新的吡咯并嘧啶化合物或其盐、含有其的药物组合物、尤其是基于NAE抑制效应用于肿瘤等的预防剂和/或治疗剂的制作方法

相关申请的交叉引用本申请要求2014年6月24日提交的日本专利申请第2014-129740号说明书以及2015年2月10日提交的日本专利申请第2015-024785号说明书的优先权(在本说明书中将这些说明书公开内容全文并入作为参考)。本发明涉及新的吡咯并嘧啶化合物或其盐，以及包括该吡咯并嘧啶化合物的药物组合物，具体地，基于NAE抑制作用的用于肿瘤等的预防剂和/或治疗剂。
背景技术：
：典型代表为泛素的称作泛素样(ubiquitin-lik)蛋白质(Ubl)的蛋白质成员通过共价键与相应的激活酶E1和要加入到目标蛋白质中的转移酶E2结合，从而对许多种特性施加影响，例如，目标酶活性、稳定性、分子内定位等(非专利文件1)。Nedd8是一种Ubl，其以依赖于ATP的方式通过作为Nedd8-激活酶(NAE)的APPBP1-UBA3异源二聚体激活。激活的Nedd8随后转移至E2(Ubc12)，然后加入至一系列称作cullin的目标蛋白质。Nedd8与目标蛋白质缀合称作nedd化(neddylation)。cullin的nedd化促进cullin-RING连接酶(CRL)的活性(将泛素加入至连接酶底物的能力)，其通过与cullin家族蛋白质和衔接蛋白质形成复合物而发挥功能。通过CRL泛素化的蛋白质成员在蛋白酶体中降解。许多蛋白质已知是CRL底物，其调节细胞周期并进行细胞内信号转导，并且报道其在肿瘤中表达降低；这些蛋白质的例子包括p27、p21和磷酸化Iκ-B(非专利文件2和3)。更具体地，NAE通过经由Nedd8激活促进泛素化和蛋白质酶体对CRL底物蛋白质成员的降解而有利于肿瘤细胞的生长和存活。由于NAE的生理功能，NAE抑制剂具有同时影响肿瘤存活和生长所涉及的多种信号传导路径的特征性特性。因此，预计NAE抑制剂用作具有广泛、有效的抗肿瘤作用的治疗剂。N-[(1S)-1-茚满基]-7-[(1R)-3α-羟基-4α-(氨磺酰氧基甲基)环戊基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(在下文中称作“MLN4924”)等已知是抑制NAE的Nedd8-激活功能的化合物(专利文件1)。MLN4924是具有吡咯并嘧啶骨架的化合物，其特征是在4-位上具有取代的氨基。MLN4924导致CRL底物蛋白质成员通过nedd化抑制而累积，从而诱导细胞生长停滞和凋亡(非专利文件4)。目前，MLN4924作为抗肿瘤药剂的开发已得到进展(专利文件2)；并且，除单独使用MLN4924以外，还进行了使用MLN4924和其他各种抗癌药物的组合的测试(非专利文件5和6)。但是，给予的大量MLN4924转移至血液中的红血球；因此，已指出血浆浓度相对于确保MLN4924的初始药效所需的浓度低下的问题(非专利文件6)。而且，由于MLN4924抑制即使在正常器官例如红血球、肾、脑和眼中也高度表达的碳酸酐酶II，存在以下担忧：MLN4924导致副作用，具体为电解质异常、眼压下降、代谢性酸中毒、多尿症、尿路结石和感觉迟钝(非专利文件8)。在这些情况下，需要有保证NAE抑制活性、但碳酸酐酶II抑制作用较小的新的NAE抑制剂。引用列表专利文件专利文件1：国际公开第WO2006084281号专利文件2：国际公开第WO2012061551号非专利文件非专利文件1：NatureRevMolCellBiol，2009，10(5)：319-31.非专利文件2：Genes&Cancer，20101；1(7)：690-699非专利文件3：JournalofCellularPhysiology，2000，183，10-17非专利文件4：Nature，2009，9；458(7239)：732-6非专利文件5：MolCancerTher，2014，13(6)；1-11非专利文件6：MolCancerTher，2012，11(4)：942-951非专利文件7：9thInternationalISSXMeetingAbstract，p.108非专利文件8：IsraelMedicalAssociationJournal，2003，5，April，260-263技术实现要素：技术问题本发明的目的是提供一种新的具有NAE抑制作用、细胞生长抑制作用并且碳酸酐酶II抑制活性减弱的吡咯并嘧啶化合物或其盐。本发明的另一目的是提供一种基于其NAE抑制作用可用于预防和/或治疗NAE相关疾病特别是肿瘤的药物制剂。问题解决方案本发明的发明人对具有NAE抑制作用的化合物进行了广泛研究，并且发现，下式(A)表示的新的化合物或其盐，其特征在于在吡咯并嘧啶骨架的5-位上包括亚乙烯基、亚乙炔基、亚芳基或亚杂芳基(式(A)中R3)，具有优异的NAE抑制作用，并且针对肿瘤细胞系具有优异的细胞生长抑制作用。发明人进一步发现，该化合物或其盐的碳酸酐酶II抑制活性减弱。通过这些发现，发明人完成了本发明。其中：是单键或双键；X是-O-、-CH2-或-CH＝；Y是-NH-或-O-；R1是氢、氟、羟基、氰基或氨基；R2是氢、氟、羟基、氰基或氨基；R3是亚乙烯基、亚乙炔基、C6-C14亚芳基或者具有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或二环亚杂芳基；R4是键、亚甲基或C3-C7亚环烷基；R5是可以具有一个或多个R6的C3-C7饱和环烷基、可以具有一个或多个R6的C6-C10不饱和环烷基、或者可以具有至少一个选自N、S和O的杂原子并且可以具有一个或多个R6的单环或二环不饱和杂环烷基；R6是卤素，羟基，氰基，可以具有一个或多个苯氧基作为取代基的C1-C6烷基，氨基甲酰基，C1-C6烷氧基羰基，具有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或二环不饱和杂环烷基，具有至少一个选自N、S和O的杂原子并且可以具有一个或多个卤素、羟基、羧基或C1-C6烷基作为取代基的单环或二环饱和杂环烷基，氨基，可以具有一个或多个羟基或苯基作为取代基的单-或二-(C1-C4烷基)氨基，可以具有一个或多个卤素、C3-C7饱和环烷基或具有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或二环不饱和杂环烷基作为取代基的C1-C6烷氧基，可以具有一个或多个氨基甲酰基作为取代基的苄氧基，C1-C6烷硫基，C1-C6烷基磺酰基，或氨基磺酰基，当存在两个或更多个R6时，多个R6可以相同或不同。发明的有利效果本发明提供一种由上式(A)表示的新的化合物或其盐。新的化合物可以用作NAE抑制剂。在此澄清，本发明的化合物或其盐具有优异的NAE抑制活性，并且抑制肿瘤细胞的生长。而且，由于本发明的化合物或其盐的碳酸酐酶II抑制活性减弱，转移至红血球造成的血浆浓度降低效应不会发生。因此，本发明的化合物或其盐显著地可以用作预防和/或治疗肿瘤的药剂。附图说明图1显示了实施例1中得到的化合物对HCT-116的生长抑制作用。图2显示了实施例1中得到的化合物导致的体重变化。图3显示了实施例55中得到的化合物对HCT-116的生长抑制作用。图4显示了实施例55中得到的化合物导致的体重变化。图5显示了实施例122和64中得到的化合物对CCRF-CEM的生长抑制作用。图6显示了实施例122和64中得到的化合物导致的体重变化。具体实施方式式(A)表示的组成中的基团如下所述。在式(A)中，R3表示的“C6-C14亚芳基”是具有6-14个碳原子的单环或多环二价芳香烃基。更具体地，C6-C14亚芳基的例子包括亚苯基、亚萘基和亚四氢萘基。优选亚苯基或亚萘基。在式(A)中，R3表示的“具有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或二环亚杂芳基”是具有1-3个至少一种选自N、S和O的杂原子的单环或二环亚杂芳基。例子包括亚噻唑基、亚吡唑基、亚咪唑基、亚噻吩基、亚呋喃基、亚吡咯基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚异噻唑基、亚噻二唑基、亚三唑基、亚四唑基、亚吡啶基、亚吡嗪基、亚嘧啶基、亚哒嗪基、亚吲哚基、亚异吲哚基、亚吲唑基、亚三唑并吡啶基、亚苯并咪唑基、亚苯并噁唑基、亚苯并噻唑基、亚苯并噻吩基、亚苯并呋喃基、亚嘌呤基、亚喹啉基、亚异喹啉基、亚喹唑啉基、亚喹喔啉基、亚甲二氧基亚苯基、亚乙二氧基亚苯基、亚二氢苯并呋喃基、亚苯并噁嗪基、亚二氢苯并噁嗪基、亚色满基(chromanylenegroup)、亚硫代色满基、亚1，1-二氧硫代色满基、亚二氢苯并噻吩基、和亚1，1-二氧二氢苯并噻吩基。优选的例子包括具有1-3个至少一种选自N、S和O的杂原子的单环亚杂芳基。更优选的例子包括具有1或2个至少一种选自N、S和O的杂原子的单环五元亚杂芳基。特别优选的例子包括亚噻唑基、亚吡唑基、亚咪唑基、亚噻吩基和亚噁唑基。在式(A)中，“C3-C7亚环烷基”是具有3-7个碳原子的单环饱和亚烷基。例子包括以下化合物。亚环丙基亚环丁基亚环戊基亚环己基亚环庚基优选的例子包括亚环丙基。在本说明书中，“环烷基”是指饱和或不饱和单价环状烃基。除非另外指出，术语“环烷基”包括单环环烷基和多环环烷基，例如二环或三环环烷基。在本说明书中，“杂环烷基”是指饱和或不饱和单价杂环基团。除非另外指出，术语“杂环烷基”包括单环杂环烷基和多环杂环烷基，例如二环或三环杂环烷基。在式(A)中，R5表示的“可以具有一个或多个R6的C3-C7饱和环烷基”的C3-C7饱和环烷基是指具有3-7个碳原子的环状饱和烃基。例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选的例子包括环己基。在式(A)中，R5表示的“可以具有一个或多个R6的C6-C10不饱和环烷基”的C6-C10不饱和环烷基是指具有6-10个碳原子的单环或二环不饱和烃基。例子包括苯基、萘基、四氢萘基和2，3-二氢茚基。优选的例子包括苯基、萘基和2，3-二氢茚基。在式(A)中，R5表示的“具有至少一个选自N、S和O的杂原子并且可以具有一个或多个R6的单环或二环不饱和杂环烷基”的具有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或二环不饱和杂环烷基的例子包括六亚甲基亚氨基、咪唑基、噻吩基、呋喃基、吡咯基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、亚甲基二氧苯基、亚乙基二氧苯基、苯并呋喃基、二氢苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基、2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪基、1，1-二氧-3，4-二氢-2H-硫色烯-8-基、2，3-二氢苯并噻吩-7-基和1，1-二氧-2，3-二氢苯并噻吩-7-基。优选的例子包括具有1-3个至少一种选自N、S和O的杂原子的单环或二环5-10元不饱和杂环烷基。更优选的例子包括噻吩基、吡啶基、吡唑基、喹啉基、异喹啉基、1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基、2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪基、1，1-二氧-3，4-二氢-2H-硫色烯-8-基、2，3-二氢苯并噻吩-7-基和1，1-二氧-2，3-二氢苯并噻吩-7-基。在式(A)中，R6表示的“卤素”的例子包括氟、氯、溴和碘。优选的例子包括氟和氯。在式(A)中，R6表示的“可以具有一个或多个苯氧基作为取代基的C1-C6烷基”的C1-C6烷基是指具有1-6个碳原子的线性或支链烷基。例子包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基和己基。优选甲基。在式(A)中，R6表示的“可以具有一个或多个卤素、C3-C7饱和环烷基或者具有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或二环不饱和杂环烷基作为取代基的C1-C6烷氧基”的C1-C6烷氧基是指具有1-6个碳原子的线性或支链烷氧基。例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基和叔丁氧基。优选甲氧基、乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。在式(A)中，R6表示的“可以具有一个或多个卤素、C3-C7饱和环烷基或者具有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或二环不饱和杂环烷基作为取代基的C1-C6烷氧基”的卤素是指上文所列的卤素，并优选氟。取代的卤素的数目可以是1-3，优选2或3。在式(A)中，R6表示的“可以具有一个或多个卤素、C3-C7饱和环烷基或者具有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或二环不饱和杂环烷基作为取代基的C1-C6烷氧基”的C3-C7饱和环烷基是指具有3-7个碳原子的饱和环烷基。例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。优选环丙基。取代的饱和环烷基的数目优选为1。在式(A)中，R6表示的“可以具有一个或多个卤素、C3-C7饱和环烷基或者具有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或二环不饱和杂环烷基作为取代基的C1-C6烷氧基”的具有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或二环不饱和杂环烷基是指上文所列的不饱和杂环烷基。优选的例子包括具有1-3个至少一种选自N、S和O的杂原子的单环不饱和杂环烷基。更优选的例子包括具有1或2个至少一种选自N、S和O的杂原子的单环5或6元不饱和杂环烷基。特别优选的例子包括吡唑基、三唑基和吡啶基。取代的不饱和杂环烷基的数目优选为1。在式(A)中，R6表示的“可以具有一个或多个卤素、C3-C7饱和环烷基或者具有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或二环不饱和杂环烷基作为取代基的C1-C6烷氧基”的优选的例子包括甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、环丙基甲氧基、3-吡啶基甲氧基、吡唑-1-基甲氧基、乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、正丙氧基和异丙氧基。在式(A)中，R6表示的“可以具有一个或多个氨基甲酰基作为取代基的苄氧基”的优选的例子包括苄氧基、3-氨基甲酰基苄氧基。在式(A)中，在上述C1-C6烷基当中，R6表示的“可以具有一个或多个羟基或苯基作为取代基的单-或二-(C1-C4烷基)氨基”的单-或二-(C1-C4烷基)氨基是指被C1-C4烷基单取代或二取代的氨基。例子包括甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、甲基乙基氨基、异丙基氨基、环丁基甲基氨基和二甲基氨基。优选的例子包括甲基氨基、乙基氨基、二甲基氨基和异丙基氨基。在式(A)中，R6表示的“可以具有一个或多个羟基或苯基作为取代基的单-或二-(C1-C4烷基)氨基”优选为甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、羟乙基氨基、二甲基氨基或苯基甲基氨基(苄基氨基)。在式(A)中，R6表示的“C1-C6烷氧基羰基”是指被上述烷氧基取代的羰基。例子包括甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、异丙氧基羰基、1-甲基丙氧基羰基、正丁氧基羰基、异丁氧基羰基、叔丁氧基羰基、2-甲基-丁氧基羰基、新戊氧基羰基和戊-2-基氧基羰基。优选甲氧基羰基。在式(A)中，R6表示的“具有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或二环不饱和杂环烷基”是指上述的不饱和杂环烷基，优选具有1或2个至少一种选自N、S和O的杂原子的单环5-或6元不饱和杂环烷基，更优选吡啶基。在式(A)中，R6表示的“具有至少一个选自N、S和O的杂原子并且可以具有一个或多个卤素、羟基、羧基或C1-C6烷基作为取代基的单环或二环饱和杂环烷基”的具有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或二环饱和杂环烷基的例子包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、2-氧代-1-吡咯烷基、4-氧代-1-哌啶基、哌嗪基、六亚甲基亚氨基、吗啉代基团、硫代吗啉代基团、1，1-二氧代-硫代吗啉代基团、高哌嗪基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、9-氧杂-3-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基和3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基。优选的例子包括具有1-4个至少一种选自N、S和O的杂原子的单环或二环5-10元饱和杂环烷基。更优选的例子包括氮杂环丁基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、2-氧代-1-吡咯烷基、4-氧代-1-哌啶基、吗啉代基团、硫代吗啉代基团、1，1-二氧代-硫代吗啉代基团、9-氧杂-3-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基和3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基。在式(A)中，R6表示的“具有至少一个选自N、S和O的杂原子并且可以具有一个或多个卤素、羟基、羧基或C1-C6烷基作为取代基的单环或二环饱和杂环烷基”的卤素是指上文所列的卤素，优选氟、氯等，更优选氟。在式(A)中，在上述烷基当中，R6表示的“具有至少一个选自N、S和O的杂原子并且可以具有一个或多个卤素、羟基、羧基或C1-C6烷基作为取代基的单环或二环饱和杂环烷基”的C1-C6烷基的例子包括具有1-6个碳原子的烷基，优选甲基。在式(A)中，R6表示的“具有至少一个选自N、S和O的杂原子并且可以具有一个或多个卤素、羟基、羧基或C1-C6烷基作为取代基的单环或二环饱和杂环烷基”的优选的例子包括氮杂环丁基、3-羟基氮杂环丁-1-基、吡咯烷基、3-氟吡咯烷-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-羧基-1-吡咯烷-1-基、哌啶基、4-氧代-1-哌啶基、3-羟基-1-哌啶基、哌嗪基、4-甲基哌嗪-1-基、4-氧代-1-哌啶基、吗啉代基团、硫代吗啉代基团、1，1-二氧代-硫代吗啉代基团、9-氧杂-3-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基和3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基。在式(A)中，R6表示的“C1-C6烷硫基”是指具有上述C1-C6烷基的硫代基团(thiogroup)，优选C1-C4烷硫基，更优选甲基硫代基团或乙基硫代基团。在式(A)中，R6表示的“C1-C6烷基磺酰基”是指具有上述C1-C6烷基的磺酰基，优选C1-C4烷基磺酰基，更优选甲基磺酰基或乙基磺酰基。式(A)中的Y是-NH-或-O-，优选-NH-。式(A)中的R1是氢、氟、羟基、氰基或氨基，优选氢、氟或羟基，进一步优选羟基。式(A)中的R2是氢、氟、羟基、氰基或氨基，优选氢、氟或羟基，进一步优选氢或羟基，特别优选羟基。式(A)中的R3优选为亚乙炔基，或者具有2个至少一种选自N、S和O的杂原子的单环亚杂芳基，更优选为亚乙炔基。式(A)中的R4优选为键。式(A)中的R5优选为可以具有一个或多个R6的C3-C7饱和环烷基、可以具有一个或多个R6的C6-C10不饱和环烷基或者具有至少一个选自N、S和O的杂原子并且可以具有一个或多个R6的单环或二环不饱和杂环烷基。更优选地，R5是可以被一个或多个R6取代的苯基或萘基，或者具有至少一个选自N、S和O的杂原子并且可以具有一个或多个R6的单环或二环不饱和杂环烷基。进一步优选地，R5是可以被一个或多个R6取代的不饱和杂环烷基或苯基，特别优选可以被一个或多个R6取代的苯基、噻吩基、吡啶基、吡唑基(pyrazyl)、喹啉基、异喹啉基、1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基、2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪并基团、1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-硫代色烯-8-基、2，3-二氢苯并噻吩-7-基或1，1-二氧代-2，3-二氢苯并噻吩-7-基。当R5是不饱和杂环烷基时，R5优选为2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪基、3，4-二氢-2H-硫代色烯-8-基、2，3-二氢苯并噻吩-7-基等，更优选为2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪基。上文所列的不饱和杂环烷基可以被一个或多个R6取代。当R5具有R6时，R6的数目为，例如，1-5，优选1-3。当R5具有一个或多个R6时，R6是以下之一：(i-1)卤素，(i-2)羟基，(i-3)氰基，(i-4)可以具有一个或多个苯氧基作为取代基的C1-C6烷基，(i-5)氨基甲酰基，(i-6)C1-C6烷氧基羰基，(i-7)具有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或二环不饱和杂环烷基，(i-8)具有至少一个选自N、S和O的杂原子并且可以具有一个或多个卤素、羟基、羧基或C1-C6烷基作为取代基的单环或二环饱和杂环烷基，(i-9)氨基，(i-10)可以具有一个或多个羟基或苯基取代基的单-或二-(C1-C4烷基)氨基，(i-11)可以具有一个或多个卤素、C3-C7饱和环烷基或者具有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或二环不饱和杂环烷基作为取代基的C1-C6烷氧基，(i-12)可以具有一个或多个氨基甲酰基作为取代基的苄氧基，(i-13)C1-C6烷硫基，(i-14)C1-C6烷基磺酰基，(i-15)氨基磺酰基。当R5具有一个或多个R6时，式(A)中的R6更优选为以下之一：(ii-1)卤素，(ii-2)羟基，(ii-3)氰基，(ii-4)可以具有一个或多个苯氧基作为取代基的C1-C6烷基，(ii-5)氨基甲酰基，(ii-6)C1-C6烷氧基羰基，(ii-7)具有1或2个至少一种选自N、S和O的杂原子的单环5或6元不饱和杂环烷基，(ii-8)具有1-4个至少一种选自N、S和O的杂原子并且可以具有一个或多个卤素、羟基、羧基或C1-C6烷基作为取代基的单环或二环5-10元饱和杂环烷基，(ii-9)氨基，(ii-10)可以具有一个或多个羟基或苯基作为取代基的单-或二-(C1-C4烷基)氨基，(ii-11)可以具有一个或多个卤素、C3-C7饱和环烷基或者具有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或二环不饱和杂环烷基作为取代基的C1-6烷氧基，(ii-12)可以具有一个或多个氨基甲酰基作为取代基的苄氧基，(ii-13)C1-C4烷硫基，(ii-14)C1-C4烷基磺酰基，或(ii-15)氨基磺酰基。当R5具有一个或多个R6时，式(A)中的R6更优选为以下之一：(iii-1)氟、氯，(iii-2)羟基，(iii-3)氰基，(iii-4)可以具有一个或多个苯氧基作为取代基的C1-C6烷基，(iii-5)氨基甲酰基，(iii-6)C1-C6烷氧基羰基，(iii-7)吡啶基，(iii-8)氮杂环丁基、羟基氮杂环丁基、硫代吗啉基、二氧化物硫代吗啉基、甲基哌嗪基、羟基哌啶基、氧代哌啶基、哌啶基、羟基吡咯烷基、氧代吡咯烷基、吡咯烷基、羧基吡咯烷基、氟吡咯烷基、吗啉基、9-氧杂-3-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基、3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基，(iii-9)氨基，(iii-10)甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、羟乙基氨基、二甲基氨基、苯基甲基氨基，(iii-11)可以具有一个或多个卤素、C3-C7饱和环烷基或者具有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或二环不饱和杂环烷基作为取代基的C1-C6烷氧基，(iii-12)可以具有一个或多个氨基甲酰基作为取代基的苄氧基，(iii-13)C1-C4烷硫基，(iii-14)C1-C4烷基磺酰基，或者(iii-15)氨基磺酰基。当R5具有一个或多个R6时，式(A)中的R6更优选为以下之一：(iv-1)氟、氯，(iv-2)羟基，(iv-3)氰基，(iv-5)甲基，(iv-7)3-氟吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、3-羟基氮杂环丁基、氮杂环丁基，(iv-9)氨基，(iv-10)甲基氨基，(iv-11)可以具有一个或多个卤素或C3-C7饱和环烷基作为取代基的C1-C6烷氧基，或者(iv-13)C1-C4烷硫基。当R5具有一个或多个R6时，式(A)中的R6更优选为以下之一：(v-1)氟，(v-4)甲基，(v-7)选自3-氟吡咯烷基、3-羟基氮杂环丁基和氮杂环丁基的饱和杂环烷基，(v-9)氨基，(v-10)甲基氨基，(v-11)可以具有一个或多个环丙基的C1-C6烷氧基，或者(v-13)C1-C4烷硫基。当存在两个或更多个R6时，多个R6可以相同或不同。式(A)表示的化合物优选为针对NAE具有高度酶抑制活性的化合物，其通常可以通过已知方法测试，更优选为使得50％的酶得以抑制的化合物浓度(IC50)为0.03μM或更低的化合物，进一步优选IC50为0.01μM或更低的化合物，特别优选IC50为0.003μM或更低的化合物。式(A)表示的化合物优选为具有高度肿瘤生长抑制活性的化合物，其通常可以通过已知方法测试，更优选为使得50％的肿瘤生长得以抑制的化合物浓度(IC50)为0.01μM或更低的化合物，特别优选IC50为0.003μM或更低的化合物。式(A)表示的化合物优选为针对碳酸酐酶II的酶抑制活性弱的化合物，该活性通常可以通过已知方法测试。更优选地，式(A)表示的化合物是使得50％的酶得以抑制的化合物浓度(IC50)为0.03μM或更高，进一步优选IC50为0.1μM或更高的化合物，进一步更优选IC50为0.3μM或更高的化合物，特别优选IC50为1.0μM或更高的化合物。本发明的化合物进一步优选的例子包括以下化合物或其盐，其中在式(A)中，R1是氢、氟或羟基；R2是氢、氟或羟基；并且R3是亚乙炔基或者具有1-4个至少一种选自N、S和O的杂原子的单环或二环亚杂芳基。本发明的化合物进一步优选的例子包括以下化合物或其盐，其中在式(A)中，R1是羟基；R2是氢或羟基；R3是亚乙炔基或者具有2个至少一种选自N、S和O的杂原子的单环亚杂芳基；R5是可以具有一个或多个R6的C3-C7饱和环烷基；可以具有一个或多个R6的C6-C10不饱和环烷基；或者具有至少一个选自N、S和O的杂原子并且可以被一个或多个R6取代的单环或二环不饱和杂环烷基；R6是卤素，羟基，氰基，可以具有一个或多个苯氧基作为取代基的C1-C6烷基，氨基甲酰基，C1-C6烷氧基羰基，具有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或二环不饱和杂环烷基，具有至少一个选自N、S和O的杂原子并且可以具有一个或多个卤素、羟基、羧基或C1-C6烷基作为取代基的单环或二环饱和杂环烷基，氨基，可以具有一个或多个羟基或苯基的单-或二-(C1-C4烷基)氨基，可以具有一个或多个卤素、C3-C7饱和环烷基或者具有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或二环不饱和杂环烷基作为取代基的C1-C6烷氧基，可以具有一个或多个氨基甲酰基作为取代基的苄氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基磺酰基，或氨基磺酰基，(当存在两个或更多个R6时，多个R6可以相同或不同)。本发明的化合物进一步优选的例子包括以下化合物或其盐，其中在式(A)中，R1是羟基；R2是氢或羟基；R3是亚乙炔基或者具有2个至少一种选自N、S和O的杂原子的单环亚杂芳基；R5是可以具有一个或多个R6的C3-C7饱和环烷基；可以具有一个或多个R6的C6-C10不饱和环烷基；或者具有至少一个选自N、S和O的杂原子并且可以具有一个或多个R6的单环或二环不饱和杂环烷基；R6是氟、氯、羟基、氰基，可以具有一个或多个苯氧基作为取代基的C1-C6烷基，氨基甲酰基，C1-C6烷氧基羰基，可以具有至少一个选自卤素、羟基和C1-C4烷基的取代基的吡啶基，选自氮杂环丁基、羟基氮杂环丁基、硫代吗啉基、二氧化物硫代吗啉基(dioxidethiomorpholinylgroup)、甲基哌嗪基、羟基哌啶基、氧代哌啶基、哌啶基、羟基吡咯烷基、氧代吡咯烷基、吡咯烷基、羧基吡咯烷基、氟吡咯烷基和吗啉基的饱和杂环烷基，氨基、甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、羟乙基氨基、二甲基氨基、苯基甲基氨基，9-氧杂-3-氮杂二环[3.3.1]壬-3-基，3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛-8-基，可以具有一个或多个卤素、C3-C7饱和环烷基或者具有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或二环不饱和杂环烷基作为取代基的C1-C6烷氧基，可以具有一个或多个氨基甲酰基作为取代基的苄氧基，C1-C4烷硫基，C1-C4烷基磺酰基；或氨基磺酰基，(当存在两个或更多个R6时，多个R6可以相同或不同)。本发明的化合物进一步优选的例子包括以下化合物或其盐，其中在式(A)中，R1是羟基；R2是羟基；R3是亚乙炔基；R4是键；R5是可以具有一个或多个R6的C6-C10不饱和环烷基，或者具有至少一个选自N、S和O的杂原子并且可以具有一个或多个R6的单环或二环不饱和杂环烷基；并且R6是氟，氯，羟基，氰基，甲基，3-氟吡咯烷基，吗啉基，硫代吗啉基，3-羟基氮杂环丁基，氮杂环丁基，氨基，甲基氨基，可以具有一个或多个卤素或C3-C7饱和环烷基作为取代基的C1-C6烷氧基，或者C1-C4烷硫基取代基(当存在两个或更多个R6时，多个R6可以相同或不同)。本发明的化合物进一步优选的例子包括以下化合物或其盐，其中，在式(A)中，Y是NH-；R1是羟基；R2是羟基；R3是亚乙炔基；R4是键；R5是具有一个或多个R6的苯基或萘基，或者具有至少一个选自N、S和O的杂原子并且可以具有一个或多个R6的单环或二环不饱和杂环烷基；并且R6是氟，甲基，3-氟吡咯烷基，3-羟基氮杂环丁基，氮杂环丁基，氨基，甲基氨基，可以具有环丙基的C1-C6烷氧基；或者C1-C4烷硫基(当存在两个或更多个R6时，多个R6可以相同或不同)。