2. 4Hz), 5. 93 (s, 3H), 6. 89-90 (m, 3H), 7. 13-7. 17 (m, 3H) ,7. 26-7. 30 (m, 1H), 7. 49-7. 50 (m, 1H), 7. 55-7. 86 (m, 3H), 7. 89-7. 91 (m, 3H), 7. 96 (s, 1H), 8 .59 (d, 2H,J= 8. 8Hz), 8. 89 (s, 1H).ESI-MS(m/z) = 553. 2 [M+H] +
[0081] 实施例13
[0082] 1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-4-(二甲基氨基）-2-(萘-I-基）-1-苯基 丁-2-醇的制备
[0083]将化合物 9(500. 0g，0. 9mol)溶解于I. 5L的THF中，室温下加入 10%Pd/C30. 0g， 空气置换后室温催化氢化，12小时后反应完全，将钯碳滤除后，蒸干有机相，所得固体用无 水乙醇重结晶一次，得白色固体40. 0g，纯度96. 3%，收率88%。
[0084] 实施例14
[0085] 1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-4-(二甲基氨基）-2-(萘-1-基）-1_苯基 丁-2-醇的制备
[0086] 将化合物9 (400. 0g，0. 72mol)溶解于I. 2L的乙醇中，室温下加入还原铁粉 200. 0g，浓盐酸IOOrnl，加热至回流，2小时后反应完全，将铁粉趁热滤除后，蒸干有机相，所 得固体用无水乙醇重结晶一次，得白色固体340. 2g，纯度98. 4 %，收率85 %。
[0087] 实施例15
[0088] 1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-4-(二甲基氨基）-2-(萘-1-基）-1_苯基 丁-2-醇的制备
[0089] 将化合物9 (800. 0g，0. 14mol)溶解于2. 4L的乙醇中，室温下加入还原铁粉 400. 0g，冰醋酸3.Oml，加热至回流，2小时后反应完全，将铁粉趁热滤除后，蒸干有机相，所 得固体用无水乙醇重结晶一次，得白色固体6. 9g，纯度96. 5 %，收率86 %。
[0090] 实施例16
[0091] 1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-4-(二甲基氨基）-2-(萘-1-基）-1-苯基 丁-2-醇的制备
[0092] 将化合物9 (650. 0g，0. 12mol)溶解于2. 4L的乙醇中，室温下加入氯化亚锡 447. 0g，浓盐酸100ml，加热至回流，2小时后反应完全，将反应中生成的固体滤除后，蒸干 有机相，所得固体用无水乙醇重结晶一次，得白色固体559. 0g，纯度97. 3%，收率86%。
[0093] 实施例17
[0094] 1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-4-(二甲基氨基）-2-(萘-1-基）-1_苯基 丁 -2-醇）的制备
[0095] 将化合物9(500.(^，0.9111〇1)溶解于2.51的乙醇中，室温下加入锌粉294.(^，氯化 铵95. 0g，加热至回流，2小时后反应完全，将锌粉趁热滤除后，蒸干有机相，所得固体用无 水乙醇重结晶一次，得白色固体559. 0g，纯度97. 3 %，收率86 %。
[0096] 实施例18
[0097] 1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-4-(二甲基氨基）-2-(萘-1-基）-1-苯基 丁 -2-醇）的制备
[0098] 将化合物9(750. 0g，I. 125mol)溶解于2. 5L的甲醇中，室温下加入氧化钼2. 55g， 室温催化氢化，2小时后反应完全，将氧化钼滤除后，蒸干有机相，所得固体用甲醇重结晶一 次，得白色固体838. 5g，纯度98. 2 %，收率85. 6 %。
[0099] 实施例19
[0100] 1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-基）-4-(二甲基氨基）-2-(萘-1-基）-1_苯基 丁 -2-醇）的制备
[0101] 将化合物9(300.(^，1.125111〇1)溶解于1.61的异丙醇中，室温下加入10%?(1/ C3. 0g，室温催化氢化，6小时后反应完全，将Pd/C滤除后，蒸干有机相，所得固体用异丙醇 重结晶一次，得白色固体265. 0g，纯度98. 5 %，收率86. 1 %。
[0102] 实施例20
[0103] (IR, 2S)-1-(6-溴-2-甲氧基喹啉-3-)-4-二甲氨基-1-苯基-2-(1-萘基）-2-丁 醇（贝达喹啉）的制备
