贝达喹啉的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种治疗耐多药结核病的药物贝达喹啉（(lR，2S)-l-(6-溴-2-甲氧 基喹啉-3-)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基）-2- 丁醇）消旋体的制备方法。
【背景技术】
[0002] 结核病是由结核分枝杆菌引起的一类慢性感染性疾病，可累及全身多器官系统。 世界卫生组织统计，全世界每年大约有1/3人口感染结核分枝杆菌且每天约有3800人死于 结核病[CurrOpinImmunol，2011，23(4) :464-472.]。结核病已成为21世纪严重威胁人类 健康的主要疾病之一。
[0003] 造成结核病在全球范围内蔓延的主要原因是结核分枝杆菌具有强大的生存能力。 事实上，结核分枝杆菌作为最具威胁的一种病原体，已经进化出了一系列机制在每一个可 能的途径上来对抗宿主的免疫应答反应（CurrentTopicsinMedicinalChemistry, 2013， 13 (22)，2808-2849)。另一个造成结核病迅速蔓延的重要原因则是耐药性的出现。由于人们 对现有抗结核药物的不规范使用，加之流动人口的增加，耐多药结核在全球范围内迅速蔓 延。耐多药结核病在许多国家已成为重大的公共卫生问题和全球结核病有效控制的障碍。
[0004] 1992年6月，美国疾病预防控制中心（⑶C)发表的有关耐药结核病的文章中， 正式提出"耐多药结核病"（MDR-TB)的概念。即耐多药（multidrugresistance)是指 结核杆菌至少对异烟肼、利福平在内的一种一线抗结核药物耐药[AmericanJournalof Health-SystemPharmacy, 2013, 70(22)，1984-1994.]。
[0005] 2012年12月28日，美国食品与药物管理局（FDA)通过加速审批程序批准了强生 公司旗下的Sirturo(bedaquiline，贝达喹啉），在无其他替代药物可用时，作为成人耐多 药结核（MDR-TB)联合治疗的组成部分。贝达喹啉成为首个被FDA认证通过的抗耐多药结 核药物。
[0006]贝达喹啉作为FDA首个批准上市的治疗耐多药结核病药物，由于其作用机制与现 有抗结核药物的不同，一出现就被寄予厚望。贝达喹啉全新的作用机制在于它瞄准了结核 病的病原体-结核分枝杆菌的一种酶-ATP合成酶[Science，2005, 307 (5707)，223-227.] 。此外，还有文献报道了贝达喹啉在细胞内对结核分枝杆菌的作用，显示贝达喹啉是通过抑 制分枝杆菌的ATP合成酶的质子转移链来杀死结核分枝杆菌，这是一种全新的对付结核分 枝杆菌的作用途径。这意味着，贝达喹啉与其他抗结核药物不存在交叉耐药性，这将大大降 低结核杆菌的抗药性。该文献的研究结果还显示贝达喹啉在巨噬细胞内显示出良好的对抗 多药耐药结核病菌的活性，提示它具有缩短治疗时间的作用[AntimicrobialAgentsand Chemotherapy, 2006, 50(6)，1921-1926.)。
[0007] 贝达喹啉的合成路线报道较少，主要为原研公司的化合物专利US2005148581和 工艺专利CNlO1180302,主要涉及到两个重要的中间体：6_溴-3-苄基-2-甲氧基喹啉（化 合物5)和3-(二甲氨基）-I-(1-萘基）-1-丙酮（化合物6)。化合物5化合物6经缩合反 应得到贝达喹啉的消旋体（化合物10)，再经拆分得到贝达喹啉。
[0008] 其主要的合成步骤如下：
[0009]
[0010] 该路线的主要问题是，化合物5和化合物6在LDA的条件下反应的收率很低 (26%)。造成收率低有两个原因，其一是化合物6中羰基的a位氢在反应条件下脱除，生 成的碳负离子对羰基进攻，发生分子间的多种副反应，导致反应产物很杂；其二是由于化合 物6的烯醇化（如下所示），导致原料不能转化完全。此外，由此所得的贝达喹啉消旋体的 纯度不高，严重影响其拆分的效率。
[0011]
[0012] 为了改进文献报道的合成路线的缺陷，减少反应中副产物的生成，提高原料转化 率和贝达喹啉消旋体的纯度，需要开发出一条新的合成路线。
【发明内容】
[0013] 本发明的目的是提供一种贝达喹啉的制备方法，以克服现有技术存在的缺陷。
[0014] 本发明的方法，包括如下步骤：
[0015] 将化合物（9)在溶剂中，与还原剂反应，反应温度为10~KKTC，反应时间为2~ 24小时，优选的反应温度为20~60°C，反应时间为2~6小时，然后从反应产物中收集贝 达喹啉的消旋体；