具体地，本发明的化合物优选的例子包括：4-氨基-5-[2-(2，6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-[2-(4-氨基-2，6-二氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(甲基氨基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-[4-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-乙氧基-5-氟-苯基]吗啉；4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-4，6-二氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-[4-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3，5-二氟-苯基]硫代吗啉；4-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁-1-基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-[2-[4-(氮杂环丁-1-基)-2，6-二氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-丙氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-[2-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；8-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪；4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基硫烷基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-[2-[2-(环丙基甲氧基)-6-氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫烷基-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；8-[2-[4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪；4-氨基-7-[(1R，4R，5S)-4，5-二羟基-3-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-[(1R，4R，5S)-4，5-二羟基-3-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫烷基-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；[(2R，3S，4R，5R)-5-[4-氨基-5-[2-(2，6-二氟苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基氨基磺酸酯；以及这些化合物的盐，进一步优选，4-氨基-5-[2-(2，6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-[2-(4-氨基-2，6-二氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(甲基氨基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-4，6-二氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁-1-基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-[2-[4-(氮杂环丁-1-基)-2，6-二氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-丙氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；8-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪；4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基硫烷基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-5-[2-[2-(环丙基甲氧基)-6-氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫烷基-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；8-[2-[4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪；4-氨基-7-[(1R，4R，5S)-4，5-二羟基-3-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；4-氨基-7-[(1R，4R，5S)-4，5-二羟基-3-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫烷基-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶；以及这些化合物的盐。本发明的化合物的制造方法说明如下。例如，本发明的化合物可以通过以下制造方法或实施例中所述的方法制造。但是，本发明的化合物的制造方法并不限于这些反应实例。制造方法A在式中，Z1和Z2相同或不同，每个代表氢、氟、羟基、氨基、氰基或其保护基。P1是氨基保护基。R3表示亚乙烯基、亚乙炔基、C6-C14亚芳基或者具有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或二环亚杂芳基。R4表示单键、亚甲基或C3-C7亚环烷基。R5是可以被一个或多个R6取代的C3-C7饱和环烷基；可以被一个或多个R6取代的C6-C10不饱和环烷基；或具有至少一个选自N、S和O的杂原子并且可以被一个或多个R6取代的单环或二环不饱和杂环烷基。R6是卤素；羟基；氰基；可以具有一个或多个苯氧基作为取代基的C1-C6烷基；氨基甲酰基、C1-C6烷氧基羰基，可以具有一个或多个卤素、羟基、C1-C4烷基或氨基甲酰基作为取代基的C4-C7不饱和环烷基；具有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或二环不饱和杂环烷基；具有至少一个选自N、S和O的杂原子并且可以具有一个或多个卤素、羟基、氧代基团、羧基、二氧化物基团(dioxidegroup)或C1-C6烷基作为取代基的单环或二环饱和杂环烷基；氨基；可以具有一个或多个羟基或苯基作为取代基的单-或二-(C1-C4烷基)氨基；可以具有一个或多个卤素、C3-C7饱和环烷基或具有至少一个选自N、S和O的杂原子的单环或二环不饱和杂环烷基作为取代基的C1-C6烷氧基；可以具有一个或多个氨基甲酰基作为取代基的苄氧基，C1-C4烷硫基；C1-C4烷基磺酰基；或氨基磺酰基。当存在两个或更多个R6时，多个R6可以相同或不同。表示-O-、-CH2-或＝CH。步骤1该步骤使用式(1)表示的化合物(在本说明书中，式(1)表示的化合物也可以简称作化合物(1)；类似地，式2-30表示的化合物可以简称作化合物(2)至(30))作为原料，通过使用氮亲核试剂的Mitsunobu反应和随后的脱保护反应产生化合物(2)。在化合物(1)中，当Z1和/或Z2表示羟基保护基时，保护基的例子包括二甲缩醛基、苯亚甲基缩醛基、苯甲酰基和叔丁基二甲基甲硅氧基。Z1和Z2可以与结合到其上的碳原子一起形成以下结构或类似结构，(其中Ra相同或不同，各自表示氢、甲基、乙基、苯基、环己基或环戊基)氮亲核试剂的例子包括邻苯二甲酰亚胺。当使用邻苯二甲酰亚胺作为氮亲核试剂时，所用邻苯二甲酰亚胺的量为每摩尔化合物(1)1-10摩尔，优选1-5摩尔。Mitsunobu反应通常可以通过已知方法进行，例如，如Synthesis，p.1(1981)中所述的方法；或者类似方法。用于Mitsunobu反应的偶氮二甲酸酯的例子包括偶氮二甲酸二乙酯和偶氮二甲酸二异丙酯。这样的偶氮二甲酸酯可以每摩尔化合物(1)1-10摩尔、优选1-5摩尔的量使用。Mitsunobu反应中使用的膦化合物的例子包括三苯基膦和三丁基膦，所用的膦化合物的量可以是每摩尔化合物(1)1-10摩尔，优选1-5摩尔。溶剂的例子包括四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜和N-甲基吡咯烷-2-酮。这些溶剂可以是单独使用，或者以混合物使用。反应时间的范围为0.1-100小时，优选0.1-24小时。反应温度的范围为0℃至溶剂沸点温度，优选0℃至100℃。氮亲核试剂保护基的除去通常可以通过已知方法进行，例如，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，T.W.Greene，JohnWiley&Sons(1981)中所述的方法；或类似方法。除去邻苯二甲酰亚胺基团可以通过以肼、羟基胺、甲基胺、乙基胺、正丁基胺等作为脱保护试剂使用分离的邻苯二甲酰亚胺中间体或者直接使用Mitsunobu反应溶液进行。脱保护试剂的量通常为相对于每摩尔化合物(1)是等摩尔量的至过量摩尔量的。溶剂的例子包括醇溶剂(乙醇、甲醇等)、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷-2-酮。这些溶剂可以是单独使用，或者以混合物使用。反应时间的范围为0.1-100小时，优选0.1-24小时。反应温度的范围为0℃至溶剂沸点温度，优选0℃至100℃。步骤2该步骤通过使氨磺酰基引入试剂与化合物(2)反应产生化合物(3)。氨磺酰基引入试剂可以获自商业供应商，或者可以通过使用例如氨磺酰氯、1-氮杂-4-氮鎓二环[2.2.2]辛-4-基磺酰基(叔丁氧基羰基)氮烷化物(1-aza-4-azoniabicyclo[2.2.2]octane-4-ylsulphonyl(tert-butoxycarbonyl)azanide)等的已知反应产生。所用氨磺酰基引入试剂的量为每摩尔化合物(2)1-10摩尔，优选1-5摩尔。氨基保护基的例子包括C1-C6烷基、叔丁氧羰基、苄氧基羰基、乙酰基和丙酰基。碱的例子包括三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶、咪唑和DBU。当使用碱时，碱的量通常为每摩尔化合物(2)1-30摩尔，优选1-10摩尔。溶剂的例子包括乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷-2-酮。这些溶剂可以单独使用，或者以混合物使用。反应时间的范围为0.1-100小时，优选0.1-24小时。反应温度的范围为0℃至溶剂沸点温度，优选0℃至100℃。步骤3使用化合物(3)作为原料，该步骤通过偶联反应产生化合物(4)(Sonogashira偶联，Suzuki-Miyaura偶联等)。该步骤必要时可以通过多个步骤进行，并且可以适当地与保护反应、脱保护反应结合。例如，在各种化合物(4)当中，可以使用化合物(3)和化合物：H-C≡C-R4-R5(其中R4和R5如上文所定义)通过偶联(Sonogashira)反应得到其中R3具有亚炔基的化合物。在该情形中，化合物H-C≡C-R4-R5(其中R4和R5如上文所定义)可以获自商业供应商，或者通过已知方法产生。该化合物的量为每摩尔化合物(3)1-10摩尔，优选1-3摩尔。该步骤通常通过已知方法进行，例如，ChemicalReviews，Vol.107，p.874(2007)中公开的方法。例如，该步骤可以在对反应没有不利影响的溶剂中在过渡金属催化剂和碱的存在下进行。该步骤中可使用的过渡金属催化剂的例子包括钯催化剂(例如，醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯、1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物-二氯甲烷复合物等)。如果必要，加入配体(例如，三苯基膦、三叔丁基膦等)，使用铜试剂(例如，碘化铜、醋酸铜等)作为助催化剂。过渡金属催化剂的量取决于催化剂的类型而变化。例如，所用过度金属催化剂的量通常为每摩尔化合物(4)0.0001-1摩尔，优选0.01-0.5摩尔。所用配体的量通常为每摩尔化合物(4)0.0001-4摩尔，优选0.01-2摩尔。所用助催化剂的量通常为每摩尔化合物(4)0.0001-4摩尔，优选0.001-2摩尔。而且，如果必要，上述反应过程中可以加入碱。碱的例子包括有机碱，例如三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲吡啶(lutidine)、可力丁(collidine)、4-二甲基氨基吡啶、叔丁酸钾、叔丁酸钠、甲氧基钠、乙氧基钠、六甲基二硅叠氮化锂(lithiumhexamethyldisilazide)、六甲基二硅叠氮化钠(sodiumhexamethyldisilazide)、六甲基二硅叠氮化钾(potassiumhexamethyldisilazide)或丁基锂；和无机碱，例如碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、氢氧化钠和氢化钠。在这些当中，优选有机碱，例如三乙胺和二异丙基乙基胺。所用碱的量通常为每摩尔化合物(4)0.1-50摩尔，优选1-20摩尔。反应溶剂不受具体限定，可以使用任何对反应没有不利影响的溶剂。溶剂的例子包括烃(例如苯、甲苯和二甲苯)、腈(例如乙腈)、醚(例如二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷等)、醇(例如甲醇、乙醇等)、非质子极性溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等)、水及其混合物。反应时间范围为0.1-100小时，优选0.5-24小时。反应温度范围为0℃至溶剂沸点温度，优选0-150℃。而且，该步骤还可以使用化合物(3)和具有取代基-R3-R4-R5(其中R3、R4和R5如上文所述)的有机硼化合物(硼酸化合物、硼酸酯等)通过Suzuki-Miyaura偶联进行。在该方法中，有机硼化合物可以获自商业供应商，或者可以通过已知方法产生。所用有机硼化合物的量为每摩尔化合物(3)1-10摩尔，优选1-3摩尔。在该方法中，Suzuki-Miyaura偶联通常可以通过已知方法进行，例如ChemicalReviews，Vol.95，p.2457(1995)中所述的方法；或者类似方法。用于Suzuki-Miyaura偶联的反应催化剂的例子包括四三苯基膦钯(0)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物和1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物-二氯甲烷复合物。所用反应催化剂的量取决于催化剂的类型。所用催化剂的量通常为每摩尔化合物(3)0.0001-1摩尔，优选0.01-0.5摩尔。溶剂的例子包括烃(例如苯、甲苯和二甲苯)、腈(例如乙腈)、醚(例如二甲氧基乙烷、四氢呋喃、1，4-二噁烷等)、醇(例如甲醇、乙醇等)、非质子极性溶剂(例如二甲基甲酰胺、二甲亚砜等)和水。这些溶剂可以单独使用，或者以混合物使用。反应时间范围为0.1-100小时，优选0.1-24小时。反应温度范围为0℃至溶剂沸点温度，优选0-100℃。步骤4该步骤通过将化合物(4)的保护的氨基脱保护而产生化合物(5)。脱保护通常可以使用已知方法进行，例如，ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，T.W.Greene，JohnWiley&Sons(1981)中所述的方法；或者类似方法。保护基的例子为叔丁氧基羰基。当使用叔丁氧羰基作为保护基时，脱保护优选在酸性条件下进行。可以使用的酸的例子包括盐酸、乙酸、三氟乙酸、硫酸、甲磺酸、4-甲基苯磺酸(tosicacid)等。所用酸的量优选为每摩尔化合物(4)1-100摩尔。反应可以使用任何对反应没有不利影响的溶剂。溶剂的例子包括醇(例如甲醇)、烃(例如苯、甲苯和二甲苯)、卤代烃(例如二氯甲烷、氯仿、1，2-二氯乙烷等)、腈(例如乙腈)、醚(例如二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)、非质子极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等)及其混合物。反应时间范围为0.1-100小时，优选0.5-24小时。反应温度范围为0-120℃，优选0-90℃。制造方法A中用作原料的化合物(1)可以获自商业供应商，或者可以通过已知方法制造。例如，其中式1中Z1和Z2表示特定羟基保护基的化合物(7)可以通过以下制造方法B产生。制造方法B其中Ra相同或不同，各自表示氢、甲基、乙基、苯基、环己基或环戊基。步骤5该步骤通过保护化合物(6)羟基中的两个羟基而产生化合物(7)。保护试剂的例子包括二烷氧基烷烃等。所用保护试剂的量为每摩尔化合物(6)1-100摩尔，优选1-10摩尔。保护通常可以通过已知方法进行，例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，T.W.Greene，JohnWiley&Sons(1981)中所述的方法；或者类似方法。反应催化剂的例子包括对甲苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、高氯酸和硫酸。当使用反应催化剂时，反应催化剂的量取决于催化剂的类型。例如，反应催化剂的量通常为每摩尔化合物(6)0.0001-1摩尔，优选0.01-0.5摩尔。溶剂的例子包括乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷-2-酮。这些溶剂可以单独使用，或者以混合物使用。反应时间的范围为0.1-100小时，优选0.1-24小时。反应温度的范围为0℃至溶剂沸点温度，优选0℃至100℃。而且，其中式1中Z1和Z2表示特定羟基保护基的化合物(15)可以通过以下制造方法C产生。制造方法C其中P2是羟基保护基。Ra如上文所定义。步骤6该步骤通过保护化合物(8)羟基中的两个羟基而产生化合物(9)。保护反应可以以与步骤5中相同的方式进行。步骤7该步骤通过使化合物(9)的异构体混合物在碱的存在下与2-(4，6-二氯嘧啶-5-基)乙醛反应，产生化合物(10)(其是吡咯并嘧啶化合物)的异构体混合物。2-(4，6-二氯嘧啶-5-基)乙醛的量为每摩尔化合物(9)1-10摩尔，优选1-3摩尔。反应通常可通过已知方法进行，例如，TetrahedronLetters，26(16)，2001-2(1985)中公开的方法。碱的例子包括三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲吡啶、可力丁和DBU。当使用碱时，碱的量通常为每摩尔化合物(9)1-100摩尔，优选1-20摩尔。溶剂的例子包括乙醇、2-丙醇、2-丁醇、乙腈、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷-2-酮。这些溶剂可以单独使用，或者以混合物使用。反应时间的范围为0.1-100小时，优选0.1-24小时。反应温度的范围为0℃至溶剂沸点温度，优选0℃至100℃。步骤8该步骤在酸催化剂的存在下将化合物(10)的异构体混合物转化成由仅仅一种异构体组成的化合物(11)。酸的例子包括对甲苯磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸吡啶鎓、高氯酸和硫酸。酸的量通常为每摩尔化合物(10)0.001-10摩尔，优选0.01-2摩尔。溶剂的例子包括丙酮、2-丁酮、乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷-2-酮。这些溶剂可以单独使用，或者以混合物使用。反应时间的范围为0.1-100小时，优选1-48小时。反应温度的范围为0℃至溶剂的沸点温度，优选0℃至100℃。步骤9该步骤使用化合物P2-Cl(其中P2是羟基保护基)保护化合物(11)的羟基。反应通常可通过已知方法进行，例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，T.W.Greene，JohnWiley&Sons(1981)中所述的方法；或类似方法。化合物P2-Cl中P2表示的羟基保护基不受具体限定，只要其具有保护功能即可。例子包括低级烷基，例如甲基、乙基、丙基、异丙基和叔丁基；低级烷基甲硅烷基，例如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基；低级烷氧基甲基，例如甲氧基甲基和2-甲氧基乙氧基甲基；四氢吡喃基；三甲基甲硅烷基乙氧基甲基；芳烷基，例如苄基、对甲氧基苄基、2，3-二甲氧基苄基、邻硝基苄基、对硝基苄基和三苯甲基；和酰基，例如甲酰基、乙酰基和三氟乙酰基。具体地，优选甲基、甲氧基甲基、四氢吡喃基、三甲基甲硅烷基乙氧基甲基、叔丁基二甲基甲硅烷基和乙酰基。化合物可以获自商业供应商，或者可以通过已知方法产生。化合物的量为每摩尔化合物(11)1-20摩尔，优选1-5摩尔。碱的例子包括三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、二甲吡啶、可力丁和DBU。碱的量通常为每摩尔化合物(11)1-20摩尔，优选1-5摩尔。溶剂的例子包括乙腈、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷-2-酮。这些溶剂可以单独使用，或者以混合物使用。反应时间的范围为0.1-100小时，优选0.1-24小时。反应温度的范围为0℃至溶剂沸点温度，优选0℃至100℃。步骤10该步骤通过使化合物(12)与碘代琥珀酰亚胺反应，从而引入碘原子，产生化合物(13)。碘化可以根据国际公开WO2006/102079中公开的方法或类似方法进行。碘代琥珀酰亚胺的量为每摩尔化合物(12)1-20摩尔，优选1-5摩尔。溶剂的例子包括丙酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷-2-酮。这些溶剂可以单独使用，或者以混合物使用。反应时间的范围为0.1-100小时，优选0.1-24小时。反应温度的范围为0℃至溶剂沸点温度，优选0℃至100℃。步骤11该步骤通过将化合物(13)的保护羟基脱保护来产生化合物(14)。脱保护通常可以通过已知方法进行，例如ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis，T.W.Greene，JohnWiley&Sons(1981)中所述的方法；或者类似方法。当使用叔丁基二甲基甲硅烷基作为保护基时，例如，使用叔丁基氟化铵作为脱保护试剂。试剂的量优选为每摩尔化合物(13)1-10摩尔。反应可以使用任何对反应没有不利影响的溶剂。溶剂的例子包括醚(例如1，2-二甲氧基乙烷、四氢呋喃等)、非质子极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜、六甲基磷酰胺等)及其混合物。反应时间范围为0.1-100小时，优选0.5-24小时。反应温度范围为0-80℃，优选0-50℃。步骤12该步骤通过使化合物(14)与氨或其盐反应产生化合物(15)。该步骤中使用的氨或其盐的量通常为每摩尔化合物(14)等摩尔至过量摩尔。反应溶剂不受具体限定，可以使用任何对反应没有不利影响的溶剂。溶剂的例子包括水、甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯烷-2-酮、二甲亚砜及其混合物。反应温度范围为0-200℃，优选室温至150℃。反应时间范围通常为5分钟至7天，优选30分钟至72小时。制造方法D另外，其中式1中的Z1是羟基、Z2是氢且X是CH2的化合物(19)可以通过以下制造方法D产生。步骤13该步骤使化合物(16)与2-(4，6-二氯嘧啶-5-基)乙醛反应。该反应以与步骤7中相同的方式进行。步骤14该步骤使步骤13中得到的反应产物与碘代琥珀酰亚胺反应，从而引入碘原子。该反应可以以与步骤10中相同的方式进行。步骤15该步骤通过使步骤14中得到的反应产物与氨或其盐反应产生化合物(19)。该反应可以以与步骤12中相同的方式进行。化合物(20)而且，化合物(20)——其中式1中的Z1是羟基、Z2是氢且X是O的化合物是公知的化合物。制造方法E而且，在本发明的化合物中，其中R1和R2是羟基并且是＝CH-的化合物(27)可以通过以下制造方法E产生。其中R3、R4和R5如上文所定义。步骤16该步骤通过还原化合物(21)的羧基而产生化合物(22)。该步骤在还原剂的存在下进行。在该步骤中，还原剂的量为每摩尔化合物(21)1-20摩尔，优选1-5摩尔。还原剂的例子包括硼氢化钠、氢化铝锂、硼烷试剂(例如，乙硼烷)和二异丁基氢化铝。溶剂的例子包括甲醇、乙醇、二乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷和甲苯。这些溶剂可以单独使用，或者以混合物使用。反应时间范围为0.1-100小时，优选0.1-24小时。反应温度范围为0℃至溶剂沸点温度，优选0℃至100℃。步骤17该步骤通过使用化合物(22)作为原料并使用4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶作为亲核试剂通过Mitsunobu反应产生化合物(23)。该反应可以以与步骤1中相同的方式进行。步骤18该步骤通过使化合物(23)与氨或其盐反应产生化合物(24)。该反应可以以与步骤12中相同的方式进行。步骤19该步骤通过将化合物(24)中的保护羟基脱保护而产生化合物(25)。该反应可以以与步骤11中相同的方式进行。步骤20该步骤通过使用化合物(25)作为原料并使用叔丁基氨磺酰基甲酸酯作为亲核试剂通过Mitsunobu反应产生化合物(26)。该反应可以以与步骤1中相同的方式进行。步骤21该步骤使用化合物(26)为原料通过在偶联反应(Sonogashira偶联、Suzuki-Miyaura偶联等)之后将保护氨基脱保护，产生化合物(27)。该反应可以以与步骤3和步骤4中相同的方式进行。制造方法F而且，在本发明的化合物当中，其中R1和R2相同或不同并且各自表示氢、氟、羟基、氨基、氰基或其保护基的化合物(29)可以通过以下制造方法F产生。其中X、R3、R4、R5、Z1和Z2如上文所定义。步骤22该步骤使用化合物(1)为原料通过偶联反应(Sonogashira偶联、Suzuki-Miyaura偶联等)产生化合物(28)。该反应可以以与步骤3中相同的方式进行。步骤23该反应通过使化合物(28)与引入氨磺酰基的试剂反应而产生化合物(29)。该反应可以以与步骤2中相同的方式进行。如果必要，该步骤通过多个步骤进行，并且可以适当地与脱保护反应结合。制造方法G另外，在本发明的化合物中，可以通过以下制造方法G产生化合物(32)。其中P1、Z1和Z2如上文所定义。Rb与上文R6相同。Rc表示取代或未取代的烷基。步骤24该步骤通过将化合物(30)氧化而产生化合物(31)。该步骤在氧化剂的存在下进行。该步骤中使用的氧化剂的量为每摩尔化合物(30)1-20摩尔，优选1-5摩尔。氧化剂的例子包括过硫酸氢钾(oxone)、间氯过氧苯甲酸、过氧化氢和高锰酸钾。溶剂的例子包括水、丙酮、2-丁酮、乙腈、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、1，4-二噁烷、甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷-2-酮。这些溶剂可以单独使用，或者以混合物使用。反应时间范围为0.1-100小时，优选0.1-24小时。反应温度范围为0℃至溶剂沸点温度，优选0-100℃。步骤25该步骤通过将化合物(31)的保护氨基脱保护而产生化合物(32)。该反应可以以与步骤4中相同的方式产生。在经过或不经通过已知分离和提纯方式例如浓缩、真空浓缩、结晶、溶剂萃取、再沉淀和色谱分离和提纯之后，可以对通过方法A-G由此得到的化合物进行后续步骤。当本发明的化合物具有异构体，例如光学异构体、立体异构体、区域异构体(regioisomer)和内旋转异构体(rotationalisomers)时，其任何异构体及其混合物均包括在本发明化合物的范围以内。例如，当化合物具有光学异构体时，自外消旋混合物分离的光学异构体也包括在本发明化合物的范围以内。这些异构体的每一种均可以通过已知的合成和分离方式(例如，浓缩、溶剂萃取、柱层析、重结晶等)作为单一化合物得到。本发明的化合物可以通过通常的分离和提纯方式进行分离和提纯。这些方式的例子包括溶剂萃取、重结晶、反相制备高效液相色谱、柱层析、薄层制备色谱等。本发明的化合物或其盐可以是晶体的形式。单晶和多晶型混合物均包括在本发明化合物或其盐的范围以内。这些晶体可以根据本身在本领域中已经知晓的结晶方法进行结晶而产生。本发明的化合物或其盐可以是溶剂化物(例如水化物)或非溶剂化物。任何这些形式均包括在本发明的化合物或其盐的范围以内。同位素(例如3H、14C、35S、125I)标记的化合物也包括在本发明的化合物或其盐的范围以内。本发明的化合物或其盐的前药是指可以在生理条件下在体内通过与酶、胃酸等反应转化成本发明的化合物或其盐的化合物，即，可以通过酶氧化、还原、水解等转化成本发明的化合物或其盐的化合物；或者可以通过用胃酸等水解转化成本发明的化合物或其盐的化合物。而且，本发明的化合物或其盐的前药可以是可以在生理条件下转化成本发明的化合物或其盐的化合物，例如HirokawaShotenCo.于1990年出版的“IyakuhinnoKaihatsu[DevelopmentofPharmaceuticals]，”Vol.7，MolecularDesign，pp.163-198中所述者。本发明的化合物的盐是指有机化学领域使用的常见盐。当化合物具有羧基时，这些盐的例子包括与羧基的碱加成盐，当化合物具有氨基或碱性杂环烷基时，这些盐的例子包括与氨基或碱性杂环烷基的酸加成盐。碱加成盐的例子包括碱金属盐，例如钠盐和钾盐；碱土金属盐，例如钙盐和镁盐；铵盐；有机胺盐，例如三甲胺盐、三乙胺盐、二环己基胺盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、普鲁卡因盐和N，N’-二苄基亚乙基二胺盐。酸加成盐的例子包括无机酸盐，例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐和高氯酸盐；有机酸盐，例如乙酸盐、甲酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、抗坏血酸盐和三氟乙酸盐；和磺酸盐，例如甲磺酸盐、羟乙基磺酸盐、苯磺酸盐和对甲苯磺酸盐。优选盐酸盐。本发明的化合物或其盐具有优异的NAE抑制活性，可用作抗肿瘤药剂。本发明的化合物或其盐要治疗的恶性肿瘤的类型不受具体限定。恶性肿瘤的例子包括上皮癌(例如，呼吸系统癌症、消化系统癌症、生殖系统癌症、分泌系统癌症等)、肉瘤、造血系统肿瘤、中枢神经系统肿瘤和外周神经肿瘤。优选的例子包括上皮癌、肉瘤和造血系统肿瘤。更优选的例子包括消化系统癌症、肉瘤和造血系统肿瘤。而且，肿瘤发展的器官不受具体限定。例子包括头颈癌、食道癌、胃癌、结肠癌、直肠癌、肝癌、胆囊癌、胆管癌(cholangiocarcinoma)、胆道癌、胰腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、子宫内膜癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌、睾丸瘤、骨肉瘤、软组织肉瘤、多发性骨髓瘤、皮肤癌、脑癌和间皮瘤。优选地，目标癌症是结肠癌、直肠癌、胰腺癌、肺癌、前列腺癌、乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤或皮肤癌。而且，造血系统肿瘤的例子包括骨髓瘤(例如淋巴细胞性白血病、骨髓性白血病、急性白血病、慢性白血病等)和淋巴瘤。骨髓瘤的例子包括骨髓增殖性肿瘤(MPN)、急性骨髓性白血病(AML)、相关前体肿瘤(relatedprecursorneoplasm)、急性淋巴细胞性白血病、慢性骨髓性白血病(CML)和骨髓增生异常综合征(MDS)。优选的例子包括急性白血病。特别优选的例子包括急性骨髓性白血病。淋巴瘤的例子包括前体淋巴肿瘤(precursorlymphoidtumor)、成熟B细胞肿瘤、成熟T细胞肿瘤和NK细胞肿瘤以及霍奇金淋巴瘤。优选的例子包括前体淋巴肿瘤、成熟B细胞肿瘤、成熟T细胞肿瘤和NK细胞肿瘤。不被视作霍奇金淋巴瘤的淋巴瘤统称作非霍奇金淋巴瘤。前体淋巴肿瘤的例子包括B-成淋巴细胞白血病/淋巴瘤、T-成淋巴细胞白血病/淋巴瘤(ALL)、母细胞性NK-细胞淋巴瘤和类母细胞性淋巴瘤(likeblasticlymphoma)。优选T-成淋巴细胞白血病/淋巴瘤。成熟B-细胞肿瘤的例子包括慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞性淋巴瘤(CLL/SLL)、B-细胞幼淋巴球性白血病(B-PLL)、脾边缘区淋巴瘤(SMZL)、毛细胞白血病(HCL)、Waldenstrom氏巨球蛋白血症(WM)、浆细胞瘤、MALT淋巴瘤、滤泡性淋巴瘤、套细胞淋巴瘤(MCL)、B-细胞淋巴瘤(弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)和伯基特氏淋巴瘤(Burkitt’slymphoma))。优选浆细胞瘤和B-细胞淋巴瘤。浆细胞瘤的例子包括多发性骨髓瘤。成熟T-细胞瘤和NK-细胞瘤的例子包括T-细胞幼淋巴球性白血病(T-PLL)、侵袭性NK-细胞白血病/淋巴瘤、成人T-细胞白血病/淋巴瘤和非特指型外周T-细胞淋巴瘤(PTCL-NOS)。霍奇金淋巴瘤的例子包括结节性淋巴细胞优势型霍奇金淋巴瘤、经典霍奇金淋巴瘤、结节硬化型经典霍奇金淋巴瘤和混合细胞型经典霍奇金淋巴瘤。迄今已知FAB分类用于造血系统肿瘤的诊断和分类。近年来，也已使用WHO分类。本发明的化合物或其盐可用于按FAB分类和WHO分类二者分类的各种造血系统肿瘤。当使用本发明的化合物或其盐作为药物制剂时，根据预防和治疗目的，如果需要，可以加入药学载体，从而形成适当的剂型。剂型的例子包括口服制剂、注射剂、栓剂、油膏剂、贴剂、眼滴剂等。其中，优选注射剂(静脉内注射剂等)。这些剂型可以通过本领域技术人员常规知晓的方法形成。作为药学载体，可以将各种用作制剂材料的常规有机或无机载体材料作为赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂或涂层剂在固体制剂中掺合；或者作为溶剂、增溶剂、悬浮剂、等渗剂、pH调节剂/缓冲剂或安抚剂在液体制剂中掺合。而且，如果需要，还可以使用药学制剂添加剂，例如防腐剂、抗氧化剂、着色剂、甜味剂和稳定剂。当制备用于口服给药的液体制剂时，可以向本发明的化合物中加入掩味剂、缓冲剂、稳定剂、风味剂等；产生的混合物可以根据常规方法配制成口服液体制剂、糖浆剂、酏剂等。当制备栓剂时，可以向本发明的化合物中加入本领域已知的药学可接受的载体，例如聚乙二醇、羊毛脂、可可脂和脂肪酸甘油三酯；和必要时加入表面活性剂例如Tween产生的混合物可以根据常规方法配制成栓剂。当制备油膏剂时，如果必要，可以将常用的基料(base)、稳定剂、润湿剂、防腐剂等掺合到本发明的化合物中；得到的混合物可以根据常规方法混合并配制成油膏剂。基料的例子包括液体石蜡、白凡士林、白蜂蜡、辛基十二烷基醇、石蜡等。赋形剂的例子包括乳糖、蔗糖、D-甘露醇、淀粉、结晶纤维素、硅酸钙等。粘合剂的例子包括羟丙基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、糖粉(candypowder)、羟丙甲纤维素等。崩解剂的例子包括淀粉乙醇酸钠、羧甲基纤维素钙、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、低取代羟丙基纤维素、部分预胶化淀粉等。润滑剂的例子包括滑石、硬脂酸镁、蔗糖脂肪酸酯、硬脂酸、硬脂酰富马酸钠等。涂层剂的例子包括乙基纤维素、氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS、羟丙甲纤维素、蔗糖等。溶剂的例子包括水、丙二醇、生理盐水等。增溶剂的例子包括聚乙二醇、乙醇、α-环糊精、聚乙二醇400、聚山梨醇酯80等。悬浮剂的例子包括角叉菜胶、结晶纤维素/羧甲基纤维素钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油等。等渗剂的例子包括氯化钠、甘油、氯化钾等。pH调节剂/缓冲剂的例子包括柠檬酸钠、盐酸、乳酸、磷酸、磷酸二氢钠等。安抚剂的例子包括盐酸普鲁卡因、利多卡因等。