性型和亚稳态型最终都会转变成稳定型，此种转变可能很快也可能漫长)，另外也可能涉及化学稳定性的不同。在制备阿立哌唑常规固体制剂的过程中，粉碎、颗粒制作和压片等步骤都可能引起阿立哌唑晶型发生转化，可通过差热分析的实验来辨别。对于难溶性药物阿立哌唑的固体口服制剂而言，不同晶型会影响溶出特性，从而影响药物体内的吸收。
发明内容本发明提供了一种阿立哌唑滴丸剂，以阿立哌唑为原料，与有机溶剂、增溶剂和作为基质的载体一起制备而成。本发明还提供了一种阿立哌唑滴丸剂的制备方法，其包括使用了具有增溶和固体分散作用的增溶剂，将阿立哌唑完全溶解在有机溶剂和增溶剂的混合物中，挥干或部分挥干有机溶剂后，与作为基质的载体制备成滴丸剂。一般言之，对固体药物原料和制剂，应考虑晶型问题。不同晶型的同一药物的理化性质、稳定性和生物利用度均有所不同。在制备阿立哌唑片过程中，粉碎、颗粒制作和压片等步骤会使阿立哌唑晶型内部能量发生变化，直接造成晶体结构化情况可由差热分析法进行辨别，如附图l、附图2，可以看到在阿立哌唑片的图谱中，阿立呢唑的晶型已有部分发生转化。室温放置6个月的阿立哌唑片的差热分析图谱见附图3，可以看到在储存过程中，阿立哌哇的晶型也发生了变化。滴丸(dro卯ingpill)是用滴制法制成的丸剂，是固体或液体药物与基质混匀加热溶化后，滴人不相混溶的冷却液中，收縮冷凝成丸的一种剂型。将阿立哌唑制备成滴丸剂，可避免粉碎、颗粒制作和压片等步骤对其晶型的影响，保证药物晶型的稳定性。如采用常规技术制备阿立哌唑滴丸剂，即将阿立哌唑与基质混合后制成滴丸剂，因为阿立哌唑仍以结晶体形式分散于基质中，所以在储存过程中阿立哌唑的晶型仍然会发生转化。本发明涉及的阿立哌唑制备方法，利用固体分散体技术，使阿立哌唑分散在有机溶剂和增溶剂的混合溶液中，挥干全部或部分有机溶剂后，与作为基质的载体制备成滴丸剂。由于阿立哌唑以非晶型状态分散在增溶剂和基质的混合物中，提高了阿立哌唑滴丸剂在储存过程中的稳定性。采用本发明涉及的方法制备的阿立哌唑滴丸剂的差热分析图谱见附图4，可以看到阿立哌唑的特征吸收峰已消失，而且室温放置6个月后，未产生新的晶体吸收峰，见附图5。所以，本发明涉及的制备方法解决了阿立哌唑固体制剂在制备和储存过程中主成分晶型容易发生转化的难题。由于无晶格束缚，自由能大，更有利于阿立哌唑滴丸剂中的药物在体内的快速溶出，生物利用度相应提高。本发明的目的，主要在于解决了阿立哌唑常规固体制剂在制备、储存过程中活性成分晶型易发生变化的难题，提高了活性成分的稳定性，保证了药品质量和疗效。而且通过滴丸制剂中增溶剂和基质的固体分散作用和对药物润湿性、抑晶性，改善了阿立哌唑固体制剂的溶出速度，从而提高了生物利用度，见下表。阿立哌唑制剂溶出度表<table>tableseeoriginaldocumentpage4</column></row><table>4<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>下文将讨论阿立哌唑滴丸剂的制备方法。1.取有机溶剂，预热至近沸点处，升高温度会加速阿立哌唑的溶解。2.加入药用辅料，使之与溶剂混合均匀，利用其亲水亲脂性可使阿立哌唑完全溶解。由于使用的有机溶剂和辅料不同，二者与阿立哌唑的用量比例也有所不同。本步骤的目的在于将阿立哌唑完全溶解于有机溶剂和增溶剂的混合溶液中，从而使阿立哌唑以固体分散体的形式存在于滴丸剂中。3.挥干或部分挥干有机溶剂，这样阿立哌唑均匀分散在增溶剂中。4.在上述混合溶液中加入可作为载体的基质，搅拌使完全溶解，如有必要可继续挥干有机溶剂。当然可通过升高溶液加快溶解速度，但为了保证阿立哌唑的稳定，温度不宜超过9(TC。在搅拌溶解的过程中，混合物可能中会出现气泡，可通过继续加热使气泡上升、破裂而得以解决。5.待除尽气泡后，将上述混合物质倒入滴丸机中。可调整滴丸机的滴头温度为50。C9(TC，但实验发现在60。