[0016] 所述的溶剂选自THF、乙醇、甲醇、1，4-二氧六环或异丙醇；
[0017] 所述的还原剂选自硼氢化钠、钯碳、铁粉/盐酸、铁粉/醋酸、氯化亚锡、氧化钼或 锌粉/氯化铵；
[0018] 铁粉/盐酸指的是铁粉与盐酸的混合物，其中，铁粉的当量为化合物9的3-lOeq， 优选3_6eq，盐酸调体系pH值至3-5 ;
[0019] 锌粉/氯化铵的是锌粉与氯化铵的混合物，其中，锌粉的当量为化合物9的 3-10eq，优选3_6eq，氯化铵的当量为化合物9的6-10eq，优选6_8eq;
[0020] 反应式如下：
[0024] 所述化合物（9)的制备方法，包括如下步骤：
[0025] (1)将化合物（7)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DMF-DMA)反应，90-120°C，反 应24-48小时，蒸干后得到油状物化合物8 ;
[0026] 或者，将化合物（7)在含有DMF-DMA的溶剂中反应，90-120°C，反应24-48小时，蒸 干后得到油状物化合物8 ;
[0027] 所述的溶剂选自二甲苯或甲苯，溶剂用量为化合物7重量的2-10倍；
[0028]DMF-DMA与化合物7的当量为I. 2_2eq;
[0029] 反应式如下：
[0030]
[0031] (2)将化合物（8)与化合物（5)在四氢呋喃中反应，然后从反应产物中收集获得一 对对异构体（9);
[0032] 化合物（5)和化合物（8)的当量优选I:I. 05-1:L2,化合物5与LDA的当量为 I. 3-1. 5eq，四氢呋喃用量优选化合物（5)的2倍-5倍；温度优选-78°~至_20°C，反应时 间为1-12小时；反应式如下：
[0033]
[0034]本发明所用原料和试剂均有市售；
[0035] 本发明与已公开报道的方法相比，优势在于：
[0036] 以化合物（8)为合成子，避免了中间体中的a位氢和烯醇化反应，减少了副反应 的发生，提高了较贵原料5的转化率和反应的总收率，大幅度降低成本。所得产物9的纯度 高,适合大规模工业化生产。
[0037]以化合物（8)为合成子，较之原专利路线的中间体6、容易制备，所用原料易得，制 备成本低。
[0038] 化合物9为未见文献报道的新化合物，本发明以化合物（8)经化合物（9)再制备 贝达喹啉消旋体的方法，亦未见文献报道，具有新颖性；所得产物收率大幅度提高（大于 47%)，显著大于原专利收率（26%);所得贝达喹啉消旋体的纯度高，质量稳定可控，有利 于后续的拆分反应。
[0039] 综上，本发明公开的方法及应用，克服了文献已报道制备方法的缺陷和不足，具有 新颖性，较大的积极进步效果和实际应用价值。
【具体实施方式】
[0040] 通过下述实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实 施例范围之中。所述实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商 品说明书选择。
[0041] 实施例1
[0042] 3-二甲氨基-2-(1-萘基）_丙-2-烯-1-酮（化合物8)的制备
[0043] 1-萘乙酮（170.0g，1.0mol)于室温下加入到DMF-DMA(178.0g，1.5mol)中，加热升 温至120°C，24h后，冷却至室温，加入甲苯200ml稀释，然后将溶剂在55°C下减压蒸干，残留 物加入甲苯200ml稀释，于55°C下减压蒸干，得到黄色油状物230.lg，粗品收率102%，HPLC 纯度98. 5%，可直接用于下步反应。
[0044]1H-NMR(CDCl3)S:2. 93-3. 14 (m，6H) ;5. 73 (d，1H，J= 12. 4Hz) ;7. 38-7. 49 (m，2H); 7. 8 2 (d, 1H,J= 12. 4Hz) ；7. 78 (m, 1H) , 8. 14-3. 18 (m, 2H) , 8. 29 (d, 2H,J= 8. 4Hz), 9. 45 (d, 2H,J= 8. 8Hz).ESI-MS(m/z) = 226. 2 [M+H]+
[0045] 实施例2
[0046] 3-二甲氨基-2-(1-萘基）_丙-2-烯-I-酮（化合物8)的制备
[0047]1-萘乙酮（150.0g，0.88mol)于室温下加入到DMF-DMA(57.5g，1.5mol)中，加热升 温至90°C，24h后，冷却至室温，加入甲苯200ml稀释，