防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸乙酯、甲酚、苯扎氯胺等。抗氧化剂的例子包括亚硫酸钠、抗坏血酸、天然维生素E等。着色剂的例子包括二氧化钛、三氧化二铁、FoodBlueNo.1、铜叶绿素等。甜味剂的例子包括阿斯巴甜、糖精、三氯蔗糖、1-薄荷醇、薄荷香精等。稳定剂的例子包括焦亚硫酸钠、乙二胺四乙酸钠、异抗坏血酸、氧化镁、二丁基羟基甲苯等。防腐剂的例子包括对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等。当制备贴剂时，可以根据常规方法将上述的油膏剂、乳膏、凝胶、糊剂等应用于常规基质。作为基质，包括棉、短纤维或化学纤维的机织织物或非织造织物；软性氯乙烯、聚乙烯、聚氨酯等的膜或泡沫片材是合适的。向这些剂量单位形式的各种中并入的本发明的化合物的量取决于化合物被施用的患者的状态、剂型等。通常，在口服药剂、注射剂和栓剂的情形中，本发明的化合物的量优选为每剂量单位形式10mg/m2至1000mg/m2.这些剂型的药物日剂量取决于患者的状态、体重、年龄、性别等，不能概论。例如，用于成人(体重：50kg)的本发明的化合物的日剂量通常可以是13.9-1500mg，优选50-1000mg；优选每天以一剂或者分开以两剂或三剂给药。实施例以下结合实施例对本发明加以更详细的说明。但是，本发明的范围并不限于这些实施例。除非另外指出，实施例中使用市售试剂。对于硅胶柱色谱，使用MoritexCorp.制造的Purif-Pack(注册商标)SI、Biotage制造的KP-Sil(注册商标)二氧化硅预填柱或者Biotage制造的HP-Sil(注册商标)二氧化硅预填柱。对于碱性硅胶柱层析，使用MoritexCorp制造的Purif-Pack(注册商标)NH或Biotage制造的KP-NH(注册商标)预填柱。对于制备薄层色谱，使用Merck制造的KieselgelTM60F254，Art.5744或Wako制造的NH2SilicaGel60F254板。使用装有OMNMR探头(Protasis制造)的AL400(400MHz；JEOL制造)、Mercury400(400MHz；AgilentTechnologies，Inc.制造)型光谱仪或Inova400(400MHz；AgilentTechnologies，Inc.制造)型号光谱仪测量NMR谱。当氘代溶剂中含有四甲基硅烷时，使用四甲基硅烷作为内标进行测量；否则，使用NMR溶剂作为内标。所有δ值以ppm显示。使用CEMCorporation制造DiscoverS-class或Biotage制造的Initiator进行微波反应。使用WatersCorporation制造的AcquitySQD(四级杆)在以下条件下测量LCMS谱。柱：YMC-TriartC18，2.0x50mm，1.9μm(YMC制造)MS检测：ESI正离子UV检测：254和210nm柱流速：0.5mL/min流动相：水/乙腈(0.1％甲酸)注射体积：1μL成分(表1)制备反相HPLC提纯使用获自WatersCorporation的制备分离系统进行。柱：连接的YMC-ActusTriartC18，20x50mm，5μm(YMC制造)和YMC-ActusTriartC18，20x10mm，5μm(YMC制造)UV检测：254nmMS检测：ESI正离子柱流速：25mL/min流动相：水/乙腈(0.1％甲酸)注射体积：0.1-0.5mL缩写：s：单峰d：双峰t：三重峰q：四重峰m：多重峰brs：宽单峰brm：宽多重峰dd：双二重峰dt：双三重峰dq：双四重峰ddd：双二倍二重峰DMSO-d6：氘代二甲亚砜CDCl3：氘代氯仿CD3OD：氘代甲醇PdCl2(dppf)CH2Cl2：1，1’-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物-二氯甲烷复合物n-丁基锂：正丁基锂实施例14-氨基-5-[2-(2，6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成[(3aR，4R，6R，6aR)-4-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基-3a，4，6，6a-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基]甲醇([(3aR，4R，6R，6aR)-4-(4-Amino-5-iodo-pyrrolo[2，3-d]pyrimidin-7-yl)-2，2-dimethyl-3a，4，6，6a-tetrahydrofuro[3，4-d][1，3]dioxol-6-yl]methanol)在室温下将(2R，3R，4S，5R)-2-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-5-(羟甲基)四氢呋喃-3，4-二醇(15g，34.8mmol)悬浮在丙酮(120mL)和2，2-二甲氧基丙烷(24.4mL)中。之后，在冰浴搅拌下向其中逐滴加入三氟化硼乙醚(borontrifluoridediethyletherate)(27.8mL，6.3当量)，以将内部温度保持在10℃或更低。将得到的混合物在冰浴中搅拌75分钟，然后向其中逐滴缓慢加入5M氢氧化钠水溶液(60mL)，以将内部温度保持在15℃或更低。减压蒸去丙酮之后，向其中加入氯仿和水，然后搅拌大约5分钟。将反应溶液通过硅藻土床过滤，除去产生的不溶物质。之后，分离水层，并用氯仿萃取两次。将所有有机层合并，用水和饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，然后蒸去溶剂。将褐色油状残余物悬浮在己烷(50mL)中，搅拌2小时。然后过滤收集形成的固体，然后干燥，从而得到浅褐色固体状题述化合物(10.7g，71％)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.23(1H，s)，7.12(1H，s)，6.40(1H，d，J＝11.5Hz)，5.76-5.74(2H，brs)，5.69(1H，d，J＝5.1Hz)，5.24-5.22(1H，m)，5.10-5.08(1H，m)，4.49(1H，s)，3.97-3.94(1H，m)，3.78(1H，t，J＝11.5Hz)，1.63(3H，s)，1.36(3H，s).LCMS(ESI)m/z433[M+H]+步骤2：合成7-((3aR，4R，6R，6aR)-6-(氨基甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺将[(3aR，4R，6R，6aR)-4-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基-3a，4，6，6a-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(3.2g，7.4mmol)和邻苯二甲酰亚胺(2.18g，14.8mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，在冰冷却下在搅拌的同时向其中加入三苯基膦(2.9g，11.1mmol)。三苯基膦溶解之后，在冰冷却下在搅拌的同时逐滴向其中加入偶氮二甲酸二异丙酯(2.2mL，11.1mmol)。反应溶液在冰冷却下搅拌1.5小时之后，将反应溶液减压蒸除，在室温下向残余物中加入乙醇(30mL)、水(9mL)和一水合肼(1.2mL，24.7mmol)。回流搅拌过夜之后，减压蒸除反应溶液。残余物在乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠溶液之间分离。然后，分离出水层，用乙酸乙酯萃取。将所有有机层合并，用硫酸钠干燥，然后蒸除溶剂。然后将残余物通过碱性硅胶柱层析提纯(展开溶液：甲醇/氯仿)，从而得到黄色固体状题述化合物(3.23g，定量)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.28(1H，s)，7.19(1H，s)，6.13(1H，d，J＝3.2Hz)，5.65-5.63(2H，brs)，5.23(1H，dd，J＝6.7，3.2Hz)，4.93(1H，dd，J＝6.7，4.0Hz)，4.18-4.14(1H，m)，3.04(1H，dd，J＝13.4，4.3Hz)，2.93(1H，dd，J＝13.4，5.9Hz)，1.61(3H，s)，1.37(3H，s).LCMS(ESI)m/z432[M+H]+步骤3：合成N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯将7-((3aR，4R，6R，6aR)-6-(氨基甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(3.23g)溶解在氯仿(40mL)中，在室温下向其中加入1-氮杂-4-氮鎓二环[2.2.2]辛-4-基磺酰基(叔丁氧基羰基)azanido：1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷盐酸盐(参考文献：OrganicLetters，2012，10，2626-2629)(6.2g，14.1mmol)。反应溶液在室温下搅拌2小时之后，滤去沉淀物，用氯仿洗涤。将滤液浓缩之后，残余物通过硅胶柱层析提纯(展开溶液：氯仿/甲醇)，从而得到乳白色固体状题述化合物(4.0g，88％)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.27-9.25(1H，brs)，8.50(1H，s)，7.08(1H，s)，6.04-6.02(2H，brs)，5.65(1H，d，J＝4.7Hz)，5.28(1H，dd，J＝6.3，4.7Hz)，5.07(1H，dd，J＝6.3，2.2Hz)，4.50(1H，d，J＝2.2Hz)，3.63-3.49(2H，m)，1.61(3H，s)，1.44(9H，s)，1.35(3H，s).LCMS(ESI)m/z611[M+H]+步骤4：合成实施例化合物1将N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.033mmol)、2-乙炔基-1，3-二氟苯(9.0mg，0.066mmol)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(3mg，0.0043mmol)、碘化铜(1mg，0.0053mmol)和二异丙基乙基胺(0.011mL，0.066mmol)悬浮在四氢呋喃(0.20mL)中。反应溶液在70℃下搅拌2小时之后，在室温下向其中加入三氟乙酸/水＝4/1的混合溶液(0.60mL)，然后在室温下搅拌过夜。蒸除溶剂之后，残余物通过碱性硅胶柱层析(展开溶剂：甲醇/氯仿)提纯，从而得到黄色粉末状题述化合物(14mg，91％)。1H-NMR(CD3OD)δ：8.25(1H，s)，7.68(1H，s)，7.45-7.37(1H，m)，7.10-7.04(2H，m)，5.86(1H，d，J＝7.3Hz)，4.86-4.81(1H，m)，4.31-4.29(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z481[M+H]+步骤5：合成4-氨基-5-[2-(2，6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶盐酸盐将N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-((2，6-二氟苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯(8.05g，12.9mmol)溶解在乙腈(120mL)中，在室温下向其中加入浓盐酸(10.8mL，129mmol)。混合物在室温下搅拌6小时之后，向其中加入乙腈(80mL)，然后在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀物，并用乙腈(80mL)洗涤，然后干燥，从而得到白色固体状题述化合物盐酸盐(5.93g，88％)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.42(1H，s)，8.25(1H，s)，7.55(1H，tt，J＝8.1，7.7Hz)，7.28(2H，dd，J＝8.4，8.1Hz)，7.02(1H，brs)，6.61(1H，brs)，6.03(1H，d，J＝6.6Hz)，4.48(1H，dd，J＝6.6，5.1Hz)，4.12-4.10(1H，m)，4.06-4.03(1H，m)，3.22(1H，dd，J＝13.9，5.5Hz)，3.12(1H，dd，J＝13.2，5.5Hz).LCMS(ESI)m/z481[M+H]+.实施例24-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-(邻甲苯基)噻唑将N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯(300mg，0.491mmol)、1，1′-双(二苯基膦基)二茂铁-钯(II)二氯化物-二氯甲烷复合物(40.1mg，0.049mmol)和4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(邻甲苯基)噻唑(295mg，0.982mmol)悬浮在2M碳酸钠水溶液(1.23mL)和二甲氧基乙烷(5mL)中，然后在70℃下搅拌17小时。将反应液在乙酸乙酯和水之间分离，将有机层用水洗涤，并浓缩。将残余物溶解在乙腈(1mL)、三氟乙酸(0.5mL)和水(0.1mL)中，然后在室温下搅拌过夜。在反应液浓缩之后，将残余物通过碱性硅胶柱层析(展开溶剂：甲醇/氯仿)提纯，从而得到黄白色固体状目标产品(110mg，43％)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.10(1H，s)，8.08(1H，s)，8.06(1H，s)，7.70(1H，d，J＝7.3Hz)，7.46-7.35(3H，m)，6.60(2H，s)，5.97(1H，d，J＝6.6Hz)，5.40(1H，d，J＝6.6Hz)，5.20(1H，d，J＝4.8Hz)，4.60(1H，dt，J＝6.6，5.5Hz)，4.14-4.11(1H，m)，4.08-4.04(1H，m)，2.53(3H，s).LCMS(ESI)m/z518[M+H]+.实施例34-氨基-5-[2-(4-苄氧基苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-(苄氧基)-4-乙炔基苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CDCl3)δ：8.29(1H，s)，7.44-7.27(8H，m)，6.96(2H，d，J＝8.8Hz)，5.69(1H，d，J＝6.8Hz)，5.10(2H，s)，4.87-4.84(1H，m)，4.36-4.33(2H，m)，3.46-3.40(4H，m).LCMS(ESI)m/z551[M+H]+.实施例44-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-[5-(2-吡啶基)-2-噻吩基]乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-(5-乙炔基噻吩-2-基)吡啶代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.49(1H，d，J＝5.1Hz)，8.25(1H，s)，7.84-7.82(2H，m)，7.64(1H，s)，7.64(1H，d，J＝4.1Hz)，7.35(1H，d，J＝4.1Hz)，7.30-7.27(1H，m)，5.87(1H，d，J＝6.8Hz)，4.87-4.84(1H，m)，4.32-4.30(1H，m)，4.28-4.25(1H，m)，3.39-3.30(2H，m).LCMS(ESI)m/z528[M+H]+.实施例54-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-(2-甲氧基苯基)噻唑如实施例2中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-(2-甲氧基苯基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噻唑代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(邻甲苯基)噻唑。1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，s)，8.17(1H，dd，J＝7.7，1.8Hz)，7.88(1H，s)，7.84(1H，s)，7.49(1H，dt，J＝1.1，8.8Hz)，7.24(1H，d，J＝8.8Hz)，7.15(1H，t，J＝7.7Hz)，5.98(1H，d，J＝6.6Hz)，4.84-4.80(1H，m)，4.36(1H，dd，J＝5.5，2.9Hz)，4.29-4.26(1H，m)，4.08(3H，s)，3.47-3.37(2H，m).LCMS(ESI)m/z534[M+H]+.实施例64-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(1-萘基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-乙炔基萘代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.36(1H，d，J＝8.0Hz)，8.26(1H，s)，7.93-7.90(2H，m)，7.77(1H，d，J＝7.6Hz)，7.73(1H，s)，7.64-7.47(3H，m)，5.90(1H，d，J＝6.8Hz)，4.87-4.84(1H，m)，4.34-4.32(1H，m)，4.30-4.25(1H，m)，3.39-3.30(2H，m).LCMS(ESI)m/z495[M+H]+.实施例74-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-(3-苯基丙-1-炔基)吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用丙-2-炔-1-基苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.18(1H，s)，7.43(1H，s)，7.40(2H，d，J＝7.6Hz)，7.33(2H，dd，J＝7.6，7.3Hz)，7.24(1H，t，J＝7.3Hz)，5.80(1H，d，J＝6.8Hz)，4.87-4.80(1H，m)，4.30-4.25(1H，m)，4.24-4.20(1H，m)，3.88(2H，s)，3.39-3.30(2H，m).LCMS(ESI)m/z459[M+H]+.实施例84-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]喹啉如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-乙炔基喹啉代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.83(1H，d，J＝4.4Hz)，8.40(1H，d，J＝9.5Hz)，8.28(1H，s)，8.06(1H，d，J＝8.0Hz)，7.91(1H，s)，7.84(1H，dd，J＝8.8，8.0Hz)，7.76-7.73(2H，m)，5.93(1H，d，J＝6.6Hz)，4.87-4.80(1H，m)，4.35-4.30(1H，m)，4.29-4.26(1H，m)，3.40-3.30(2H，m).LCMS(ESI)m/z496[M+H]+.实施例94-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-[4-(苯氧基甲基)苯基]乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-乙炔基-4-(苯氧基甲基)苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.25(1H，s)，7.61(1H，s)，7.57(2H，d，J＝8.3Hz)，7.49(2H，d，J＝8.3Hz)，7.28(2H，dd，J＝8.0，7.8Hz)，7.00(2H，d，J＝7.8Hz)，6.94(1H，t，J＝8.0Hz)，5.86(1H，d，J＝6.8Hz)，5.12(2H，s)，4.85-4.75(1H，m)，4.35-4.30(1H，m)，4.28-4.25(1H，m)，3.40-3.30(2H，m).LCMS(ESI)m/z551[M+H]+.实施例104-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(1-苯基环丙基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用(1-乙炔基环丙基)苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.21(1H，s)，7.46(1H，s)，7.43-7.40(2H，m)，7.32(2H，d，J＝8.0Hz)，7.23-7.19(1H，m)，5.82(1H，d，J＝6.8Hz)，4.82-4.79(1H，m)，4.30-4.28(1H，m)，4.25-4.21(1H，m)，3.37-3.34(2H，m)，1.54-1.50(2H，m)，1.40-1.37(2H，m).LCMS(ESI)m/z485[M+H]+.实施例111-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]异喹啉如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-乙炔基异喹啉代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.56(1H，d，J＝8.0Hz)，8.45(1H，d，J＝8.0Hz)，8.23(1H，s)，8.19(1H，s)，8.07(1H，d，J＝8.0Hz)，7.90(1H，d，J＝8.0Hz)，7.88-7.78(2H，m)，7.38-7.34(1H，brs)，6.64(2H，s)，5.99(1H，d，J＝6.8Hz)，5.48-5.46(1H，brs)，5.29-5.25(1H，brs)，4.63-4.59(1H，m)，4.15-4.11(1H，m)，4.10-4.06(1H，m)，3.25-3.21(1H，m)，3.18-3.12(1H，m).LCMS(ESI)m/z496[M+H]+.实施例124-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-苯基-噁唑如实施例2那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-苯基-5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)噁唑代替4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(邻甲苯基)噻唑。1H-NMR(CD3OD)δ：8.28(1H，s)，8.07-8.00(2H，m)，7.93(1H，s)，7.51-7.49(3H，m)，7.48(1H，s)，6.05(1H，d，J＝6.3Hz)，4.77-4.71(2H，m)，4.33(1H，dd，J＝5.4，3.2Hz)，4.26-4.22(1H，m)，3.45-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z488[M+H]+.实施例135-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]喹啉如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用5-乙炔基喹啉代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.91(1H，dd，J＝4.4，1.7Hz)，8.84-8.78(1H，m)，8.26(1H，s)，8.04(1H，d，J＝8.5Hz)，7.89(1H，dd，J＝7.9，1.1Hz)，7.81(1H，s)，7.80-7.76(1H，m)，7.67(1H，dd，J＝8.5，4.4Hz)，5.92(1H，d，J＝6.8Hz)，4.87-4.82(1H，m)，4.35-4.33(1H，m)，4.29-4.26(1H，m)，3.45-3.36(2H，m).LCMS(ESI)m/z496[M+H]+.实施例144-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-[2-(三氟甲氧基)苯基]乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-乙炔基-2-(三氟甲氧基)苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.26(1H，s)，7.68-7.62(1H，m)，7.65(1H，s)，7.50-7.46(1H，m)，7.42-7.38(2H，m)，5.86(1H，d，J＝7.1Hz)，4.86-4.81(1H，m)，4.31-4.29(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z529[M+H]+.实施例154-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-甲氧基-1-萘基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-乙炔基-2-甲氧基萘代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H，s)，7.89-7.80(2H，m)，7.66-7.57(1H，m)，7.64(1H，s)，7.58-7.54(1H，m)，7.42-7.36(2H，m)，5.90(1H，d，J＝8.0Hz)，4.83-4.81(1H，m)，4.37-4.33(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，4.06(3H，s)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z525[M+H]+.实施例164-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2，6-二甲氧基苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-乙炔基-1，3-二甲氧基苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.22(1H，s)，7.50(1H，s)，7.28(1H，t，J＝8.5Hz)，6.69(2H，d，J＝8.5Hz)，5.86(1H，d，J＝6.8Hz)，4.83-4.81(1H，m)，4.32-4.30(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.91(6H，s)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z505[M+H]+.实施例178-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]喹啉如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用8-乙炔基喹啉代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.99(1H，dd，4.1，1.7Hz)，8.33(1H，dd，8.5，1.7Hz)，8.22(1H，s)，7.91(1H，s)，7.90-7.82(2H，m)，7.58-7.52(2H，m)，5.86(1H，d，J＝6.8Hz)，4.87-4.85(1H，m)，4.32-4.30(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z496[M+H]+.实施例184-氨基-5-[2-[2-(二氟甲氧基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-(二氟甲氧基)-2-乙炔基苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H，s)，7.62(1H，s)，7.58(1H，d，J＝7.8，1.7Hz)，7.43-7.39(1H，m)，7.28-7.23(2H，m)，7.01(1H，t，J＝7.2Hz)，5.86(1H，d，J＝6.8Hz)，4.87-4.85(1H，m)，4.32-4.30(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z511[M+H]+.实施例194-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(1H-吡唑并[4，3-b]吡啶-5-基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用5-乙炔基-1H-吡唑并[4，3-b]吡啶代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.25(1H，s)，8.23(1H，s)，8.06(1H，d，J＝8.8Hz)，7.75(1H，s)，7.64(1H，d，J＝8.8Hz)，5.89(1H，d，J＝6.8Hz)，4.87-4.85(1H，m)，4.34-4.30(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z486[M+H]+.实施例204-氨基-5-[2-(4-氨基-2-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-乙炔基-3-氟苯胺代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.22(1H，s)，7.48(1H，s)，7.21-7.17(1H，m)，6.46-6.41(2H，m)，5.84(1H，d，J＝6.8Hz)，4.87-4.85(1H，m)，4.32-4.28(1H，m)，4.27-4.24(1H，m)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z478[M+H]+.实施例214-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-(2-二氢化茚-1-基乙炔基)吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-乙炔基-2，3-二氢-1H-茚代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.19(1H，s)，7.42(1H，s)，7.42-7.38(1H，m)，7.26-7.18(3H，m)，5.81(1H，d，J＝7.1Hz)，4.84-4.79(1H，m)，4.30-4.18(3H，m)，3.40-3.35(2H，m)，3.04-2.91(2H，m)，2.62-2.54(1H，m)，2.19-2.11(1H，m).LCMS(ESI)m/z485[M+H]+.实施例224-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-甲基磺酰基苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-乙炔基-2-(甲基磺酰基)苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H，s)，8.07(1H，dd，J＝7.7，1.3Hz)，7.79(1H，dd，J＝7.7，1.3Hz)，7.77(1H，s)，7.75-7.70(1H，m)，7.62-7.57(1H，m)，5.89(1H，d，J＝6.8Hz)，4.85-4.81(1H，m)，4.33-4.29(1H，m)，4.28-4.24(1H，m)，3.40-3.35(2H，m)，3.30(3H，s).LCMS(ESI)m/z523[M+H]+.实施例234-[4-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3，5-二氟-苯基]吗啉步骤1：合成4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)吗啉将2-乙炔基-1，3，5-三氟苯(52mg，0.33mmol)和碳酸铯(163mg，0.50mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(0.50mL)中。在室温下向其中加入吗啉(0.044mL，0.50mmol)，然后在80℃下搅拌过夜。产生的混合物经空气冷却至室温之后，向其中依次加入乙酸乙酯(2.0mL)和饱和氯化铵水溶液(1.0mL)，将混合物在水层和有机层之间分离。然后将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，然后蒸除溶剂。将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷)提纯，从而得到白色固体状4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)吗啉(40mg，54％)。