C9(TC的温度范围内，更利于本品的成型。冷凝剂可以是甲基硅油、或液体石蜡、植物油中任意一种或两种以上的混合物，使其上部温度为40。C1(TC，底部温度为10'C-5'C。有益效果主要在于解决了阿立哌唑片在制备、储存过程中活性成分晶型易发生变化的难题，提高了活性成分的稳定性，保证了药品质量和疗效。而且通过滴丸制剂中增溶剂和基质的固体分散作用和对药物润湿性、抑晶性，改善了阿立哌唑固体制剂的溶出速度，从而提高了生物利用度。附图l:阿立哌唑差热分析测定图谱附图2:阿立哌唑片差热分析测定结果附图3:室温放置6个月的阿立哌啤片差热分析测定结果附图4:采用本发明涉及的方法制备的阿立哌唑滴丸剂的差热分析测定结果附图5:采用本发明涉及的方法制备的阿立哌唑滴丸剂室温放置6个月的差热分析测定结果具体实施例方式现以几组具体实施例，就本发明所述阿立哌唑滴丸剂的制备方法作进一步说明。实施例1制备过程将500ml乙醇加入到具有保温夹层的配料罐中，加热至70'C。加入200g聚乙烯吡咯烷酮，搅拌使溶解。将25g阿立哌唑加入到上述混合物中，搅拌使其完全溶解后，升高混合溶液的温度至8(TC，蒸发乙醇至溶液黏稠状。加入400g聚乙二醇6000，待其完全溶解并搅拌均匀后滴至成型即可。实施例2制备过程将100ml乙腈加入到具有保温夹层的配料罐中，加热至7(TC。加入10g十二垸基硫酸钠和750g泊洛沙姆，搅拌使溶解并混合均匀。将25g阿立哌唑加入到上述混合物中，搅拌使其完全溶解后，升高混合溶液的温度至85"，挥干乙腈。加入250g聚乙二醇10000,待其完全溶解，搅拌均匀并除尽气泡后滴至成型即可。实施例3制备过程将700ml二氯甲垸加入到具有保温夹层的配料罐中，加入200g聚乙烯吡咯烷酮，搅拌使溶解后，加入5g十二垸基硫酸钠，搅拌使混合均匀后，加入25g阿立哌唑，搅拌使其溶解于混合溶液中。升高混合溶液的温度至40°C，挥干二氯甲烷。加入20g吐温80和230g倍他环糊精，搅拌均匀后滴至成型即可。实施例4制备过程将1000ml乙酸乙酯加入到具有保温夹层的配料罐中，加热至7(TC。加入25g聚氧乙烯醚蓖麻油35，搅拌使溶解后，加入25g阿立哌唑，搅拌使其溶解于混合溶液中，升高混合溶液的温度至80°C，蒸发乙酸乙酯至溶液呈黏稠状。加入1150g聚乙二醇6000，搅拌均匀后，加入100g硬脂酸钠，混合均匀后滴至成型即可。实施例5制备过程-将300ml正丁醇加入到具有保温夹层的配料罐中，加热至80°C。加入30g聚乙烯吡咯烷酮和200g硬脂酸聚烃氧40酯，搅拌使溶解均匀后，加入25g阿立哌唑，搅拌使其溶解于混合溶液中。减压干燥混合溶液，至挥尽正丁醇后，分别加入300g聚乙二醇4000和200g聚乙二醇10000，搅拌均匀后，加入10g甘油明胶和20g交联聚乙烯吡咯烷酮，混合均匀后滴至成型即可。实施例6制备过程将500ml乙醇加入到具有保温夹层的配料罐中，加热至7(TC。依次加入30g聚乙烯吡咯烷酮和300g硬脂酸聚烃氧40酯，搅拌使二者完全溶解。将25g阿立哌唑加入到上述混合物中，搅拌使其完全溶解后，升高混合溶液的温度至8(TC，挥干乙醇。加入300g聚乙二醇6000，待其完全溶解并搅拌均匀后，依次加入50g交联聚乙烯吡咯烷酮和50g羧甲基淀粉钠，搅拌均匀并待气泡除尽后滴至成型即可。实施例7制备过程-将400ml甲醇加入到具有保温夹层的配料罐中，加热至5(TC。加入150g泊洛沙姆，搅拌使溶解。将25g阿立哌唑加入到上述混合物中，搅拌使其完全溶解后，升高混合溶液的温度至7(TC，挥干甲醇。加入400g聚乙二醇6000，待其完全溶解并搅拌均匀后，依次加入60g交联聚乙烯吡咯垸酮和40g羧甲基淀粉钠，搅拌均匀并待气泡除尽后滴至成型即可。实施例8制备过程将400ml乙醇加入到具有保温夹层的配料罐中，加热至7(TC。加入450g聚乙烯吡咯烷酮和800g泊洛沙姆和10g十二垸基硫酸钠，搅拌使溶解。