[0104]第一步：成盐，拆分。将化合物10 (91. 3g，0. 15mol)于室温下悬浮于240ml丙酮中， 滴加拆分剂（R)-(-)-联萘酚磷酸酯（52.8g，0. 15mol)的DMSO溶液35ml。滴加完毕后，溶 液变澄清，反应液在室温搅拌Ih后升温回流lh，然后缓慢冷却至室温，搅拌2h后过滤，所得 白色固体用丙酮洗涤2次。将抽滤所得的固体用220ml丙酮回流打浆2h，然后缓慢冷却至 室温后抽滤，所得固体用丙酮50ml洗涤一次，干燥后得白色块状固体165. 0g。
[0105] 第二步：游离。将第一步得到的白色固体悬浮于150ml甲苯中，然后加入10% 碳酸钾溶液40ml,然后将混合物加热至回流,冷却至室温后分层,分出有机相后用水50ml 在80°C洗涤2次，分出的甲苯层不经干燥直接在56°C下减压浓缩至干。蒸干后的白色 固体用150ml乙醇回流打浆lh，然后缓慢冷却至0°C，并在低温下搅拌lh，过滤，滤饼用 50ml乙醇洗涤，然后70°C真空干燥得白色固体35. 6g，收率39%，HPLC纯度99.6%，ee 值99.8%。111匪1?(3001抱，〇)(：13):8=8.89(8，111)，8.61(1，了 = 8.6抱，111，），7.96((1，了 =2. 0Hz, 1H), 7. 92 (d,J= 7. 4Hz, 1H), 7. 87 (d,J= 8. 1Hz, 1H), 7. 72 (d,J= 8. 8Hz, 1H), 7. 68 - 7. 56 (m, 3H,H7,H16), 7. 48 (t,J= 7. 6Hz, 1H), 7. 30 (t,J= 7. 7Hz, 1H),7. 17 - 7. 10 (m, 2H),6. 93 - 6. 83 (m, 3H),5. 89 (s, 1H),4. 21 (s, 3H),2. 60 -2. 51 (m, 1H),2. 18 - 2. 02 (m, 2H),I. 99 (s, 6H),I. 95 - I. 85 (m, 1H).HRMS (ESI) calcd. forC32H32BrN202[M+H]+55. 1642 ;found555. 1671。
【主权项】
1. 贝达喹啉的制备方法，其特征在于，包括如下步骤： 将化合物（9)在溶剂中，与还原剂反应，然后从反应产物中收集贝达喹啉的消旋体；反 应式如下：2. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，反应温度为10~100°C，反应时间为2~ 24小时。3. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，优选的反应温度为20~60°C，反应时间 为2~6小时。4. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的溶剂选自THF、乙醇、甲醇、1，4-二 氧六环或异丙醇。5. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的还原剂选自硼氢化钠、钯碳、铁粉/ 盐酸、铁粉/醋酸、氯化亚锡、氧化钼或锌粉/氯化铵。6. 根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述化合物（9)的制备方法，包括如下步 骤： (1) 将化合物（7)与N，N-二甲基甲酰胺二甲基缩醛（DMF-DMA)反应，然后从反应产物 中收集化合物（8); 或者，将化合物（7)在含有DMF-DMA的溶剂中反应然后从反应产物中收集化合物（8)， 反应式如下：(2) 将化合物（8)与化合物（5)在四氢呋喃中反应，然后从反应产物中收集获得化合物 (9)，为一对对异构体；反应式如下：o7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，化合物（5)和化合物（8)的当量优选 1:1. 05-1:1.2,化合物5与LDA的当量为1.3-1. 5eq，四氢呋喃用量优选化合物（5)的2 倍-5倍；温度优选-78°~至-20°C，反应时间为1-12小时。
【专利摘要】本发明公开了一种贝达喹啉的制备方法，包括如下步骤：将化合物(9)在溶剂中，与还原剂反应，然后从反应产物中收集贝达喹啉的消旋体；本发明优势在于：化合物(9)为未见文献报道的新化合物，本发明以化合物(8)经化合物(9)再制备贝达喹啉消旋体，所得产物收率大幅度提高(大于47％)，显著大于原专利收率(26％)；所得贝达喹啉消旋体的纯度高，质量稳定可控，有利于后续的拆分反应，具有较大的积极进步效果和实际应用价值。反应式如下：
【IPC分类】C07D215/227
【公开号】CN105085395
【申请号】CN201410190912
【发明人】李建其, 刘育, 邴绍昌, 吴夏冰, 周爱南, 黄雷, 金仁力, 王健, 蒋敏, 王磊
【申请人】国药集团国瑞药业有限公司, 上海医药工业研究院
【公开日】2015年11月25日
【申请日】2014年5月7日