1H-NMR(CDCl3)δ：6.37(2H，d，J＝10.7Hz)，3.83(4H，dd，J＝5.7，4.2Hz)，3.40(1H，s)，3.19(4H，dd，J＝5.7，4.2Hz).LCMS(ESI)m/z224[M+H]+步骤2：合成实施例化合物23如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)吗啉代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H，s)，7.56(1H，s)，6.63(2H，d，J＝11.5Hz)，5.85(1H，d，J＝7.1Hz)，4.85-4.79(1H，m)，4.30(1H，dd，J＝5.6，2.4Hz)，4.27-4.23(1H，m)，3.80(4H，t，J＝4.9Hz)，3.42-3.32(2H，m)，3.27-3.22(4H，m).LCMS(ESI)m/z566[M+H]+.实施例244-氨基-5-[2-(4-氨基-2，6-二氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-乙炔基-3，5-二氟苯胺代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H，s)，7.52(1H，s)，6.26(2H，d，J＝10.2Hz)，5.85(1H，d，J＝6.8Hz)，4.85-4.81(1H，m)，4.33-4.29(1H，m)，4.26-4.23(1H，m)，3.40-3.34(2H，m).LCMS(ESI)m/z496[M+H]+.实施例254-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(甲基氨基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成4-乙炔基-3，5-二氟-N-甲基苯胺如实施例23步骤1那样得到题述化合物，不同之处在于使用甲基胺代替吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.11(2H，d，J＝10.6Hz)，4.22-4.14(1H，brm)，3.39(1H，s)，2.84(3H，s).LRMS(ESI)m/z168[M+H]+步骤2：合成实施例化合物25如实施例1步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-乙炔基-3，5-二氟-N-甲基苯胺代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H，s)，8.18(1H，brs)，8.03(1H，dd，J＝7.7，1.1Hz)，7.53(1H，s)，7.48(1H，t，J＝7.7Hz)，6.22(2H，d，J＝11.0Hz)，5.86(1H，d，J＝7.0Hz)，4.86-4.81(1H，m)，4.32(1H，dd，J＝5.5，2.2Hz)，4.27-4.25(1H，m)，3.43-3.34(2H，m)，2.79(3H，s).LCMS(ESI)m/z510[M+H]+.实施例264-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-[4-(乙基氨基)-2，6-二氟-苯基]乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成N-乙基-4-乙炔基-3，5-二氟苯胺如实施例23步骤1那样得到题述化合物，不同之处在于使用乙胺代替吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.10(2H，d，J＝10.3Hz)，4.07-4.00(1H，brm)，3.38(1H，s)，3.18-3.11(2H，m)，1.27(5H，t，J＝7.3Hz).LRMS(ESI)m/z182[M+H]+步骤2：合成实施例化合物26如实施例1步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用N-乙基-4-乙炔基-3，5-二氟苯胺代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H，s)，8.07-8.00(1H，m)，7.59-7.45(1H，m)，7.57(1H，s)，6.23(2H，d，J＝11.0Hz)，5.89(1H，d，J＝7.0Hz)，4.80(1H，dd，J＝7.0，5.5Hz)，4.32(1H，dd，J＝5.5，2.6Hz)，4.26(1H，ddd，J＝4.0，3.7，2.6Hz)，3.41(1H，dd，J＝13.2，3.7Hz)，3.36(1H，dd，J＝13.2，4.0Hz)，3.13(2H，q，J＝7.3Hz)，1.25(3H，t，J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z524[M+H]+实施例274-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-[3-(异丙基氨基)苯基]乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用3-乙炔基-N-异丙基苯胺代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H，s)，7.55(1H，s)，7.11(1H，t，J＝8.3Hz)，6.79-6.76(2H，m)，6.67-6.65(1H，m)，5.86(1H，d，J＝6.8Hz)，4.84-4.79(1H，m)，4.31(1H，dd，J＝5.6，2.4Hz)，4.25(1H，q，J＝3.2Hz)，3.67-3.54(1H，m)，3.39-3.35(2H，m)，1.20(6H，d，J＝6.3Hz).LCMS(ESI)m/z502[M+H]+.实施例284-氨基-5-[2-(5-氨基-2-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用3-乙炔基-4-氟苯胺代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H，s)，7.90(1H，s)，7.38-7.33(1H，m)，6.99(1H，t，J＝9.3Hz)，6.70(1H，dd，J＝6.1，2.9Hz)，6.62-6.56(3H，m)，5.92(1H，d，J＝7.1Hz)，5.40(1H，d，J＝6.3Hz)，5.23(1H，d，J＝4.4Hz)，5.16(2H，s)，4.57(1H，dd，J＝12.1，6.7Hz)，4.12-4.08(1H，m)，4.07-4.03(1H，m)，3.24-3.08(2H，m).LCMS(ESI)m/z478[M+H]+.实施例294-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成(3R)-1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-3-氟吡咯烷如实施例23步骤1那样得到题述化合物，不同之处在于使用(R)-3-氟吡咯烷代替吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.07(2H，d，J＝10.3Hz)，5.38(1H，d，J＝52.8Hz)，3.59-3.38(5H，m)，2.47-2.36(1H，m)，2.27-2.06(1H，m).LCMS(ESI)m/z226[M+H]+步骤2：合成实施例化合物29如实施例1步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用(3R)-1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-3-氟吡咯烷代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.16(1H，s)，7.84(1H，s)，7.35-7.30(1H，m)，6.58(2H，s)，6.42(2H，d，J＝11.2Hz)，5.91(1H，d，J＝7.1Hz)，5.45(1H，d，J＝52.7Hz)，5.37(1H，d，J＝6.3Hz)，5.20(1H，d，J＝4.4Hz)，4.56(1H，dd，J＝12.1，6.7Hz)，4.11-4.07(1H，m)，4.06-4.01(1H，m)，3.61-3.45(3H，m)，3.41-3.33(1H，m)，3.24-3.16(1H，m)，3.14-3.06(1H，m)，2.30-2.10(2H，m).LCMS(ESI)m/z568[M+H]+.实施例304-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成(3R)-1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-吡咯烷-3-醇如实施例23步骤1那样得到题述化合物，不同之处在于使用(R)-吡咯烷-3-醇代替吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.02(2H，d，J＝10.5Hz)，4.63-4.60(1H，m)，3.50-3.43(2H，m)，3.40-3.38(1H，m)，3.33(1H，dt，J＝3.3，9.0Hz)，3.22(1H，d，J＝10.7Hz)，2.22-2.11(1H，m)，2.11-2.06(1H，m).LCMS(ESI)m/z224[M+H]+步骤2：合成实施例化合物30如实施例1步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用(3R)-1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-吡咯烷-3-醇代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H，s)，7.85(1H，s)，7.36(1H，dd，J＝7.7，4.8Hz)，6.60(2H，s)，6.35(2H，d，J＝11.0Hz)，5.91(1H，d，J＝7.0Hz)，5.39(1H，d，J＝6.2Hz)，5.23(1H，d，J＝4.4Hz)，5.06(1H，d，J＝3.7Hz)，4.60-4.55(1H，m)，4.42-4.37(1H，m)，4.11-4.07(1H，m)，4.06-4.02(1H，m)，3.45-3.37(2H，m)，3.24-3.18(1H，m)，3.16-3.09(2H，m)，2.07-1.99(1H，m)，1.94-1.86(1H，m).LCMS(ESI)m/z566.3[M+H]+.实施例314-氨基-5-[3-(2，6-二氟苯基)丙-1-炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用1，3-二氟-2-(丙-2-炔-1-基)苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，s)，7.40(1H，s)，7.36-7.30(1H，m)，7.04-6.99(2H，m)，5.79(1H，d，J＝6.8Hz)，4.80-4.69(1H，m)，4.28-4.25(1H，m)，4.22-4.20(1H，m)，3.88(2H，s)，3.39-3.32(2H，m).LCMS(ESI)m/z495[M+H].实施例324-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(2-羟乙基氨基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例23步骤1中那样得到2-((4-乙炔基-3，5-二氟苯基)氨基)乙醇，不同之处在于使用2-氨基乙醇代替吗啉，然后如实施例1步骤4中那样得到题述化合物，不同之处在于使用由此得到的2-((4-乙炔基-3，5-二氟苯基)氨基)乙醇代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.20(1H，s)，7.91(1H，s)，7.38(1H，s)，7.03(2H，t，J＝9.5Hz)，6.61(2H，brs)，5.93(1H，d，J＝6.6Hz)，5.47-5.36(1H，m)，5.34-5.18(1H，m)，4.60(1H，t，J＝10.0Hz)，4.13-4.08(1H，m)，4.08-4.04(1H，m)，3.26-3.19(1H，m)，3.16-3.08(1H，m)，2.55(2H，s).LCMS(ESI)m/z540.3[M+H]+.实施例334-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(2-氧代吡咯烷-1-基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮如实施例23步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用吡咯烷-2-酮代替吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：7.35(2H，d，J＝10.0Hz)，3.82(2H，t，J＝7.2Hz)，3.47(1H，s)，2.65(2H，t，J＝8.2Hz)，2.23-2.15(2H，m).LCMS(ESI)m/z222[M+H]+步骤2：合成实施例化合物33如实施例1步骤4中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)吡咯烷-2-酮代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H，s)，7.97(1H，s)，7.64(2H，d，J＝10.5Hz)，7.33-7.30(1H，brs)，6.58(2H，s)，5.92(1H，d，J＝7.3Hz)，5.38(1H，d，J＝6.8Hz)，5.21(1H，d，J＝4.1Hz)，4.60-4.54(1H，m)，4.08-4.07(1H，m)，4.05-4.02(1H，m)，3.84(2H，t，J＝7.2Hz)，3.27-3.18(1H，m)，3.15-3.08(1H，m)，2.56(2H，t，J＝8.2Hz)，2.10-2.02(2H，m).LCMS(ESI)m/z564[M+H].实施例344-[4-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-乙氧基-5-氟-苯基]吗啉步骤1：合成4-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)吗啉将4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)吗啉(100mg，0.448mmol)溶解在乙醇(3mL)中。向其中加入乙醇钠(21wt％乙醇溶液，0.168mL，0.448mmol)，然后在160℃下在密封容器中搅拌0.5小时。产生的混合物经空气冷却至室温之后，向其中依次加入乙酸乙酯(5.0mL)和饱和氯化铵溶液(2.0mL)，将混合物在水层和有机层之间分离。然后将有机层依次用水和饱和盐水洗涤，并用无水硫酸钠干燥，然后蒸除溶剂。残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯)提纯，从而得到绿色固体状4-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)吗啉(60mg，54％)。1H-NMR(CDCl3)δ：6.20(1H，dd，J＝12.1，2.2Hz)，6.13(1H，s)，4.12-4.07(2H，m)，3.85-3.82(4H，m)，3.41(1H，s)，3.20-3.15(4H，m)，1.46(3H，t，J＝7.1Hz).LCMS(ESI)m/z250[M+H]+步骤2：合成实施例化合物34如实施例1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)吗啉代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H，s)，7.77(1H，s)，7.41-7.36(1H，m)，6.60(2H，s)，6.48(1H，d，J＝13.6Hz)，6.42(1H，s)，5.90(1H，d，J＝7.0Hz)，5.37(1H，d，J＝6.6Hz)，5.21(1H，d，J＝4.4Hz)，4.60-4.55(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.0Hz)，4.12-4.07(1H，m)，4.06-4.02(1H，m)，3.74-3.69(4H，m)，3.27-3.05(6H，m)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z592[M+H]+.实施例354-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-4，6-二氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成1-乙氧基-2-乙炔基-3，5-二氟苯如实施例34中步骤1那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-乙炔基-1，3，5-三氟苯代替4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.48-6.39(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7.0Hz)，3.45(1H，s)，1.47(3H，t，J＝7.0Hz).步骤2：合成实施例化合物35如实施例1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-乙氧基-2-乙炔基-3，5-二氟苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H，s)，7.90(1H，s)，7.36(1H，s)，7.02-6.97(2H，m)，6.61-6.58(2H，m)，5.92(1H，d，J＝7.1Hz)，5.41-5.36(1H，m)，5.24-5.21(1H，m)，4.61-4.55(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，4.11-4.08(1H，m)，4.07-4.03(1H，m)，3.25-3.07(2H，m)，1.38(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z525[M+H]+.实施例364-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[3-(2-氟苯基)丙-1-炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-氟-2-(丙-2-炔-1-基)苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，s)，7.54(1H，t，J＝8.0Hz)，7.45(1H，s)，7.33-7.25(1H，m)，7.20-7.16(1H，m)，7.13-7.08(1H，m)，5.82(1H，d，J＝6.8Hz)，4.80-4.77(1H，m)，4.30-4.28(1H，m)，4.24-4.23(1H，m)，3.90(2H，s)，3.40-3.31(2H，m).LCMS(ESI)m/z477[M+H].实施例374-[4-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3，5-二氟-苯基]硫代吗啉步骤1：合成4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)硫代吗啉如实施例23步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用硫代吗啉代替吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.32(2H，d，J＝11.0Hz)，3.69-3.66(4H，m)，3.38(1H，s)，2.69-2.66(4H，m).LCMS(ESI)m/z240[M+H]+步骤2：合成实施例化合物37如实施例1中那样得到题述化合物，不同之处在于4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)硫代吗啉代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H，s)，7.87(1H，s)，7.36-7.32(1H，m)，6.78(2H，d，J＝12.1Hz)，6.59(2H，s)，5.92(1H，d，J＝7.0Hz)，5.46-5.32(1H，m)，5.30-5.16(1H，m)，4.59-4.55(1H，m)，4.11-4.07(1H，m)，4.06-4.02(1H，m)，3.78-3.72(4H，m)，3.24-3.06(2H，m)，2.63-2.58(4H，m).LCMS(ESI)m/z582[M+H]+.实施例384-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(3-羟基-1-哌啶基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)哌啶-3-醇如实施例23步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用哌啶-3-醇代替吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.39(2H，dt，J＝17.2，3.2Hz)，3.91-3.83(1H，m)，3.49(1H，dd，J＝12.7，3.4Hz)，3.38(1H，s)，3.31-3.28(1H，m)，3.12-3.00(2H，m)，1.98-1.82(3H，m)，1.68-1.56(2H，m).LCMS(ESI)m/z238[M+H]+步骤2：合成实施例化合物38如实施例1中那样合成题述化合物，不同之处在于使用1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)哌啶-3-醇代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.20(1H，s)，7.86(1H，s)，7.36-7.32(1H，m)，6.72(2H，d，J＝12.1Hz)，6.59(2H，s)，5.92(1H，d，J＝7.0Hz)，5.38(1H，d，J＝6.2Hz)，5.22(1H，d，J＝3.3Hz)，4.88-4.83(1H，m)，4.60-4.54(1H，m)，4.11-4.08(1H，m)，4.06-4.03(1H，m)，3.68-3.51(3H，m)，3.25-3.17(1H，m)，3.15-3.07(1H，m)，3.01-2.94(1H，m)，2.84(1H，dd，J＝12.6，8.6Hz)，1.89-1.83(1H，m)，1.75-1.69(1H，m)，1.48-1.34(2H，m).LCMS(ESI)m/z580[M+H]+.实施例394-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(3-羟基氮杂环丁-1-基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)氮杂环丁-3-醇如实施例23中步骤1那样得到题述化合物，不同之处在于使用氮杂环丁-3-醇代替吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：5.90(2H，dq，J＝19.2，3.4Hz)，4.83-4.76(1H，m)，4.17(2H，dd，J＝8.4，7.0Hz)，3.75(2H，dd，J＝8.4，4.2Hz)，3.38(1H，s)，2.21(1H，d，J＝6.2Hz).LCMS(ESI)m/z210[M+H]+步骤2：合成实施例化合物39如实施例1中那样合成题述化合物，不同之处在于使用1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)氮杂环丁-3-醇代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H，s)，7.85(1H，s)，7.37-7.32(1H，m)，6.59(2H，s)，6.24(2H，d，J＝9.9Hz)，5.91(1H，d，J＝7.0Hz)，5.75(1H，d，J＝6.6Hz)，5.38(1H，d，J＝6.6Hz)，5.22(1H，d，J＝4.4Hz)，4.60-4.54(2H，m)，4.16-4.07(3H，m)，4.06-4.02(1H，m)，3.64(2H，dd，J＝8.6，4.6Hz)，3.25-3.17(1H，m)，3.14-3.05(1H，m).LCMS(ESI)m/z552[M+H]+.实施例404-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-[(3R)-3-羟基-1-哌啶基]苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成(3R)-1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)哌啶-3-醇如实施例23中步骤1那样得到题述化合物，不同之处在于使用(R)-哌啶-3-醇代替吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.39(2H，d，J＝11.0Hz)，3.91-3.84(1H，m)，3.49(1H，dd，J＝12.5，3.3Hz)，3.38(1H，s)，3.33-3.27(1H，m)，3.12-3.01(2H，m)，1.98-1.85(2H，m)，1.80(1H，d，J＝6.2Hz)，1.69-1.60(1H，m).LCMS(ESI)m/z238[M+H]+步骤2：合成实施例化合物40如实施例1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用(3R)-1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)哌啶-3-醇代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H，s)，7.86(1H，s)，7.36-7.32(1H，m)，6.72(2H，d，J＝12.1Hz)，6.59(2H，s)，5.92(1H，d，J＝7.0Hz)，5.38(1H，d，J＝6.6Hz)，5.22(1H，d，J＝4.4Hz)，4.86(1H，d，J＝4.4Hz)，4.57(1H，dd，J＝12.3，6.8Hz)，4.11-4.08(1H，m)，4.06-4.03(1H，m)，3.68-3.50(3H，m)，3.23-3.18(1H，m)，3.15-3.07(1H，m)，3.01-2.94(1H，m)，2.84(1H，dd，J＝12.6，8.6Hz)，1.89-1.83(1H，m)，1.75-1.69(1H，m)，1.47-1.37(2H，m).LCMS(ESI)m/z580[M+H]+.实施例411-[4-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)]-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]乙炔基]-3，5-二氟-苯基]吡咯烷-3-甲酸步骤1：合成1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸如实施例23中步骤1那样得到题述化合物，不同之处在于使用吡咯烷-3-甲酸代替吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.06(2H，d，J＝10.3Hz)，3.61-3.52(2H，m)，3.46-3.25(4H，m)，2.38-2.33(2H，m).LCMS(ESI)m/z252[M+H]+步骤2：合成实施例化合物41如实施例1步骤4中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)吡咯烷-3-甲酸代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：12.59(1H，s)，8.17(1H，s)，7.85(1H，s)，7.36-7.32(1H，m)，6.59(2H，s)，6.39(2H，d，J＝11.0Hz)，5.91(1H，d，J＝7.0Hz)，5.38(1H，d，J＝6.2Hz)，5.22(1H，d，J＝4.4Hz)，4.59-4.55(1H，m)，4.12-4.08(1H，m)，4.06-4.02(1H，m)，3.54-3.42(2H，m)，3.24-3.07(5H，m)，2.27-2.11(2H，m).LCMS(ESI)m/z594[M+H]+.实施例424-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(4-氧代-1-哌啶基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)哌啶-4-酮如实施例23中步骤1那样得到题述化合物，不同之处在于使用哌啶-4-酮代替吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.40(2H，d，J＝11.0Hz)，3.66(4H，t，J＝6.0Hz)，3.41(1H，s)，2.57(4H，t，J＝6.0Hz).LCMS(ESI)m/z236[M+H]+步骤2：合成实施例化合物42如实施例1步骤4中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)哌啶-4-酮代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H，s)，7.88(1H，s)，7.37-7.32(1H，m)，6.86(2H，d，J＝11.7Hz)，6.60(2H，s)，5.92(1H，d，J＝7.0Hz)，5.40(1H，d，J＝6.2Hz)，5.24(1H，d，J＝4.0Hz)，4.60-4.55(1H，m)，4.11-4.08(1H，m)，4.06-4.03(1H，m)，3.73(4H，t，J＝5.9Hz)，3.25-3.18(1H，m)，3.14-3.07(1H，m)，2.44(4H，t，J＝5.9Hz).LCMS(ESI)m/z578[M+H]+.实施例434-氨基-5-[2-[4-(氮杂环丁-1-基)-2，6-二氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷如实施例23中步骤1那样得到题述化合物，不同之处在于使用氮杂环丁烷代替吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：5.86(2H，d，J＝9.5Hz)，3.93-3.89(4H，m)，3.37(1H，s)，2.45-2.37(2H，m).LCMS(ESI)m/z194[M+H]+步骤2：合成实施例化合物43如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H，s)，7.85(1H，s)，7.36-7.33(1H，m)，6.60(2H，s)，6.20(2H，d，J＝9.9Hz)，5.91(1H，d，J＝7.0Hz)，5.38(1H，d，J＝6.6Hz)，5.22(1H，d，J＝4.4Hz)，4.57(1H，q，J＝6.2Hz)，4.11-4.07(1H，m)，4.05-4.03(1H，m)，3.91(4H，t，J＝7.3Hz)，3.25-3.17(1H，m)，3.14-3.07(1H，m)，2.37-2.30(2H，m).LCMS(ESI)m/z536[M+H]+.实施例444-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-吡啶基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-乙炔基吡啶代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.12(1H，s)，7.90(1H，s)，7.78(1H，t，J＝7.6Hz)，7.60(1H，d，J＝7.6Hz)，7.33(1H，dd，J＝7.6，5.1Hz)，7.28(1H，dd，J＝7.6，5.1Hz)，6.53(2H，s)，5.86(1H，d，J＝7.0Hz)，4.52(1H，dd，J＝7.0，5.7Hz)，4.04(1H，dd，J＝5.1，2.5Hz)，4.01-3.97(1H，brm)，3.18-3.02(2H，m).LCMS(ESI)m/z446[M+H]+.实施例454-氨基-5-[2-(2-氯苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-氯-2-乙炔基苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.12(1H，s)，7.88(1H，s)，7.63-7.52(1H，m)，7.54-7.53(1H，m)，7.38-7.32(2H，m)，7.27(1H，dd，J＝7.6，5.1Hz)，6.53(2H，s)，5.86(1H，d，J＝7.0Hz)，4.51(1H，dd，J＝7.0，5.1Hz)，4.03(1H，dd，J＝5.1，2.5Hz)，4.00-3.97(1H，brm)，3.19-3.02(2H，m).LCMS(ESI)m/z479[M+H]+.