加入25g阿立哌唑，搅拌使其完全溶解后，升高混合溶液的温度至80°C，挥干乙醇。加入100g聚乙二醇10000，待其完全溶解并搅拌均匀后，依次加入20g交联聚乙烯吡咯烷酮，搅拌均匀并待气泡除尽后滴至成型即可。实施例9制备过程将500ml二氯甲烷加入到配料罐中，依次加入30g硬脂酸聚烃氧40酯和20g聚氧乙烯单硬脂酸酯Myrj49搅拌使二者完全溶解。将25g阿立哌唑加入到上述混合物中，搅拌使其完全溶解后，升高混合溶液的温度至4CTC，挥干二氯甲烷。加入350g聚乙二醇4000和300g聚乙二醇6000，待其完全溶解并搅拌均匀后，依次加入50g交联聚乙烯吡咯烷酮和50g羧甲基淀粉钠，搅拌均匀并待气泡除尽后滴至成型即可。实施例10制备过程将100ml乙腈加入到配料罐中，加热至70°C。加入30g聚乙烯二醇单十六烷基醚和25g硬脂酸聚烃氧40酯，搅拌使溶解。将25g阿立哌唑加入到上述混合物中，搅拌使其完全溶解后，升高混合溶液的温度至85°C，挥千乙腈。加入llOOg聚乙二醇4000，待其完全溶解并搅拌均匀后，依次加入50g交联聚乙烯吡咯垸酮和100g羧甲基淀粉钠，搅拌均匀并待气泡除尽后滴至成型即可。实施例11制备过程将250ml乙醇加入到配料罐中，依次加入20g硬脂酸聚烃氧40酯和20g聚氧乙烯单硬脂酸酯Myrj49搅拌使二者完全溶解。将12g阿立哌唑加入到上述混合物中，搅拌使其完全溶解后，升高混合溶液的温度至40°C，挥干乙醇。加入550g聚乙二醇4000和450g聚乙二醇6000，待其完全溶解并搅拌均匀后，依次加入lOOg交联聚乙烯吡咯烷酮和lOOg羧甲基淀粉钠，搅拌均匀并待气泡除尽后滴至成型即可。权利要求1.一种阿立哌唑滴丸剂，包括阿立哌唑、有机溶剂、增溶剂和作为基质的载体，其特征在于阿立哌唑以固体分散体状态存在于增溶剂和基质的混合物中。2.如权利要求1所述的阿立哌唑滴丸剂，其特征在于阿立哌唑与有机溶剂的重量体积比为1:41:40，与增溶剂的重量比为1:11:50，与作为基质的载体的重量比为1:101:100。3.如权利要求2所述的阿立哌唑滴丸剂，其特征在于阿立哌唑与有机溶剂的重量体积比为1:101:30，阿立哌唑与增溶剂的重量比为1:101:30，阿立哌唑与作为基质的载体的重量比为1:201:50。4.如权利要求1、2或3所述的阿立哌唑滴丸剂，其特征在于有机溶剂为环己烷、乙腈、二氯甲烷、乙酸乙酯、正丁醇、乙醇、甲醇。5.如权利要求1、2或3所述的阿立哌啤滴丸剂，其特征在于增溶剂为具有等于或高于12的亲水一亲油平衡值的表面活性剂。6.如权利要求5所述的增溶剂，其特征在于增溶剂为聚乙烯吡咯烷酮、硬脂酸聚烃氧40酯、泊洛沙姆、十二垸基硫酸钠、聚氧乙烯醚蓖麻油、聚氧乙烷基醚、聚氧乙烯单硬脂酸酯中的一种或多种的混合物。7.如权利要求1、2或3所述的阿立哌唑滴丸剂，其特征在于作为基质的载体为聚乙二醇类、山梨醇酐类、聚氧乙烯山梨醇酐类、硬脂酸钠、硬脂酸、倍他环糊精、羧甲淀粉钠、交联聚乙烯吡咯垸酮、甘油明胶中的一种或多种的混合物。8.如权利要求1所述的阿立哌唑滴丸剂的制备方法，包括将阿立哌唑溶解在有机溶剂和增溶剂的混合溶液中，挥千或部分挥干有机溶剂后，加入基质制成滴丸剂，其特征在于阿立哌唑完全溶解于有机溶剂和增溶剂的混合溶液中，并均匀分散。全文摘要本发明涉及阿立哌唑滴丸剂及其制备方法，本发明的目的在于补充现有阿立哌唑制剂之不足，提供一种疗效迅速、生物利用度高的阿立哌唑滴丸剂。更重要的是，采用滴丸剂克服了阿立哌唑晶型在固体制剂制备过程中易发生变化的不足，保证了药品质量，提高了稳定性。本发明涉及的阿立哌唑滴丸剂，以阿立哌唑、有机溶剂、增溶剂和作为基质的载体制备而成。文档编号A61K31/496GK101209253SQ20061014825公开日2008年7月2日申请日期2006年12月28日优先权日2006年12月28日发明者丁云晖,波谭申请人:上海中西制药有限公司