实施例464-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-乙炔基-2-氟苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.11(1H，s)，7.86(1H，s)，7.58(1H，t，J＝7.6Hz)，7.43-7.37(1H，m)，7.30-7.26(2H，m)，7.21(1H，t，J＝7.6Hz)，6.52(2H，s)，5.86(1H，d，J＝7.0Hz)，4.51(1H，dd，J＝7.0，5.1Hz)，4.03(1H，t，J＝2.5Hz)，4.00-3.97(1H，m)，3.17-3.02(2H，m).LCMS(ESI)m/z463[M+H]+.实施例474-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-甲氧基苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-乙炔基-2-甲氧基苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.10(1H，s)，7.73(1H，s)，7.36-7.29(3H，m)，7.04(1H，d，J＝8.2Hz)，6.92(1H，t，J＝7.6Hz)，6.53(2H，s)，5.84(1H，d，J＝7.0Hz)，4.50(1H，dd，J＝7.0，5.1Hz)，4.03(1H，dd，J＝5.1，2.5Hz)，3.84-3.84(1H，brm)，4.00(3H，s)，3.21-3.01(2H，m).LCMS(ESI)m/z475[M+H]+.实施例484-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(4-二甲基氨基苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-乙炔基-N，N-二甲基苯胺代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.10(1H，s)，7.73(1H，s)，7.36-7.29(3H，m)，7.04(1H，d，J＝8.2Hz)，6.92(1H，t，J＝7.6Hz)，6.53(2H，s)，5.84(1H，d，J＝7.0Hz)，4.50(1H，dd，J＝7.0，5.1Hz)，4.03(1H，dd，J＝5.1，2.5Hz)，3.84-3.84(1H，brm)，4.00(3H，s)，3.21-3.01(2H，m).LCMS(ESI)m/z475[M+H]+.实施例494-氨基-5-[2-(2-氰基苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-乙炔基苄腈代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.12(1H，s)，7.93(1H，s)，7.87(1H，d，J＝7.5Hz)，7.74-7.68(2H，m)，7.52(1H，dt，J＝1.4，7.5Hz)，7.29(1H，m)，6.53(2H，s)，5.87(1H，d，J＝6.8Hz)，5.40(1H，brs)，5.23(1H，brs)，4.53(1H，t，J＝5.5Hz)，4.04(2H，dd，J＝5.5，2.7Hz)，4.01-3.98(2H，brm)，3.19-3.03(2H，m).LCMS(ESI)m/z470[M+H]+.实施例504-氨基-5-(3-环己基丙炔-1-炔基)-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用丙-2-炔-1-基环己烷代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.05(1H，s)，7.56(1H，s)，7.27(1H，dd，J＝7.5，4.1Hz)，6.51(2H，s)，5.79(1H，d，J＝6.8Hz)，4.46(1H，dd，J＝6.8，5.5Hz)，4.01(1H，dd，J＝5.5，2.1Hz)，3.97-3.94(1H，brm)，3.17-2.99(2H，m)，2.32(2H，d，J＝6.2Hz)，1.76-1.72(2H，brm)，1.65-1.60(2H，brm)，1.58-1.54(1H，brm)，1.49-1.41(1H，brm)，1.23-0.93(5H，m).LCMS(ESI)m/z465[M+H]+.实施例514-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成2-乙炔基-1-氟-3-甲氧基苯将2-氟-6-甲氧基苯甲醛(2.0g，13mmol)溶解在甲醇(20mL)中。然后，在室温下向其中加入碳酸钾(3.6g，26mmol)，在冰冷却下向其中加入二甲基(1-二偶氮-2-氧代丙基)磷酸酯(2.3mL，16mmol)，然后在冰冷却下搅拌1小时，并在室温下再搅拌1小时。加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液和水，将反应液分离，并将有机层用饱和盐水洗涤。用硫酸钠干燥之后，将产生的产品过滤并浓缩，残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷)提纯，从而得到红褐色固体状2-乙炔基-1-氟-3-甲氧基苯(1.6g，11mmol，81％)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.31-7.22(1H，m)，6.76-6.65(2H，m)，3.92(3H，s)，3.53(1H，s).步骤2：合成实施例化合物51如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-乙炔基-1-氟-3-甲氧基苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H，s)，7.57(1H，s)，7.37-7.30(1H，m)，6.90(1H，d，J＝8.5Hz)，6.82-6.78(1H，m)，5.86(1H，d，J＝6.8Hz)，4.87-4.85(1H，m)，4.32-4.27(1H，m)，4.26-4.24(1H，m)，3.97(3H，s)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z493[M+H]+.实施例524-氨基-5-[2-(5-苄氧基-2-吡啶基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成5-(苄氧基)-2-乙炔基吡啶如实施例51中步骤1那样得到题述化合物，不同之处在于使用5-(苄氧基)吡啶甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：8.36(1H，d，J＝2.9Hz)，7.44-7.34(5H，m)，7.20(2H，dd，8.8，2.9Hz)，5.13(2H，s)，3.07(1H，s).LCMS(ESI)m/z210[M+H]+步骤2：合成实施例化合物52如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用5-(苄氧基)-2-乙炔基吡啶代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.29(1H，d，J＝2.9Hz)，8.22(1H，s)，7.65(1H，s)，7.56(1H，d，J＝8.0Hz)，7.50-7.30(6H，m)，5.86(1H，d，J＝6.8Hz)，5.20(2H，s)，4.85-4.75(1H，m)，4.35-4.20(2H，m)，3.40-3.30(2H，m).LCMS(ESI)m/z552[M+H]+.实施例534-氨基-5-[2-(4-苄氧基-2-甲氧基-苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成4-(苄氧基)-1-乙炔基-2-甲氧基苯如实施例51中步骤1那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-(苄氧基)-2-甲氧基苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.48-7.32(6H，m)，6.50-6.55(2H，m)，5.07(2H，s)，3.87(3H，s)，3.24(1H，s).LCMS(ESI)m/z239[M+H]+步骤2：合成实施例化合物53如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-(苄氧基)-1-乙炔基-2-甲氧基苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.16(1H，s)，7.74(1H，s)，7.46-7.32(7H，m)，6.78-6.76(1H，brs)，6.67(1H，d，J＝8.0Hz)，6.63-6.59(2H，brs)，5.90(1H，d，J＝6.3Hz)，5.39(1H，d，J＝6.1Hz)，5.23(1H，d，J＝4.1Hz)，5.16(2H，s)，4.61-4.55(1H，m)，4.12-4.08(1H，m)，4.06-4.04(1H，m)，3.89(3H，s)，3.26-3.15(1H，m)，3.15-3.03(1H，m).LCMS(ESI)m/z581[M+H]+.实施例544-氨基-5-[2-(2，6-二氟-4-羟基-苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：4-乙炔基-3，5-二氟苯酚如实施例51中步骤1那样得到题述化合物，不同之处在于使用2，6-二氟-4-羟基苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：6.43(2H，d，J＝8.0Hz)，5.60-5.40(1H，brs.)，3.42(1H，s).实施例2：合成实施例54如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-乙炔基-3，5-二氟苯酚代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H，s)，7.58(1H，s)，6.48(2H，d，J＝9.5Hz)，5.86(1H，d，J＝6.8Hz)，4.85-4.81(1H，m)，4.33-4.29(1H，m)，4.26-4.23(1H，m)，3.40-3.34(2H，m).LCMS(ESI)m/z497[M+H]+.实施例554-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成2-乙氧基-6-氟苯甲醛将2-氟-6-羟基苯甲醛(50g，360mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(500mL)中，在室温下向其中加入碳酸钾(74g，540mmol)和碘乙烷(86mL，1.1mol)，然后在室温下搅拌过夜。加入乙酸乙酯和水将反应液分离，并将其用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和盐水洗涤，并用硫酸钠洗涤，然后过滤并浓缩。将残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷)提纯，从而得到白色固体状2-乙氧基-6-氟苯甲醛(59g，98％)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.47(1H，s)，7.50-7.41(1H，m)，6.77-6.67(2H，m)，4.16(2H，q，J＝6.8Hz)，1.48(3H，t，J＝6.8Hz).LCMS(ESI)m/z169[M+H]+步骤2：合成1-乙氧基-2-乙炔基-3-氟苯如实施例51中步骤1那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-乙氧基-6-氟苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.28-7.20(1H，m)，6.74-6.63(2H，m)，4.13(2H，q，J＝7.1Hz)，3.50(1H，s)，1.47(3H，t，J＝7.1Hz).步骤3：合成实施例化合物55如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-乙氧基-2-乙炔基-3-氟苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H，s)，7.58(1H，s)，7.34-7.28(1H，m)，6.88(1H，d，J＝8.0Hz)，6.82-6.74(1H，m)，5.86(1H，d，J＝7.0Hz)，4.85-4.81(1H，m)，4.33-4.29(1H，m)，4.27-4.21(3H，m)，3.40-3.34(2H，m)，1.47(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z507[M+H]+.步骤4：合成4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶盐酸盐如实施例1步骤5中那样得到题述化合物盐酸盐。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.38(1H，s)，8.13(1H，s)，7.44-7.38(1H，m)，7.01-6.91(3H，m)，6.80-6.40(1H，brs)，6.01(1H，d，J＝6.8Hz)，4.51-4.48(1H，m)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，4.11-4.09(1H，m)，4.06-4.02(1H，m)，3.24-3.19(1H，m)，3.14-3.09(1H，m)，1.38(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z507[M+H]+实施例564-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-异丙氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成2-氟-6-异丙氧基苯甲醛如实施例55中步骤1那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-碘丙烷代替碘乙烷。1H-NMR(CDCl3)δ：10.44(1H，s)，7.44(1H，dt，J＝6.3，8.5Hz)，6.77(1H，d，J＝8.5Hz)，6.68(1H，dd，J＝10.2，8.5Hz)，4.72-4.62(1H，m)，1.41(6H，d，J＝6.1Hz).步骤2：合成2-乙炔基-1-氟-3-异丙氧基苯如实施例51中步骤1那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-氟-6-异丙氧基苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.22(1H，dt，J＝6.6，8.4Hz)，6.71-6.65(2H，m)，4.64-4.56(1H，m)，3.47(1H，s)，1.39(6H，d，J＝6.2Hz).步骤3：合成实施例化合物56如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-乙炔基-1-氟-3-异丙氧基苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H，s)，7.57(1H，s)，7.32-7.26(1H，m)，6.89(1H，d，J＝9.0Hz)，6.78-6.73(1H，m)，5.87(1H，d，J＝6.8Hz)，4.85-4.81(1H，m)，4.79-4.71(1H，m)，4.33-4.31(1H，m)，4.27-4.24(1H，m)，3.42-3.33(2H，m)，1.41(6H，d，J＝5.9Hz).LCMS(ESI)m/z521[M+H]+.实施例574-氨基-5-[2-(4-氰基-2，6-二氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成4-乙炔基-3，5-二氟苄腈如实施例51中步骤1那样得到题述化合物，不同之处在于使用3，5-二氟-4-甲酰基苄腈代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.25(2H，d，J＝8.0Hz)，3.73(1H，s).步骤2：合成实施例化合物57如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-乙炔基-3，5-二氟苄腈代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.26(1H，s)，7.78(1H，s)，7.58(2H，d，J＝7.1Hz)，5.88(1H，d，J＝6.8Hz)，4.85-4.78(1H，m)，4.33-4.30(1H，m)，4.27-4.24(1H，m)，3.42-3.33(2H，m).LCMS(ESI)m/z506[M+H]+.实施例584-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3，5-二氟-苯甲酸甲酯步骤1：合成4-乙炔基-3，5-二氟苯甲亚胺酸甲酯将3，5-二氟-4-甲酰基苄腈(200mg，1.2mmol)溶解在甲醇(3mL)中。然后，在室温下向其中加入碳酸钾(331mg，24mmol)，并在冷却下向其中加入(1-二偶氮-2-氧代丙基)膦酸二甲酯(0.22mL，1.4mmol)，然后在冰冷却下搅拌30分钟，并在室温下再搅拌2小时30分钟。将反应液用乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液和水分离，将有机层用饱和盐水洗涤。用硫酸钠干燥之后，将生成的产物过滤并浓缩，残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷)提纯，从而得到4-乙炔基-3，5-二氟苯甲亚胺酸甲酯(172mg)。LCMS(ESI)m/z196[M+H]+步骤2：合成实施例化合物58如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-乙炔基-3，5-二氟苯甲亚胺酸甲酯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.27(1H，s)，7.76(1H，s)，7.69(2H，d，J＝7.8Hz)，5.88(1H，d，J＝6.6Hz)，4.85-4.78(1H，m)，4.33-4.31(1H，m)，4.27-4.24(1H，m)，3.94(3H，s)，3.42-3.33(2H，m).LCMS(ESI)m/z539[M+H]+.实施例594-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫烷基-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成(2-乙炔基-3-氟苯基)(甲基)硫烷如实施例51中步骤1那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-氟-6-(甲基硫代)苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.25(1H，m)，6.94(1H，d，J＝8.1Hz)，6.89-6.64(1H，m)，3.70(1H，s)，2.51(3H，s).步骤2：合成实施例化合物59如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用(2-乙炔基-3-氟苯基)(甲基)硫烷代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H，s)，7.65(1H，s)，7.37-7.31(1H，m)，7.11(1H，d，J＝8.0Hz)，6.99-6.94(1H，m)，5.88(1H，d，J＝6.8Hz)，4.85-4.78(1H，m)，4.33-4.31(1H，m)，4.27-4.24(1H，m)，3.42-3.33(2H，m)，2.56(3H，s).LCMS(ESI)m/z509[M+H]+.实施例604-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-氟-6-丙氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成2-氟-6-丙氧基苯甲醛如实施例55中步骤1那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-碘丙烷代替碘乙烷。1H-NMR(CDCl3)δ：10.48(1H，s)，7.46(1H，dt，J＝6.3，8.5Hz)，6.76(1H，d，J＝8.5Hz)，6.71(1H，dd，J＝10.4，8.5Hz)，4.04(2H，t，J＝6.3Hz)，1.93-1.83(2H，m)，1.56(1H，s)，1.07(3H，t，J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z183[M+H]+步骤2：合成2-乙炔基-1-氟-3-丙氧基苯如实施例51中步骤1那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-氟-6-丙氧基苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.27-7.20(1H，m)，6.72-6.63(2H，m)，4.01(2H，t，J＝6.5Hz)，3.49(1H，s)，1.81-1.91(2H，m)，1.07(3H，t，J＝8.0Hz).步骤3：合成实施例化合物60如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-乙炔基-1-氟-3-丙氧基苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H，s)，7.57(1H，s)，7.34-7.28(1H，m)，6.88(1H，d，J＝8.0Hz)，6.80-6.74(1H，m)，5.86(1H，d，J＝6.8Hz)，4.85-4.78(1H，m)，4.33-4.31(1H，m)，4.27-4.24(1H，m)，4.13(2H，t，J＝6.7Hz)，3.42-3.33(2H，m)，1.92-1.82(2H，m)，1.07(3H，t，7.4Hz).LCMS(ESI)m/z521[M+H]+.实施例614-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-[2-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)苯基]乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成2-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲醛如实施例55中步骤1那样得到题述化合物，不同之处在于使用1，1，1-三氟-2-碘乙烷代替碘乙烷。1H-NMR(CDCl3)δ：10.45(1H，s)，7.53(1H，dt，J＝6.1，8.6Hz)，6.89(1H，dd，J＝9.8，8.6Hz)，6.77(1H，d，J＝8.6Hz)，4.48(2H，q，J＝8.0Hz).LCMS(ESI)m/z223[M+H]+步骤2：合成2-乙炔基-1-氟-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯如实施例51中步骤1那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-氟-6-(2，2，2-三氟乙氧基)苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.32-7.24(1H，m)，6.88-6.81(1H，m)，6.72(1H，d，J＝8.0Hz)，4.45(2H，q，J＝8.0Hz)，3.53(1H，s).步骤3：合成实施例化合物61如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-乙炔基-1-氟-3-(2，2，2-三氟乙氧基)苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H，s)，7.60(1H，s)，7.39-7.33(1H，m)，6.98(1H，d，J＝8.5Hz)，6.93-6.89(1H，m)，5.86(1H，d，J＝7.1Hz)，4.84-4.82(1H，m)，4.76(2H，q，J＝8.4Hz)，4.33-4.29(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.40-3.37(2H，m).LCMS(ESI)m/z561[M+H]+.实施例624-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成2-乙氧基-6-甲氧基苯甲醛如实施例55中步骤1那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-羟基-6-甲氧基苯甲醛代替2-氟-6-羟基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：10.53(1H，s)，7.42(1H，t，J＝8.5Hz)，6.56(2H，d，J＝8.5Hz)，4.15-4.08(2H，q，J＝7.0Hz)，3.90(3H，s)，1.46(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z181[M+H]+步骤2：合成1-乙氧基-2-乙炔基-3-甲氧基苯如实施例51中步骤1那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-乙氧基-6-甲氧基苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.23(1H，t，J＝8.4Hz)，6.55-6.50(2H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，3.90(3H，s)，3.53(1H，s)，1.46(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z177[M+H]+步骤3：合成实施例化合物62如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-乙氧基-2-乙炔基-3-甲氧基苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.22(1H，s)，7.48(1H，s)，7.27-7.23(1H，m)，6.67-6.64(2H，m)，5.85(1H，d，J＝6.5Hz)，4.88-4.80(1H，m)，4.32-4.30(1H，m)，4.26-4.23(1H，m)，4.18(2H，q，J＝7.0Hz)，3.91(3H，s)，3.42-3.31(2H，m)，1.45(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z519[M+H]+.实施例638-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2.3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-甲氧基喹啉步骤1：合成8-乙炔基-7-甲氧基喹啉如实施例51中步骤1那样得到题述化合物，不同之处在于使用7-甲氧基喹啉-8-甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：9.03(1H，dd，J＝4.2，1.8Hz)，8.12(1H，dd，J＝8.3，1.8Hz)，7.83(1H，d，J＝9.2Hz)，7.35(1H，d，J＝9.2Hz)，7.33(1H，dd，J＝8.3，4.2Hz)，4.10(3H，s)，3.87(1H，s).LCMS(ESI)m/z184[M+H]+步骤2：合成实施例化合物63如实施例1中步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用8-乙炔基-7-甲氧基喹啉代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.92(1H，dd，J＝4.3，1.7Hz)，8.29(1H，dd，J＝8.3，1.7Hz)，8.22(1H，s)，7.92(1H，d，J＝9.0Hz)，7.59(1H，s)，7.54(1H，d，J＝9.0Hz)，7.43(1H，dd，J＝8.3，4.3Hz)，5.89(1H，d，J＝6.8Hz)，4.61-4.59(1H，m)，4.33(1H，dd，J＝5.4，2.7Hz)，4.29-4.26(1H，m)，4.11(3H，s)，3.44-3.34(2H，m).LCMS(ESI)m/z526[M+H]+.实施例648-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪步骤1：合成7-氟-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪将7-氟-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪(1.50g，9.79mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，在室温下向其中加入碳酸钾(2.98g，21.5mmol)和甲基碘(1.67g，11.8mmol)。产生的混合物在室温下搅拌3天之后，向其中依次加入水(60mL)和乙酸乙酯(60mL)，以将混合物分离成水层和有机层，然后将各层分离。水层用乙酸乙酯萃取(60mL)，并合并得到的有机相。将合并的有机层依次用水(60mL)和饱和盐水(60mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，然后蒸除溶剂。残余物通过硅胶柱层析(展开溶液：乙酸乙酯/己烷)提纯，从而得到浅黄色油状的7-氟-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪(1.09g)。1H-NMR(CDCl3)δ：6.58-6.51(3H，m)，4.31(2H，t，J＝4.4Hz)，3.20(2H，t，J＝4.4Hz)，2.84(3H，s).LCMS(ESI)m/z168.1[M+H]+步骤2：合成7-氟-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-甲醛将7-氟-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪(1.07g，6.40mmol)溶解在四氢呋喃(17.1mL)中，在-78℃搅拌下逐滴向其中加入正丁基锂(1.6M己烷溶液，4.83mL)。在-78℃下将混合物搅拌3小时之后，向其中逐滴加入N，N-二甲基甲酰胺(702mg，9.60mmol)，温度升高至0℃。向其中依次加入饱和氯化铵溶液(40mL)和乙酸乙酯(40mL)，然后将各层分离。将水层用乙酸乙酯(40mL)萃取两次，合并得到的有机层。将合并的有机层依次用饱和氯化铵水溶液(100mL)、水(100mL)和饱和盐水(100mL)洗涤，并用无水硫酸钠干燥，然后蒸除溶剂。残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷)提纯，从而得到明黄色固体状7-氟-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-甲醛(1.13g)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.38(1H，d，J＝2.2Hz)，6.78-6.73(1H，m)，6.62-6.57(1H，m)，4.45-4.42(2H，m)，3.28-3.25(2H，m)，2.87(3H，d，J＝1.8Hz).LCMS(ESI)m/z196.2[M+H]+步骤3：合成8-乙炔基-7-氟-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪如实施例51步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用7-氟-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪-8-甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：6.59-6.56(2H，m)，4.43(2H，t，J＝4.4Hz)，3.49(1H，s)，3.22(2H，t，J＝4.4Hz)，2.84(3H，s).LCMS(ESI)m/z192.4[M+H]+步骤4：合成实施例化合物64如实施例1步骤4中那样得到题述化合物，不同之处在于使用8-乙炔基-7-氟-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H，s)，7.88(1H，s)，7.38(1H，dd，J＝7.3，4.8Hz)，6.78-6.69(2H，m)，6.60(2H，s)，5.91(1H，d，J＝7.3Hz)，5.40(1H，s)，5.24(1H，s)，4.58(1H，t，J＝6.2Hz)，4.43(2H，t，J＝4.2Hz)，4.12-4.07(1H，m)，4.07-4.02(1H，m)，3.26(2H，t，J＝4.2Hz)，3.23-3.16(1H，m)，3.15-3.07(1H，m)，2.82(3H，s).LCMS(ESI)m/z534.3[M+H]+.步骤5：合成8-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪盐酸盐如实施例1步骤5中那样得到题述化合物盐酸盐。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.47(1H，s)，8.23(1H，s)，6.82-6.76(2H，m)，6.06(1H，d，J＝6.8Hz)，4.49-4.45(3H，m)，4.12(1H，dd，J＝5.2，2.8Hz)，4.05(1H，dt，J＝5.6，2.8Hz)，3.28(2H，t，J＝4.4Hz)，3.23(1H，dd，J＝14.0，6.0Hz)，3.13(1H，dd，J＝14.0，6.0Hz)，2.84(3H，s).LCMS(ESI)m/z534.3[M+H]+实施例654-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2，4-二甲氧基-3-吡啶基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成3-乙炔基-2，4-二甲氧基吡啶如实施例51步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2，4-二甲氧基烟醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：8.05(1H，d，J＝6.1Hz)，6.54(1H，d，J＝6.1Hz)，4.02(3H，s)，3.95(3H，s)，3.58(1H，s).LCMS(ESI)m/z164[M+H]+步骤2：合成实施例化合物65如实施例1步骤4中那样得到题述化合物，不同之处在于使用3-乙炔基-2，4-二甲氧基吡啶代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H，s)，8.08(1H，d，J＝6.1Hz)，7.85(1H，d，J＝2.0Hz)，7.35(1H，s)，6.89(1H，d，J＝6.1Hz)，6.59(2H，s)，5.91(1H，d，J＝7.1Hz)，4.58(1H，t，J＝5.7Hz)，4.11-4.08(1H，m)，4.06-4.03(1H，m)，3.95(6H，d，J＝2.7Hz)，3.35(2H，s)，3.22-3.10(2H，m).LCMS(ESI)m/z506[M+H]+.实施例664-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基硫烷基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成2-(乙基硫代)-6-氟苯甲醛将乙基(3-氟苯基)硫烷(2.0g，12.8mmol)溶解在四氢呋喃(30mL)中，在-78℃冷却下在搅拌的同时向其中逐滴加入正丁基锂(2.69M己烷溶液，5.71mL)。将产生的混合物在-78℃下搅拌30分钟之后，向其中加入N，N-二甲基甲酰胺(2.95mL，38.4mmol)，然后搅拌1小时。将饱和氯化铵水溶液加入到反应液中，然后用乙酸乙酯萃取。蒸除溶剂之后，将残余物通过柱层析(展开溶剂：己烷/乙酸乙酯)提纯，从而得到浅黄色固体状2-(乙基硫代)-6-氟苯甲醛(430mg，18％)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.52(1H，s)，7.51-7.46(1H，m)，7.13(1H，d，J＝8.8Hz)，6.91(1H，t，J＝8.8Hz)，2.99(2H，q，J＝7.3Hz)，1.42(3H，t，J＝7.3Hz).步骤2：合成乙基(2-乙炔基-3-氟苯基)硫烷如实施例51步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-(乙基硫代)-6-氟苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.30-7.24(1H，m)，7.03(1H，d，J＝8.1Hz)，6.89(1H，dd，J＝8.8，8.1Hz)，3.71(1H，s)，3.03(2H，q，J＝7.3Hz)，1.40(3H，t，J＝7.3Hz).步骤3：合成实施例化合物66如实施例1步骤4中那样得到题述化合物，不同之处在于使用乙基(2-乙炔基-3-氟苯基)硫烷代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.16(1H，s)，7.95(1H，s)，7.91(1H，d，J＝7.0Hz)，7.46(1H，t，J＝7.7Hz)，7.41-7.32(2H，m)，7.22(1H，d，J＝8.1Hz)，7.12(1H，t，J＝8.8Hz)，6.57(2H，s)，5.91(1H，d，J＝7.0Hz)，5.37(1H，brs)，5.21(1H，brs)，4.57(1H，brs)，4.09-4.06(1H，brm)，4.04-4.01(1H，brm)，3.23-3.05(2H，m)，1.28(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z523[M+H]+.实施例674-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(三唑-2-基甲氧基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成4-((2H-1，2，3-三唑-2-基)甲氧基)-2，6-二氟苯甲醛如实施例55步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2，6-二氟-4-羟基苯甲醛代替2-氟-6-羟基苯甲醛，并且使用2-(氯甲基)三唑代替碘乙烷。1H-NMR(CDCl3)δ：10.21(1H，s)，7.76(2H，s)，6.88(2H，d，J＝10.0Hz)，6.30(2H，s).LCMS(ESI)m/z240[M+H]+步骤2：合成2-((4-乙炔基-3，5-二氟苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑如实施例51步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-((2H-1，2，3-三唑-2-基)甲氧基)-2，6-二氟苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.74(2H，s)，7.26(2H，s)，6.82(1H，d，J＝8.5Hz)，6.24(1H，s)，3.43(1H，s).LCMS(ESI)m/z236[M+H]+步骤3：合成实施例化合物67如实施例1步骤4中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-((4-乙炔基-3，5-二氟苯氧基)甲基)-2H-1，2，3-三唑代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H，s)，7.99(2H，s)，7.96(1H，s)，7.36-7.31(1H，brs)，7.19(2H，d，J＝9.5Hz)，6.61-6.57(2H，s)，6.52(2H，s)，5.91(1H，d，J＝7.1Hz)，5.40(1H，d，J＝6.6Hz)，5.23(1H，d，J＝4.1Hz)，4.59-4.54(1H，m)，4.10-4.06(1H，m)，4.05-4.02(1H，m)，3.22-3.16(1H，m)，3.10-3.06(1H，m).LCMS(ESI)m/z578[M+H]+.实施例684-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-[2-(乙基氨基)-6-氟-苯基]乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成2-(乙基氨基)-6-氟苯甲醛如实施例23步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2，6-二氟苯甲醛和乙基胺代替2-乙炔基-1，3，5-三氟苯和吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：10.28(1H，s)，8.66(1H，brs)，7.35-7.29(1H，m)，6.45(1H，d，J＝8.1Hz)，6.27(1H，dd，J＝11.4，8.1Hz)，3.32-3.25(2H，m)，1.33(3H，t，J＝7.3Hz).LRMS(ESI)m/z168[M+H]+步骤2：合成N-乙基-2-乙炔基-3-氟苯胺如实施例51步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-(乙基氨基)-6-氟苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.13(1H，dd，J＝14.7，7.7Hz)，6.38-6.34(2H，m)，4.62-4.56(1H，brm)，3.62(1H，s)，3.21(2H，dq，J＝7.3，6.6Hz)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz).LRMS(ESI)m/z164[M+H]+步骤3：合成实施例化合物68如实施例1步骤4中那样得到题述化合物，不同之处在于使用N-乙基-2-乙炔基-3-氟苯胺代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.22(1H，s)，7.55(1H，s)，7.26(1H，ddd，J＝8.4，8.4，7.0Hz)，6.82(1H，d，J＝8.4Hz)，6.74(1H，t，J＝8.4Hz)，5.87(1H，d，J＝6.6Hz)，4.79(1H，t，J＝6.6Hz)，4.30(1H，dd，J＝5.5，2.6Hz)，4.23-4.17(2H，m)，4.19(1H，q，J＝7.0Hz)，3.56-3.54(2H，m)，1.46(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z506[M+H]+.实施例694-氨基-5-[2-(2，4-二氟-3-吡啶基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成3-乙炔基-2，4-二氟吡啶如实施例51步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2，4-二氟烟醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(ACETONE-D6)δ：8.38(1H，dd，J＝8.2，5.7Hz)，7.44-7.40(1H，m)，4.46(1H，s).LCMS(ESI)m/z140[M+H]+步骤2：合成实施例化合物69如实施例1步骤4中那样得到题述化合物，不同之处在于使用3-乙炔基-2，4-二氟吡啶代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.25(1H，s)，8.18(1H，dd，J＝8.2，5.8Hz)，7.73(1H，s)，7.27(1H，dd，J＝8.2，5.8Hz)，5.87(1H，d，J＝6.6Hz)，4.82(1H，d，J＝5.9Hz)，4.32(1H，dd，J＝5.5，2.6Hz)，4.26(1H，q，J＝3.1Hz)，3.43-3.33(2H，m).LCMS(ESI)m/z482[M+H]+.实施例704-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基磺酰基-6-氟-4-吡咯烷-1-基-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成2，6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛如实施例23步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2，4，6-三氟苯甲醛和吡咯烷代替2-乙炔基-1，3，5-三氟苯和吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：10.04(1H，s)，6.01(2H，d，J＝12.8Hz)，3.35-3.32(4H，m)，2.07-2.03(4H，m).LCMS(ESI)m/z212[M+H]+步骤2：合成2-(乙基硫代)-6-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛将2，6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛(3.7g，18mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(37mL)中，向其中加入乙硫醇钠(1.6g，18mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。向反应液中加入乙酸乙酯、水和饱和碳酸氢钠水溶液，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥，然后蒸除溶剂。残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：氯仿)提纯，从而得到白色固体状2-(乙基硫代)-6-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛(4.4g)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.18(1H，s)，6.10(1H，d，J＝2.0Hz)，5.98(1H，dd，J＝14.3，2.0Hz)，3.39-3.35(4H，m)，2.91(2H，q，J＝7.3Hz)，2.07-2.04(4H，m)，1.41(3H，t，J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z254[M+H]+步骤3：合成2-(乙基磺酰基)-6-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛将2-(乙基硫代)-6-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛(79mg，0.31mmol)溶解在二氯甲烷(1.6mL)中，在冰浴下向其中加入3-氯过苯甲酸(110mg，0.65mmol)，然后在冰浴下搅拌2小时。在冰浴下向生成的混合物中加入3-氯过苯甲酸(56mg，0.32mmol)，然后在冰浴下搅拌1小时。之后，在冰浴下向其中进一步加入3-氯过苯甲酸(10mg，0.058mmol)，然后在冰浴下搅拌30分钟。在冰浴下向反应液中加入氯仿、水和饱和碳酸氢钠水溶液，将水层用氯仿萃取。将有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥，然后蒸除溶剂。残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷)提纯，从而得到黄色固体状2-(乙基磺酰基)-6-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛(54mg，0.19mmol，62％)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.28(1H，s)，7.19(1H，d，J＝2.6Hz)，6.33(1H，dd，J＝13.9，2.6Hz)，3.62(2H，q，J＝7.5Hz)，3.50-3.40(4H，m)，2.11-2.08(4H，m)，1.31(3H，t，J＝7.5Hz).LCMS(ESI)m/z286[M+H]+步骤4：合成1-(3-(乙基磺酰基)-4-乙炔基-5-氟苯基)吡咯烷如实施例51步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-(乙基磺酰基)-6-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.01(1H，d，J＝2.3Hz)，6.38(1H，dd，J＝11.9，2.3Hz)，3.63(1H，s)，3.49(2H，q，J＝7.4Hz)，3.36-3.32(4H，m)，2.07-2.04(4H，m)，1.27(3H，t，J＝7.4Hz).LCMS(ESI)m/z282[M+H]+步骤5：合成实施例化合物70如实施例1步骤4中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-(3-(乙基磺酰基)-4-乙炔基-5-氟苯基)吡咯烷代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.22(1H，s)，7.61(1H，s)，7.01(1H，d，J＝2.3Hz)，6.66(1H，dd，J＝12.4，2.3Hz)，5.86(1H，d，J＝7.1Hz)，4.85-4.81(1H，m)，4.32-4.30(1H，m)，4.27-4.24(1H，m)，3.49(2H，q，J＝7.3Hz)，3.40-3.36(4H，m)，3.31-3.30(2H，m)，2.10-2.07(4H，m)，1.25(3H，t，J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z624[M+H].实施例714-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(3-氟-5-甲氧基-4-吡啶基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成4-乙炔基-3-氟-5-甲氧基吡啶如实施例51步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用3-氟-5-甲氧基异烟醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：8.21-8.17(2H，m)，4.03(3H，s)，3.69(1H，s).LCMS(ESI)m/z152[M+H]+步骤2：合成实施例化合物71如实施例1步骤4中那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-乙炔基-3-氟-5-甲氧基吡啶代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.38(1H，d，J＝7.8Hz)，8.37(1H，s)，8.20(1H，s)，8.05(1H，s)，7.32-7.29(1H，brs)，6.58(2H，s)，5.93(1H，d，J＝6.8Hz)，5.41-5.38(1H，brs)，5.23-5.21(1H，brs)，4.59-4.57(1H，m)，4.08-4.04(2H，m)，4.07(3H，s)，3.22-3.18(1H，m)，3.12-3.08(1H，m).LCMS(ESI)m/z494[M+H].实施例724-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-[2-乙基磺酰基-6-氟-4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基]乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成2，6-二氟-4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯甲醛如实施例23步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2，4，6-三氟苯甲醛和(R)-吡咯烷-3-醇代替2-乙炔基-1，3，5-三氟苯和吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：10.05(1H，s)，6.03(2H，d，J＝12.4Hz)，4.70-4.66(1H，m)，3.60-3.53(2H，m)，3.48-3.42(1H，m)，3.36-3.31(1H，m)，2.21-2.12(2H，m)，1.79(1H，d，J＝3.9Hz).LCMS(ESI)m/z228[M+H]+步骤2：合成2-乙基硫烷基-6-氟-4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯甲醛如实施例70步骤2中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2，6-二氟-4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯甲醛代替2，6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：10.19(1H，s)，6.11(1H，d，J＝2.2Hz)，6.00(1H，dd，J＝14.1，2.2Hz)，4.69-4.66(1H，m)，3.63-3.57(2H，m)，3.50-3.45(1H，m)，3.41-3.35(1H，m)，2.91(2H，q，J＝7.4Hz)，2.21-2.14(2H，m)，1.77(1H，d，J＝4.1Hz)，1.41(3H，t，J＝7.4Hz).LCMS(ESI)m/z270[M+H]+步骤3：合成2-乙基磺酰基-6-氟-4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯甲醛如实施例70步骤3中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-乙基硫烷基-6-氟-4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯甲醛代替2-(乙基硫代)-6-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：10.30(1H，s)，7.20(1H，d，J＝2.4Hz)，6.36(1H，dd，J＝14.0，2.4Hz)，4.73-4.71(1H，m)，3.67-3.42(4H，m)，3.46-3.42(1H，m)，3.35-3.32(1H，m)，2.21-2.17(2H，m)，1.76(1H，d，J＝3.4Hz)，1.32(3H，t，J＝7.6Hz).LCMS(ESI)m/z302[M+H]+步骤4：合成(3R)-1-(3-(乙基磺酰基)-4-乙炔基-5-氟苯基)吡咯烷-3-醇如实施例51步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-乙基磺酰基-6-氟-4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.03(1H，d，J＝2.4Hz)，6.41(1H，dd，J＝11.7，2.4Hz)，4.69-4.67(1H，m)，3.65(1H，s)，3.61-3.43(5H，m)，3.35(1H，d，J＝11.0Hz)，2.23-2.12(2H，m)，1.69(1H，d，J＝3.7Hz)，1.27(3H，t，J＝7.4Hz).LCMS(ESI)m/z298[M+H]+步骤5：合成实施例化合物72如实施例1步骤4中那样得到题述化合物，不同之处在于使用(3R)-1-(3-(乙基磺酰基)-4-乙炔基-5-氟苯基)吡咯烷-3-醇代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H，s)，7.62(1H，s)，7.01(1H，d，J＝2.3Hz)，6.67(1H，dd，J＝12.2，2.3Hz)，5.87(1H，d，J＝7.1Hz)，4.85-4.79(1H，m)，4.58-4.54(1H，m)，4.32-4.30(1H，m)，4.26-4.24(1H，m)，3.58-3.43(6H，m)，3.42-3.33(2H，m)，2.22-2.14(1H，m)，2.12-2.05(1H，m)，1.25(3H，t，J＝7.4Hz).LCMS(ESI)m/z640[M+H].实施例734-氨基-5-[2-(2-氯-6-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成1-氯-2-乙炔基-3-氟苯如实施例51步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-氯-6-氟苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.29-7.21(2H，m)，7.05-7.00(1H，m)，3.61(1H，s).步骤2：合成实施例化合物73如实施例1步骤4中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-氯-2-乙炔基-3-氟苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H，s)，7.67(1H，s)，7.37-7.30(2H，m)，7.18-7.13(1H，m)，5.87(1H，d，J＝7.1Hz)，4.85-4.82(1H，m)，4.33-4.31(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.43-3.34(2H，m).LCMS(ESI)m/z497[M+H].实施例744-[4-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3，5-二氟-苯基]-1，1-二氧代-1，4-噻嗪烷(thiazinane)步骤1：合成4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)硫代吗啉-1，1-二氧化物如实施例70步骤3中那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)硫代吗啉代替2-(乙基硫代)-6-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：6.40(2H，d，J＝10.2Hz)，3.92-3.88(4H，m)，3.42(1H，s)，3.11-3.06(4H，m).LCMS(ESI)m/z272[M+H]+步骤2：合成实施例化合物74如实施例1步骤4中那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)硫代吗啉-1，1-二氧化物代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H，s)，7.90(1H，s)，7.36-7.32(1H，m)，6.95(2H，d，J＝11.4Hz)，6.60(2H，s)，5.92(1H，d，J＝7.0Hz)，5.39(1H，d，J＝6.2Hz)，5.24-5.22(1H，m)，4.60-4.55(1H，m)，4.12-4.08(1H，m)，4.06-4.03(1H，m)，3.95-3.89(4H，m)，3.25-3.17(1H，m)，3.17-3.09(5H，m).LCMS(ESI)m/z614[M+H]+.实施例754-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-[2-乙基磺酰基-6-氟-4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基]乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成2，6-二氟-4-[(3R)-氟吡咯烷-1-基]苯甲醛如实施例23步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2，4，6-三氟苯甲醛和(R)-3-氟吡咯烷代替2-乙炔基-1，3，5-三氟苯和吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：10.07(1H，s)，6.04(2H，d，J＝12.5Hz)，5.47-5.32(1H，m)，3.64-3.51(4H，m)，2.50-2.41(1H，m)，2.28-2.08(1H，m).LCMS(ESI)m/z230[M+H]+步骤2：合成2-(乙基硫代)-6-氟-4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯甲醛如实施例70步骤2中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2，6-二氟-4-[(3R)-氟吡咯烷-1-基]苯甲醛代替2，6-二氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：10.21(1H，s)，6.11(1H，d，J＝1.8Hz)，6.01(1H，dd，J＝13.9，1.8Hz)，5.47-5.33(1H，m)，3.70-3.52(4H，m)，2.92(2H，q，J＝7.3Hz)，2.49-2.40(1H，m)，2.28-2.09(1H，m)，1.41(3H，t，J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z272[M+H]+步骤3：合成2-(乙基磺酰基)-6-氟-4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯甲醛如实施例70步骤3中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-(乙基硫代)-6-氟-4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯甲醛代替2-(乙基硫代)-6-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：10.31(1H，s)，7.21(1H，d，J＝2.3Hz)，6.38(1H，dd，J＝13.7，2.3Hz)，5.51-5.35(1H，m)，3.74-3.60(6H，m)，2.53-2.45(1H，m)，2.29-2.14(1H，m)，1.32(3H，t，J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z304[M+H]+步骤4：合成(3R)-1-(3-乙基磺酰基-4-乙炔基-5-氟-苯基)-3-氟-吡咯烷如实施例51步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-(乙基磺酰基)-6-氟-4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.03(1H，d，J＝2.4Hz)，6.42(1H，dd，J＝11.7，2.4Hz)，5.47-5.33(1H，m)，3.66-3.64(2H，m)，3.61-3.46(5H，m)，2.49-2.40(1H，m)，2.29-2.11(1H，m)，1.27(3H，t，J＝7.5Hz).LCMS(ESI)m/z300[M+H]+步骤5：合成实施例化合物75如实施例1步骤4中那样得到题述化合物，不同之处在于使用(3R)-1-(3-乙基磺酰基-4-乙炔基-5-氟-苯基)-3-氟-吡咯烷代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，s)，7.60(1H，s)，6.99(1H，d，J＝2.6Hz)，6.66(1H，dd，J＝12，2.6Hz)，5.86(1H，d，J＝7.0Hz)，5.47-5.34(1H，m)，4.81-4.78(1H，m)，4.31-4.29(1H，m)，4.25-4.23(1H，m)，3.70-3.44(6H，m)，3.41-3.32(2H，m)，2.42-2.15(2H，m)，1.24(3H，t，J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z642[M+H].实施例764-氨基-5-[2-(5-苄氧基嘧啶-2-基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成5-(苄氧基)-2-溴嘧啶将2-溴嘧啶-5-醇(200mg，1.1mmol)溶解在四氢呋喃(1mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1mL)的液体混合物中。然后，在室温下向其中加入碳酸钾(170mg，1.3mmol)和苄基溴(0.15mL，1.3mmol)，然后在室温下搅拌6小时。将反应液用乙酸乙酯和水分离，有机层用水和饱和盐水洗涤。将生成的产物用硫酸钠干燥，然后过滤并浓缩，残余物通过硅胶柱层析(展开溶液：乙酸乙酯/己烷)提纯，从而得到白色粉末状5-(苄氧基)-2-溴嘧啶(200mg，0.75mmol，66％)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.31(2H，s)，7.45-7.36(5H，m)，5.15(2H，s).LCMS(ESI)m/z265[M+H]+步骤2：合成5-(苄氧基)-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶将5-(苄氧基)-2溴嘧啶(200mg，0.75mmol)、乙炔基三异丙基硅烷(0.34mL，1.5mmol)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(53mg，0.075mmol)、碘化铜(14mg，0.075mmol)和二异丙基乙基胺(0.26mL，1.5mmol)悬浮在四氢呋喃(2mL)中。将反应液在70℃下搅拌1小时30分钟，通过硅藻土床过滤，然后蒸除溶剂。残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷)提纯，从而得到黄色油状5-(苄氧基)-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶(120mg，0.32mmol，43％)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.42(2H，s)，7.43-7.36(5H，m)，5.18(2H，s)，1.17-1.13(21H，m).LCMS(ESI)m/z367[M+H]+步骤3：合成5-(苄氧基)-2-乙炔基嘧啶将5-(苄氧基)-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶(120mg，0.32mmol)溶解在四氢呋喃(1mL)中，在室温下向其中加入叔丁基氟化铵溶液(1M四氢呋喃溶液，0.38mL，0.38mmol)，然后在室温下搅拌30分钟。蒸除溶剂之后，残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷)提纯，从而得到黄色粉末状5-(苄氧基)-2-乙炔基嘧啶(45mg，0.21mmol，67％)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.43(2H，s)，7.44-7.38(5H，m)，5.19(2H，s)，3.04(1H，s).LCMS(ESI)m/z211[M+H]+步骤4：合成实施例化合物76如实施例1步骤4中那样得到题述化合物，不同之处在于使用5-(苄氧基)-2-乙炔基嘧啶代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.57(2H，s)，8.26(1H，s)，7.75(1H，s)，7.49-7.33(5H，m)，5.87(1H，d，J＝6.8Hz)，5.30(2H，s)，4.84-4.79(1H，m)，4.32-4.27(1H，m)，4.26-4.24(1H，m)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z553[M+H]+.实施例774-氨基-5-[2-(4-苄氧基-2-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成((4-(苄氧基)-2-氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷如实施例76步骤2中那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-(苄氧基)-2-氟-1-碘苯和乙炔基三甲基硅烷代替5-(苄氧基)-2-溴嘧啶和乙炔基三异丙基硅烷。1H-NMR(CDCl3)δ：7.43-7.33(6H，m)，6.77(1H，dd，J＝10.4，2.8Hz)，6.70-6.67(1H，m)，5.04(2H，s)，0.25(9H，s).步骤2：合成4-(苄氧基)-1-乙炔基-2-氟苯如实施例76步骤3中那样得到题述化合物，不同之处在于使用4((4-(苄氧基)-2-氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷代替5-(苄氧基)-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶。1H-NMR(CDCl3)δ：7.43-7.29(6H，m)，6.66-6.79(2H，m)，5.04(2H，s)，3.25(1H，s).步骤3：合成实施例化合物77如实施例1步骤4中那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-(苄氧基)-1-乙炔基-2-氟苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.22(1H，s)，7.56(1H，s)，7.40-7.26(6H，m)，6.87-6.84(2H，m)，5.85(1H，d，J＝6.8Hz)，5.12(2H，s)，4.83-4.81(1H，m)，4.33-4.29(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z569[M+H]+.实施例784-氨基-5-[2-[4-(苄基氨基)苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成N-苄基-4-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯胺如实施例76步骤2中那样得到题述化合物，不同之处在于使用N-苄基-4-碘苯胺和乙炔基三异丙基硅烷代替5-(苄氧基)-2-溴嘧啶和乙炔基三异丙基硅烷。1H-NMR(CDCl3)δ：7.37-7.25(7H，m)，6.53(2H，d，J＝8.8Hz)，4.34(2H，s)，1.12-1.05(21H，m).LCMS(ESI)m/z364[M+H]+步骤2：合成N-苄基-4-乙炔基苯胺如实施例76步骤3中那样得到题述化合物，不同之处在于使用N-苄基-4-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)苯胺代替5-(苄氧基)-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶。1H-NMR(CDCl3)δ：7.39-7.25(7H，m)，6.55(2H，d，J＝8.0Hz)，4.35(2H，s)，4.28-4.19(1H，brs)，2.96(1H，s).LCMS(ESI)m/z208[M+H]+步骤3：合成实施例化合物78如实施例1步骤4中那样得到题述化合物，不同之处在于使用N-苄基-4-乙炔基苯胺代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.25(1H，s)，7.60(1H，s)，7.36-7.20(7H，m)，6.60(2H，d，J＝8.8Hz)，5.93(1H，d，J＝6.6Hz)，4.73-4.70(1H，m)，4.35(2H，s)，4.31-4.29(1H，m)，4.25-4.22(1H，m)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z550[M+H]+.实施例792-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-氟苯甲酰胺步骤1：合成3-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酰胺如实施例76步骤2中那样得到题述化合物，不同之处在于使用3-氟-2-碘苯甲酰胺和乙炔基三甲基硅烷代替5-(苄氧基)-2-溴嘧啶和乙炔基三异丙基硅烷。1H-NMR(CDCl3)δ：7.96(1H，d，J＝7.8Hz)，7.83-7.55(1H，brs)，7.45-7.40(1H，m)，7.28-7.22(1H，m)，6.19-5.72(1H，brs)，0.31(9H，s).LCMS(ESI)m/z236[M+H]+步骤2：合成2-乙炔基-3-氟苯甲酰胺如实施例76步骤3中那样得到题述化合物，不同之处在于使用3-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯甲酰胺代替5-(苄氧基)-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶1H-NMR(CDCl3)δ：7.89-7.86(1H，m)，7.46(1H，dt，J＝5.4，8.0Hz)，7.30-7.21(2H，m)，6.29-5.45(1H，brs)，3.77(1H，s).LCMS(ESI)m/z164[M+H]+步骤3：合成实施例化合物79如实施例1步骤4中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-乙炔基-3-氟苯甲酰胺代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H，s)，7.66(1H，s)，7.47-7.41(2H，m)，7.35-7.30(1H，m)，5.87(1H，d，J＝6.8Hz)，4.82-4.75(1H，m)，4.32-4.29(1H，m)，4.26-4.24(1H，m)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z506[M+H]+.实施例804-氨基-5-[2-(3，5-二氟-2-甲氧基-4-吡啶基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成4-乙炔基-3，5-二氟-2-甲氧基吡啶将2，3，5-三氟-4-碘吡啶(500mg，1.93mmol)溶解在甲醇(3mL)中，在室温下向其中加入甲氧基钠(5M甲醇溶液，1.15mL)，然后在室温下搅拌过夜。将反应液在乙酸乙酯和水之间分离，分离出有机层，并依次用水和盐水洗涤。将溶剂蒸除，残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷)提纯，从而得到目标产物(376mg)4-乙炔基-3，5-二氟-2-甲氧基吡啶和4-乙炔基-3-氟-2，5-二甲氧基吡啶的油状混合物。使用得到的混合物如实施例76步骤2和3中那样进行合成，然后分离，通过硅胶柱层析(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷)提纯，得到题述化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：7.87(1H，s)，4.02(3H，s)，3.73(1H，s).步骤2：合成实施例化合物80如实施例1步骤4中那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-乙炔基-3，5-二氟-2-甲氧基吡啶代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.20(1H，s)，8.19(1H，s)，8.14(1H，s)，7.32-7.29(1H，m)，6.59(2H，s)，5.94(1H，d，J＝6.6Hz)，5.41(1H，d，J＝6.6Hz)，5.24(1H，d，J＝4.4Hz)，4.58(1H，ddd，J＝7.3，6.2，4.4Hz)，4.11-4.04(2H，m)，3.96(3H，s).LCMS(ESI)m/z512[M+H]+.实施例814-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(3-氟-2，5-二甲氧基-4-吡啶基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成4-乙炔基-3-氟-2，5-二甲氧基吡啶根据实施例80步骤1，得到题述化合物。1H-NMR(CDCl3)δ：7.76(1H，s)，4.01(3H，s)，3.97(3H，s)，3.66(1H，s).步骤2：合成实施例化合物81如实施例1步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-乙炔基-3-氟-2，5-二甲氧基吡啶代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.26(1H，s)，7.83(1H，s)，7.75(1H，s)，5.89(1H，d，J＝6.6Hz)，4.85-4.82(3H，m)，4.34-4.32(1H，m)，4.29-4.26(1H，m)，4.04(3H，s)，3.99(3H，s)，3.70-3.67(1H，m)，3.58-3.56(1H，m)，3.42(1H，dd，J＝12.5，4.4Hz)，3.37(1H，dd，J＝12.5，3.7Hz).LCMS(ESI)m/z524[M+H]+.实施例824-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基硫烷基苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成1-乙基硫烷基-2-乙炔基-苯如实施例76步骤2和3那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-溴-2-乙基硫烷基-苯代替5-(苄氧基)-2-溴嘧啶。1H-NMR(CDCl3)δ：7.49(1H，dd，J＝7.5，1.3Hz)，7.33-7.25(2H，m)，7.12(1H，dt，J＝1.5，7.3Hz)，3.47(1H，s)，3.01(2H，q，J＝7.5Hz)，1.37(3H，dd，J＝9.5，5.1Hz).步骤2：合成实施例化合物82如实施例1步骤4那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-乙基硫烷基-2-乙炔基-苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H，s)，7.91(1H，s)，7.52(1H，dd，J＝7.7，1.1Hz)，7.44-7.36(3H，m)，7.23(1H，dt，J＝1.5，7.3Hz)，6.61(2H，s)，5.93(1H，d，J＝7.0Hz)，5.41(1H，d，J＝6.6Hz)，5.25(1H，d，J＝4.4Hz)，4.59(1H，q，J＝6.2Hz)，4.12-4.03(2H，m)，3.23-3.19(1H，m)，3.13(1H，dd，J＝8.1，5.1Hz)，3.05(2H，q，J＝7.5Hz)，1.29(3H，t，J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z505.3[M+H]+.实施例834-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-硫代色烯-8-基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成三异丙基(硫代色满-8-基乙炔基)硅烷如实施例76步骤2中那样得到题述化合物，不同之处在于使用8-碘硫代色满代替5-(苄氧基)-2-溴嘧啶。1H-NMR(CDCl3)δ：7.27-7.25(1H，m)，6.97-6.93(1H，m)，6.89(1H，t，J＝7.6Hz)，3.07-3.04(2H，m)，2.80(2H，t，J＝6.1Hz)，2.12-2.06(2H，m)，1.26-1.04(21H，m).步骤2：合成8-乙炔基硫代色满如实施例76步骤3中那样得到题述化合物，不同之处在于使用三异丙基(硫代色满-8-基乙炔基)硅烷代替5-(苄氧基)-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶。1H-NMR(CDCl3)δ：7.31-7.26(1H，m)，7.02-6.98(1H，m)，6.92(1H，t，J＝7.6Hz)，3.45(1H，s)，3.09-3.06(2H，m)，2.82(2H，t，J＝6.1Hz)，2.13-2.07(2H，m).步骤3：合成8-乙炔基硫代色满1，1-二氧化物将1，4-二噁烷(1mL)和水(0.50mL)加入到8-乙炔基硫代色满(59mg，0.34mmol)中。然后，在冰浴下向其中加入过硫酸氢钾制剂(420mg，0.68mmol)，使生成的混合物升温至室温过夜。在室温下将反应液通过加入乙酸乙酯、饱和碳酸氢钠水溶液和水分离，将水层用乙酸乙酯萃取。将有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后干燥并浓缩。残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷)提纯，从而得到白色固体状题述化合物(51mg，0.25mmol，73％)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.55(1H，d，J＝7.8Hz)，7.38(1H，t，J＝7.8Hz)，7.21(1H，dd，J＝7.8，1.0Hz)，3.59(1H，s)，3.44-3.41(2H，m)，3.01(2H，t，J＝6.2Hz)，2.48-2.42(2H，m).LCMS(ESI)m/z207[M+H]+步骤4：合成实施例化合物83如实施例1步骤4中那样得到题述化合物，不同之处在于使用8-乙炔基硫代色满1，1-二氧化物代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.22(1H，s)，7.69(1H，s)，7.57(1H，d，J＝7.6Hz)，7.48(1H，t，J＝7.6Hz)，7.30(1H，d，J＝7.6Hz)，5.87(1H，d，J＝6.8Hz)，4.83-4.79(1H，m)，4.32-4.30(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.54-3.51(2H，m)，3.43-3.33(2H，m)，3.07(2H，t，J＝6.0Hz)，2.43-2.38(2H，m).LCMS(ESI)m/z549[M+H].实施例842-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-氟-苯磺酰胺步骤1：合成3-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯磺酰胺如实施例76步骤2中那样得到题述化合物，不同之处在于使用3-氟-2-碘苯磺酰胺和乙炔基三甲基硅烷代替5-(苄氧基)-2-溴嘧啶和乙炔基三异丙基硅烷。1H-NMR(CDCl3)δ：7.85(1H，d，J＝7.8Hz)，7.45-7.41(1H，m)，7.31-7.27(1H，m)，5.24(2H，s)，0.33(9H，s).LCMS(ESI)m/z272[M+H]+步骤2：合成2-乙炔基-3-氟苯磺酰胺如实施例76步骤3中那样得到题述化合物，不同之处在于使用3-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苯磺酰胺代替5-(苄氧基)-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶。1H-NMR(CDCl3)δ：7.88(1H，d，J＝7.8Hz)，7.52-7.47(1H，m)，7.37-7.31(1H，m)，5.21(2H，s)，3.90(1H，s).LCMS(ESI)m/z200[M+H]+步骤3：合成实施例化合物84如实施例1步骤4中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-乙炔基-3-氟苯磺酰胺代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.30(1H，s)，7.85(1H，d，J＝7.8Hz)，7.74(1H，s)，7.54-7.49(1H，m)，7.46-7.41(1H，m)，5.88(1H，d，J＝6.8Hz)，4.84-4.81(1H，m)，4.33-4.30(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.43-3.33(2H，m).LCMS(ESI)m/z542[M+H].实施例854-氨基-5-[2-(2-氰基-6-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成3-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄腈如实施例76步骤2中那样得到题述化合物，不同之处在于使用3-氟-2-碘苄腈和乙炔基三甲基硅烷代替5-(苄氧基)-2-溴嘧啶和乙炔基三异丙基硅烷。1H-NMR(CDCl3)δ：7.46-7.44(1H，m)，7.41-7.35(1H，m)，7.33-7.29(1H，m)，0.31(9H，s).LCMS(ESI)m/z218[M+H]+步骤2：合成2-乙炔基-3-氟苄腈如实施例76步骤3中那样得到题述化合物，不同之处在于使用3-氟-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)苄腈代替5-(苄氧基)-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶。1H-NMR(CDCl3)δ：7.51(1H，dd，J＝7.7，1.5Hz)，7.49-7.44(1H，m)，7.39-7.35(1H，m)，3.72(1H，s).步骤3：合成实施例化合物85如实施例1步骤4中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-乙炔基-3-氟苄腈代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.27(1H，s)，7.79(1H，s)，7.66-7.64(1H，m)，7.57-7.53(2H，m)，5.88(1H，d，J＝6.8Hz)，4.84-4.80(1H，m)，4.33-4.31(1H，m)，4.28-4.26(1H，m)，3.45-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z488[M+H].实施例864-氨基-5-[2-[2-(环丙基甲氧基)-6-氟-苯基]乙炔基]-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成1-(环丙基甲氧基)-3-氟-2-碘苯将3-氟-2-碘苯酚(200mg，0.84mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中。然后，在室温下向其中加入环丙基甲醇(0.14mL，1.7mmol)和三苯基膦(440mg，1.7mmol)，在冰浴下向其中加入二异丙基偶氮二甲酸酯(0.33ml，1.7mmol)，然后在冰浴下搅拌2小时。将反应液浓缩，残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷)提纯，从而得到黄色油状1-(环丙基甲氧基)-3-氟-2-碘苯(192mg)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.26-7.19(1H，m)，6.72-6.67(1H，m)，6.57(1H，d，J＝8.3Hz)，3.91(2H，d，J＝6.6Hz)，1.33-1.28(1H，m)，0.68-0.63(2H，m)，0.44-0.41(2H，m).步骤2：合成((2-(环丙基甲氧基)-6-氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷如实施例76步骤2中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-(环丙基甲氧基)-3-氟-2-碘苯和乙炔基三甲基硅烷代替5-(苄氧基)-2-溴嘧啶和乙炔基三异丙基硅烷。1H-NMR(CDCl3)δ：7.17(1H，dt，J＝6.6，8.4Hz)，6.69-6.64(1H，m)，6.61(1H，d，J＝8.5Hz)，3.91(2H，d，J＝6.3Hz)，1.31-1.24(1H，m)，0.64-0.60(2H，m)，0.45-0.41(2H，m)，0.28(9H，s).步骤3：合成1-(环丙基甲氧基)-2-乙炔基-3-氟苯如实施例76步骤3中那样得到题述化合物，不同之处在于使用((2-(环丙基甲氧基)-6-氟苯基)乙炔基)三甲基硅烷代替5-(苄氧基)-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶。1H-NMR(CDCl3)δ：7.24(1H，dt，J＝6.6，8.4Hz)，6.72(1H，t，J＝8.4Hz)，6.67(1H，J＝8.4Hz)，3.93(2H，d，J＝6.6Hz)，3.52(1H，s)，1.36-1.30(1H，m)，0.68-0.63(2H，m)，0.43-0.39(2H，m).步骤4：合成实施例化合物86如实施例1步骤4中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-(环丙基甲氧基)-2-乙炔基-3-氟苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.25(1H，s)，7.59(1H，s)，7.33-7.27(1H，m)，6.88(1H，d，J＝8.5Hz)，6.79(1H，t，J＝8.5Hz)，5.88(1H，d，J＝7.0Hz)，4.86-4.83(1H，m)，4.34-4.32(1H，m)，4.28-4.26(1H，m)，4.01(2H，d，J＝7.0Hz)，3.44-3.34(2H，m)，1.40-1.32(1H，m)，0.73-0.68(2H，m)，0.43(2H，m).LCMS(ESI)m/z533[M+H].实施例874-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-[4-(3-吡啶基甲氧基)苯基]乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯将N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯(500mg，0.82mmol)、乙炔基三甲基硅烷(240mg，2.5mmol)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(58mg，0.082mmol)、碘化铜(16mg，0.082mmol)和二异丙基乙基胺(0.28mL，1.6mmol)悬浮在四氢呋喃(5mL)中。将反应液在70℃下搅拌过夜，并通过硅藻土床过滤，然后蒸除溶剂。残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：甲醇/氯仿)提纯，从而得到黄色无定型物质的题述化合物(339mg，0.58mmol，71％)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.41(1H，brs)，8.50(1H，s)，7.16(1H，s)，5.98(2H，brs)，5.63(1H，d，J＝4.6Hz)，5.25-5.21(1H，m)，5.07-5.03(1H，m)，4.51-4.49(1H，m)，3.59-3.50(2H，m)，1.59(3H，s)，1.43(9H，s)，1.34(3H，s)，0.26(9H，s).LCMS(ESI)m/z581[M+H]+步骤2：合成N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯将N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯(339mg，0.58mmol)溶解在四氢呋喃(6.8mL)中，在室温下向其中加入四丁基氟化铵溶液(1M四氢呋喃溶液，0.70mL，0.70mmol)，然后在室温下搅拌25分钟。蒸除溶剂之后，残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：甲醇/氯仿)提纯，从而得到黄色粉末状题述化合物(260mg，0.51mmol，88％)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.25(1H，brs)，8.51(1H，s)，7.20(1H，s)，6.11(2H，brs)，5.65(1H，d，J＝4.6Hz)，5.29-5.25(1H，m)，5.10-5.06(1H，m)，4.52-4.49(1H，m)，3.66-3.53(2H，m)，3.25(1H，s)，1.61(3H，s)，1.44(9H，s)，1.35(3H，s).LCMS(ESI)m/z509[M+H]+步骤3：合成实施例化合物87将N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-乙炔基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.039mmol)、3-((4-碘苯氧基)甲基)吡啶(24mg，0.079mmol)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(3mg，0.0043mmol)、碘化铜(1mg，0.0053mmol)和二异丙基乙基胺(0.013mL，0.079mmol)悬浮在四氢呋喃(0.30mL)中。将反应液在70℃下搅拌过夜，在室温下向其中加入三氟乙酸/水＝4/1混合溶液(0.60mL)，然后在室温下搅拌过夜。蒸除溶剂之后，残余物通过碱性硅胶柱层析(展开溶剂：甲醇/氯仿)提纯，从而得到黄色粉末状题述化合物(2.1mg，0.0039mmol，10％)。1H-NMR(CD3OD)δ：8.65-8.60(1H，m)，8.55-8.50(1H，m)，8.24(1H，s)，7.95-7.90(1H，m)，7.50-7.40(4H，m)，7.05-7.00(2H，brs)，5.84-5.82(1H，brs)，5.19(2H，s)，4.80-4.70(1H，m)，4.35-4.20(2H，m)，3.40-3.30(2H，m).LCMS(ESI)m/z552[M+H]+.实施例884-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(3-氟-2-吡啶基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例87步骤3中那样得到题述化合物，不同之处在于使用3-氟-2-碘吡啶代替3-((4-碘苯氧基)甲基)吡啶。1H-NMR(CD3OD)δ：8.43-8.39(1H，m)，8.26(1H，s)，7.78(1H，s)，7.78-7.71(1H，m)，7.50-7.46(1H，m)，5.88(1H，d，J＝7.1Hz)，4.90-4.60(1H，m)，4.33-4.31(1H，m)，4.28-4.25(1H，m)，3.40-3.31(2H，m).LCMS(ESI)m/z464[M+H]+.实施例894-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-甲基硫烷基苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例87步骤3中那样得到题述化合物，不同之处在于使用(2-碘苯基)(甲基)硫烷代替3-((4-碘苯氧基)甲基)吡啶。1H-NMR(CD3OD)δ：8.24(1H，s)，7.62(1H，s)，7.48-7.46(1H，m)，7.37-7.34(2H，m)，7.22-7.16(1H，m)，5.86(1H，d，J＝8.0Hz)，4.83-4.81(1H，m)，4.33-4.29(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.40-3.35(2H，m)，2.55(3H，s).LCMS(ESI)m/z491[M+H]+.实施例902-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]苯磺酰胺如实施例87步骤3中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-碘苯磺酰胺代替3-((4-碘苯氧基)甲基)吡啶。1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H，s)，8.02(1H，dd，J＝8.0，4.0Hz)，7.74(1H，dd，J＝7.8，4.0Hz)，7.71(1H，s)，7.85-7.56(1H，m)，7.53-7.49(1H，m)，5.87(1H，d，J＝6.8Hz)，4.83-4.81(1H，m)，4.33-4.29(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z524[M+H]+.实施例913-[[4-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]苯氧基]甲基]苯甲酰胺如实施例87步骤3中那样得到题述化合物，不同之处在于使用3-((4-碘苯氧基)甲基)苯甲酰胺代替3-((4-碘苯氧基)甲基)吡啶。1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H，s)，7.98(1H，s)，7.84(1H，d，J＝8.1Hz)，7.65(1H，d，J＝8.0Hz)，7.54(1H，s)，7.54-7.49(1H，m)，7.48(2H，d，J＝8.0Hz)，7.05(2H，d，J＝8.0Hz)，5.85(1H，d，J＝7.1Hz)，5.19(2H，s)，4.83-4.81(1H，m)，4.33-4.29(1H，m)，4.27-4.25(1H，m)，3.40-3.35(2H，m).LCMS(ESI)m/z594[M+H]+.实施例924-[2-[4-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]异喹啉如实施例87步骤3中那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-碘异喹啉代替3-((4-碘苯氧基)甲基)吡啶。1H-NMR(CD3OD)δ：9.20(1H，s)，8.69(1H，s)，8.34(1H，d，J＝8.3Hz)，8.26(1H，s)，8.16(1H，d，J＝8.3Hz)，7.95-7.90(1H，m)，7.81(1H，s)，7.80-7.74(1H，m)，5.92(1H，d，J＝6.8Hz)，4.87-4.81(1H，m)，4.36-4.33(1H，m)，4.29-4.25(1H，m)，3.43-3.39(2H，m).LCMS(ESI)m/z496[M+H]+.实施例934-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]-5-[2-(1-萘基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成((3aR，4R，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇和(4aR，6R，7S，7aR)-6-氨基-2，2-二甲基六氢环戊[d][1，3]dioxin-7-醇在室温下将(1R，2S，3R，5R)-3-氨基-5-(羟甲基)环戊烷-1，2-二醇盐酸盐(40g，218mmol)溶解在甲醇(400mL)和2，2-二甲氧基丙烷(54mL，436mmol)中，在冰浴搅拌下逐滴向其中加入甲磺酸(14mL，218mmol)，以将内部温度保持在7℃或更低。混合物在冰浴下搅拌5分钟并在室温下搅拌过夜之后，在冰浴下逐滴向其中加入三乙胺(122mL，872mmol)，以将内部温度保持在10℃或更低。混合物在冰浴下搅拌5分钟并在室温下搅拌30分钟之后，减压蒸除溶剂，从而得到题述化合物的异构体混合物粗品(102g)。LCMS(ESI)m/z188[M+H]+步骤2：合成((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇和(4aR，6R，7S，7aR)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基六氢环戊[d][1，3]dioxin-7-醇将实施例93步骤1中得到的((3aR，4R，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇和(4aR，6R，7S，7aR)-6-氨基-2，2-二甲基六氢环戊[d][1，3]dioxin-7-醇的粗品异构体混合物(102g)和2-(4，6-二氯嘧啶-5-基)乙醛(46g，240mmol)悬浮在2-丁醇(400mL)中。然后，在室温下向其中加入三乙胺(61mL，436mmol)，将反应液在80℃下搅拌过夜。减压蒸除反应溶剂之后，加入乙酸乙酯和碳酸氢钠水溶液分离残余物，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，然后蒸除溶剂，从而得到题述化合物的粗品异构体混合物(72g)。LCMS(ESI)m/z324[M+H]+步骤3：合成((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇将实施例93步骤2中得到的((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇和(4aR，6R，7S，7aR)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基六氢环戊[d][1，3]dioxin-7-醇的粗品异构体混合物(72g)悬浮在丙酮(720mL)中，在冰浴下向其中加入甲磺酸(14.2mL，218mmol)。反应液在冰浴下搅拌40分钟并在室温下搅拌过夜之后，在冰浴下向其中逐滴加入三乙胺(122mL，872mmol)，以将内部温度保持在10℃或更低。将混合物在冰浴下搅拌10分钟并在室温下搅拌30分钟之后，减压蒸除溶剂。加入乙酸乙酯和碳酸氢钠溶液分离残余物，然后用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥。蒸除溶剂，从而得到题述化合物的褐色油状粗产物(77g)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.63(1H，s)，7.33(1H，d，J＝3.7Hz)，6.63(1H，d，J＝3.7Hz)，5.03-4.95(2H，m)，4.73-4.70(1H，m)，3.90-3.86(1H，m)，3.83-378(1H，m)，2.52-2.43(2H，m)，2.38-2.32(1H，m)，2.18-2.16(1H，m)，1.60(3H，s)，1.32(3H，s).LCMS(ESI)m/z324[M+H]+步骤4：合成7-((3aS，4R，6R，6aR)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶将实施例93步骤3中得到的粗产物(77g)即((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇溶解在N，N-二甲基甲酰胺(770mL)中。然后，在室温下向其中加入咪唑(37g，545mmol)，在水浴(25℃)下加入叔丁基二甲基氯硅烷(58g，382mmol)，然后在水浴(29℃)下搅拌40分钟。在冰浴下加入乙酸乙酯(800mL)和水(800mL)将反应液分离，有机层用水(400mL)洗涤。除去水层(大约300mL)之后，向有机层中加入饱和盐水(100mL)并洗涤，然后用饱和盐水(400mL)进一步洗涤。生成的产物用硫酸钠干燥之后，减压蒸除溶剂，残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷)提纯，从而得到黄色油状题述化合物(79g，四步：83％)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.62(1H，s)，7.31(1H，d，J＝3.7Hz)，6.63(1H，d，J＝3.7Hz)，5.09-5.04(1H，m)，4.88(1H，t，J＝6.3Hz)，4.67-4.64(1H，m)，3.82-3.74(2H，m)，2.39-2.37(3H，m)，1.59(3H，s)，1.31(3H，s)，0.93(9H，s)，0.087(3H，s)，0.074(3H，s).LCMS(ESI)m/z438[M+H]+步骤5：合成7-((3aS，4R，6R，6aR)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶将7-((3aS，4R，6R，6aR)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(79g，180mmol)溶解在N，N-二甲基甲酰胺(790mL)中，在室温下向其中加入N-碘琥珀酰亚胺(45g，198mmol)，然后在50℃下搅拌11小时，在室温下搅拌12小时。在冰浴下向反应液中加入乙酸乙酯(600mL)、饱和亚硫酸氢钠水溶液(300mL)和水(600mL)，然后在室温下搅拌10分钟。分离之后，将有机层依次用水(600mL)和饱和盐水(100mL)的混合液和饱和盐水(500mL)洗涤。生成的产物用硫酸钠干燥之后，减压蒸除溶剂，从而得到题述化合物的褐色油状粗产物(95g)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.61(1H，s)，7.46(1H，s)，5.08-5.04(1H，m)，4.85(1H，t，J＝6.3Hz)，4.64-4.62(1H，m)，3.81-3.73(2H，m)，2.42-2.32(3H，m)，1.58(3H，s)，1.30(3H，s)，0.94(9H，s)，0.095(3H，s)，0.082(3H，s).LCMS(ESI)m/z564[M+H]+步骤6：合成((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇将实施例93步骤3中得到的粗产物(95g)即7-((3aS，4R，6R，6aR)-6-(((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶溶解在四氢呋喃(950mL)中，在室温下向其中加入四丁基氟化铵溶液(1M四氢呋喃溶液，180mL)，然后在室温下搅拌1小时。在冰浴下加入乙酸乙酯(500mL)、水(500mL)和饱和碳酸氢钠溶液(300mL)使生成的混合物分离，水层用乙酸乙酯(500mL)萃取。有机层用饱和盐水(500mL)洗涤，并用硫酸钠干燥，然后减压蒸除溶剂。残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷)提纯，从而得到浅绿色无定形物质状题述化合物(70g，两步：86％)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.62(1H，s)，7.48(1H，s)，5.05-4.99(1H，m)，4.91(1H，t，J＝6.5Hz)，4.71-4.68(1H，m)，3.89-3.85(1H，m)，3.82-3.78(1H，m)，2.50-2.45(2H，m)，2.31-2.27(1H，m)，1.90-1.88(1H，m)，1.59(3H，s)，1.31(3H，s).LCMS(ESI)m/z450[M+H]+步骤7：合成((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇将((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(70g)溶解在1，4-二噁烷(350mL)中，在室温下向其中加入28％氨水(350mL)，然后在耐压容器中在100℃下搅拌过夜。减压蒸除溶剂之后，将生成的产物悬浮在水(700mL)中，然后在室温下搅拌过夜。过滤收集沉淀物，将其用水(420mL)洗涤，然后干燥，得到浅褐色粉末状题述化合物(67g，99％)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.26(1H，s)，7.12(1H，s)，5.69-5.67(2H，brs)，4.94(1H，t，J＝6.2Hz)，4.90-4.84(1H，m)，4.72-4.70(1H，m)，3.89-3.85(1H，m)，3.81-3.77(1H，m)，3.06-3.04(1H，brs)，2.58-2.46(2H，m)，2.35-2.27(1H，m)，1.59(3H，s)，1.33(3H，s)LCMS(ESI)m/z431[M+H]+.步骤8：合成7-((3aS，4R，6R，6aR)-6-(氨基甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺将((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(51g，118mmol)和邻苯二甲酰亚胺(35g，236mmol)溶解在四氢呋喃(1000mL)中。然后，在冰浴搅拌下向其中加入三苯基膦(93g，354mmol)。三苯基膦溶解之后，冰浴搅拌下向其中逐滴加入二异丙基偶氮二甲酸酯(70mL，354mmol)。反应液在冰浴下搅拌30分钟之后，将生成的产物在室温下搅拌90分钟，减压蒸除反应溶液。向残余物中加入乙醇(750mL)、一水合肼(25mL，519mmol)和水(150mL)，然后在80℃下搅拌过夜。减压蒸除溶剂之后，加入氯仿、水和饱和碳酸氢钠水溶液使生成的产物分离。然后分离出水层，用氯仿萃取。将全部有机层合并，并用硫酸钠干燥，然后蒸除溶剂。残余物通过碱性硅胶柱层析(展开溶剂：甲醇/氯仿)提纯，从而得到黄色无定形物质状题述化合物(52g，89wt％)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.27(1H，s)，7.13(1H，s)，5.62-5.60(2H，brs)，4.96-4.90(2H，m)，4.56(1H，t，J＝6.0Hz)，2.90(2H，d，J＝6.6Hz)，2.46-2.40(1H，m)，2.27-2.21(1H，m)，2.17-2.08(1H，m)，1.58(3H，s)，1.32(3H，s).LCMS(ESI)m/z430[M+H]+.步骤9：合成N-(((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯将实施例93步骤8中得到的7-((3aS，4R，6R，6aR)-6-(氨基甲基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(51.5g，89wt％，ca.107mmol)溶解在乙腈(515mL)中，然后，在室温下向其中加入1-氮杂-4-氮鎓二环[2.2.2]辛-4-基磺酰基(叔丁氧基羰基)azanido：1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷盐酸盐(参考文献：OrganicLetters，2012，10，2626-2629)(70.5g，160mmol)。反应液在室温下搅拌30分钟之后，向反应液中加入水(1030mL)和饱和氯化铵水溶液(258mL)，然后在室温下搅拌5小时。过滤收集沉淀物，将其用水(1545mL)洗涤，然后干燥，得到黄白色粉末状题述化合物(57.1g，88％)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.33(1H，s)，7.05(1H，s)，6.62-6.60(1H，brs)，5.73-5.71(2H，brs)，4.99(1H，t，J＝5.9Hz)，4.78-4.72(1H，m)，4.64-4.62(1H，m)，3.36-3.32(1H，m)，3.24-3.25(1H，m)，2.57-2.46(2H，m)，2.38-2.32(1H，m)，1.56(3H，s)，1.48(9H，s)，1.29(3H，s).LCMS(ESI)m/z609[M+H]+.步骤10：合成实施例化合物93将N-(((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯(20mg，0.033mmol)、1-乙炔基萘(10mg、0.066mmol)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(3mg，0.0043mmol)、碘化铜(1mg、0.0053mmol)和二异丙基乙基胺(0.011mL，0.066mmol)悬浮在四氢呋喃(0.30mL)中。反应液在70℃下搅拌1小时之后，在室温下向其中加入三氟乙酸/水＝4/1混合液(0.60mL)，然后在室温下搅拌过夜。蒸除溶剂之后，残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：甲醇/氯仿)提纯，从而得到黄色粉末状题述化合物(8.2mg，50％)。1H-NMR(CD3OD)δ：8.36(1H，d，J＝8.5Hz)，8.17(1H，s)，7.93-7.89(2H，m)，7.78-7.75(1H，m)，7.74(1H，s)，7.64-7.47(3H，m)，5.02-4.95(1H，m)，4.47-4.44(1H，m)，4.05-4.03(1H，m)，3.30-3.16(2H，m)，2.52-2.44(1H，m)，2.37-2.28(1H，m)，1.90-1.82(1H，m).LCMS(ESI)m/z493[M+H]+.实施例944-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]-5-[2-(2，6-二甲氧基苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-乙炔基-1，3-二甲氧基苯代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.12(1H，s)，7.52(1H，s)，7.27(1H，t，J＝8.5Hz)，6.68(2H，d，J＝8.5Hz)，4.95-4.86(1H，m)，4.40-4.35(1H，m)，4.05-3.95(1H，m)，3.91(6H，s)，3.30-3.13(2H，m)，2.50-2.40(1H，m)，2.34-2.28(1H，m)，1.85-1.73(1H，m).LCMS(ESI)m/z503[M+H]+.实施例954-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]-5-[2-(2-氟-6-甲氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-乙炔基-1-氟-3-甲氧基苯代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.13(1H，s)，7.59(1H，s)，7.34-7.28(1H，m)，6.88(1H，d，J＝8.5Hz)，6.78-6.74(1H，m)，4.97-4.86(1H，m)，4.43-4.39(1H，m)，4.03-4.00(1H，m)，3.96(3H，s)，3.30-3.23(1H，m)，3.22-3.14(1H，m)，2.50-2.40(1H，m)，2.34-2.28(1H，m)，1.85-1.73(1H，m).LCMS(ESI)m/z491[M+H]+.实施例968-[2-[4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]喹啉如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用8-乙炔基喹啉代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：9.04-9.02(1H，m)，8.40-8.35(1H，m)，8.16(1H，s)，7.94-7.85(2H，m)，7.63(1H，s)，7.61-7.57(2H，m)，5.00-4.91(1H，m)，4.46-4.42(1H，m)，4.05-4.00(1H，m)，3.30-3.14(2H，m)，2.50-2.38(1H，m)，2.34-2.28(1H，m)，1.87-1.81(1H，m).LCMS(ESI)m/z494[M+H]+.步骤974-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-乙氧基-2-乙炔基-3-氟苯代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.14(1H，s)，7.60(1H，s)，7.32-7.26(1H，m)，6.86(1H，d，J＝8.5Hz)，6.79-6.74(1H，m)，5.00-4.91(1H，m)，4.45-4.42(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，4.05-4.00(1H，m)，3.30-3.24(1H，m)，3.21-3.15(1H，m)，2.50-2.40(1H，m)，2.34-2.28(1H，m)，1.87-1.81(1H，m)，1.47(3H，t，J＝7.1Hz).LCMS(ESI)m/z505[M+H]+.步骤2：合成4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶盐酸盐根据实施例1步骤5得到题述化合物盐酸盐。1H-NMR(CD3OD)δ：8.32(1H，s)，7.95(1H，s)，7.38-7.34(1H，m)，6.93(1H，d，J＝8.5Hz)，6.84-6.80(1H，m)，5.13-5.09(1H，m)，4.41-4.37(1H，m)，4.27(2H，q，J＝7.0Hz)，4.02-4.00(1H，m)，3.28-3.23(1H，m)，3.19-3.13(1H，m)，2.47-2.42(1H，m)，2.32-2.80(1H，m)，1.87-1.79(1H，m)，1.48(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z505[M+H]+实施例984-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫烷基-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-乙炔基-1-氟-3-甲基硫烷基-苯代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.15(1H，s)，7.67(1H，s)，7.35-7.30(1H，m)，7.10(1H，d，J＝7.8Hz)，6.98-6.92(1H，m)，5.00-4.91(1H，m)，4.45-4.40(1H，m)，4.05-4.00(1H，m)，3.30-3.24(1H，m)，3.21-3.15(1H，m)，2.56(3H，s)，2.50-2.41(1H，m)，2.34-2.28(1H，m)，1.87-1.78(1H，m).LCMS(ESI)m/z507[M+H]+.实施例994-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]-5-[2-(2-乙基硫烷基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-乙基硫烷基-2-乙炔基-3-氟-苯代替1-乙炔基萘。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.15(1H，s)，7.93(1H，s)，7.42-7.36(1H，m)，7.23(1H，d，J＝8.8Hz)，7.13(1H，t，J＝8.8Hz)，6.65(1H，dd，J＝6.6，5.9Hz)，6.53(2H，brs)，4.90(1H，ddd，J＝10.3，9.9，8.4Hz)，4.71(1H，brs)，4.24(1H，dd，J＝8.8，5.5Hz)，3.79(1H，dd，J＝5.5，3.7Hz)，3.10-3.05(1H，m)，3.09(2H，q，J＝7.3Hz)，2.96-2.89(1H，m)，2.22(1H，dt，J＝13.2，8.1Hz)，2.15-2.06(1H，m)，1.61-1.53(1H，m)，1.30(3H，t，J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z521[M+H]+.实施例1004-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]-5-[2-(2-乙氧基-6-甲氧基-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-乙氧基-2-乙炔基-3-甲氧基苯代替1-乙炔基萘。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.12(1H，s)，7.72(1H，s)，7.27(1H，t，J＝8.4Hz)，6.72-6.65(3H，m)，6.53(2H，s)，4.92-4.85(2H，m)，4.68(1H，d，J＝4.4Hz)，4.25-4.20(1H，m)，4.16(2H，q，J＝7.0Hz)，3.87(3H，s)，3.82-3.78(1H，m)，3.12-3.06(1H，m)，2.96-2.90(1H，m)，2.23-2.18(1H，m)，2.15-2.07(1H，m)，1.61-1.53(1H，m)，1.37(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z517.3[M+H]+.实施例1014-[4-[2-[4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3，5-二氟-苯基]吗啉如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)吗啉代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.14(1H，s)，7.59(1H，s)，6.63(2H，d，J＝11.5Hz)，4.97-4.93(1H，m)，4.41(1H，dd，J＝8.4，5.7Hz)，4.01(1H，dd，J＝5.7，3.8Hz)，3.80(4H，t，J＝4.9Hz)，3.27-3.11(6H，m)，2.48-2.40(1H，m)，2.35-2.25(1H，m)，1.84-1.76(1H，m).LCMS(ESI)m/z564[M+H]+.实施例1024-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(1-哌啶基)苯基]乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)哌啶如实施例23步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用哌啶代替吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.34(2H，d，J＝11.4Hz)，3.37(1H，s)，3.26-3.20(4H，m)，1.68-1.60(6H，m).LCMS(ESI)m/z222[M+H]+步骤2：合成实施例化合物102如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)哌啶代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.13(1H，s)，7.57(1H，s)，6.54(2H，d，J＝11.7Hz)，4.98-4.91(1H，m)，4.40(1H，dd，J＝8.4，5.6Hz)，4.01(1H，dd，J＝5.6，3.8Hz)，3.31-3.30(4H，m)，3.28-3.14(2H，m)，2.48-2.39(1H，m)，2.35-2.26(1H，m)，1.85-1.75(1H，m)，1.70-1.63(6H，m).LCMS(ESI)m/z562[M+H]+.实施例1034-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基]乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-4-甲基哌嗪如实施例23步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-甲基哌嗪代替吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.36(2H，d，J＝11.0Hz)，3.39(1H，s)，3.27-3.23(4H，m)，2.54-2.50(4H，m)，2.34(3H，s).LCMS(ESI)m/z237[M+H]+步骤2：合成实施例化合物103如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-4-甲基哌嗪代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H，s)，7.76(1H，s)，6.76(2H，d，J＝10.6Hz)，5.06-4.97(1H，m)，4.40(1H，dd，J＝8.6，5.6Hz)，4.01(1H，dd，J＝5.6，3.7Hz)，3.49-3.11(10H，m)，2.97(3H，s)，2.48-2.40(1H，m)，2.34-2.26(1H，m)，1.87-1.77(1H，m).LCMS(ESI)m/z577[M+H]+.实施例1044-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(吡唑-1-基甲氧基)苯基]乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成4-((1H-吡唑-1-基)甲氧基)-2，6-二氟苯甲醛如实施例55步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2，6-二氟-4-羟基苯甲醛和1-(氯甲基)吡唑盐酸盐代替2-氟-6-羟基苯甲醛和碘乙烷。1H-NMR(CDCl3)δ：10.20(1H，s)，7.65-7.62(2H，m)，6.81(2H，d，J＝10.0Hz)，6.39(1H，t，J＝2.1Hz)，6.05(2H，s).LCMS(ESI)m/z239[M+H]+步骤2：合成1-((4-乙炔基-3，5-二氟苯氧基)甲基)-1H-吡唑如实施例51步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-((1H-吡唑-1-基)甲氧基)-2，6-二氟苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.64-7.60(2H，m)，6.73(2H，d，J＝8.8Hz)，6.37(1H，t，J＝2.2Hz)，5.99(2H，s)，3.42(1H，s).LCMS(ESI)m/z235[M+H]+步骤3：合成实施例化合物104如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-((4-乙炔基-3，5-二氟苯氧基)甲基)-1H-吡唑代替1-乙炔基萘。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.14(1H，s)，8.04(1H，d，J＝2.0Hz)，7.91(1H，s)，7.61(1H，d，J＝1.5Hz)，7.15(2H，d，J＝9.5Hz)，6.64(1H，t，J＝6.3Hz)，6.51(2H，s)，6.37-6.36(1H，m)，6.18(2H，s)，4.91-4.86(2H，m)，4.69-4.66(1H，brs)，4.23-4.19(1H，m)，3.80-3.77(1H，brs)，3.09-3.04(1H，m)，2.95-2.88(1H，m)，2.26-2.18(1H，m)，2.14-2.10(1H，m)，1.59-1.51(1H，m).LCMS(ESI)m/z575[M+H]+.实施例1054-氨基-5-[2-(2，6-二氟-4-吡咯烷-1-基-苯基)乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)吡咯烷如实施例23步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用吡咯烷代替吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.02(2H，d，J＝10.6Hz)，3.38(1H，s)，3.28-3.22(4H，m)，2.04-2.00(4H，m).LCMS(ESI)m/z208[M+H]+步骤2：合成实施例化合物105如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)吡咯烷代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.13(1H，s)，7.54(1H，s)，6.21(2H，d，J＝11.0Hz)，4.40(1H，dd，J＝8.6，5.7Hz)，4.00(1H，t，J＝4.6Hz)，3.67-3.62(1H，m)，3.29-3.05(6H，m)，2.48-2.39(1H，m)，2.35-2.25(1H，m)，2.08-2.02(4H，m)，1.85-1.75(1H，m).LCMS(ESI)m/z548[M+H]+.实施例1064-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]-5-[2-[2-乙氧基-6-氟-4-(1-哌啶基)苯基]乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成1-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)哌啶如实施例34步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)哌啶代替4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.24(1H，dd，J＝12.8，2.2Hz)，6.18-6.16(1H，m)，4.12(2H，q，J＝7.0Hz)，3.42(1H，s)，3.27-3.22(4H，m)，1.73-1.60(6H，m)，1.48(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z248[M+H]+步骤2：合成实施例化合物106如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)哌啶代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.13(1H，s)，7.50(1H，s)，6.33-6.30(2H，m)，4.97-4.90(1H，m)，4.39(1H，dd，J＝8.4，5.5Hz)，4.17(2H，q，J＝7.1Hz)，4.00(1H，dd，J＝5.7，3.8Hz)，3.29-3.13(6H，m)，2.47-2.40(1H，m)，2.34-2.26(1H，m)，1.84-1.75(1H，m)，1.71-1.61(6H，m)，1.45(3H，t，J＝7.1Hz).LCMS(ESI)m/z588[M+H]+.实施例1074-氨基-5-[2-(4-苄氧基-2，6-二氟-苯基)乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成4-(苄氧基)-2，6-二氟苯甲醛如实施例55步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2，6-二氟-4-羟基苯甲醛和苄基溴代替2-氟-6-羟基苯甲醛和碘乙烷。1H-NMR(CDCl3)δ：10.20(1H，s)，7.49-7.36(5H，m)，6.57(2H，d，J＝10.5Hz)，5.11(2H，s).LCMS(ESI)m/z249[M+H]+步骤2：合成5-(苄氧基)-2-乙炔基-1，3-二氟苯如实施例51步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-(苄氧基)-2，6-二氟苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.41-7.36(5H，m)，6.54(2H，d，J＝9.0Hz)，5.04(2H，s)，3.42(1H，s).LCMS(ESI)m/z245[M+H]+步骤3：合成实施例化合物107如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用5-(苄氧基)-2-乙炔基-1，3-二氟苯代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.15(1H，s)，7.63(1H，s)，7.45-7.34(5H，m)，6.78(2H，d，J＝9.5Hz)，5.13(2H，s)，4.92-4.88(1H，m)，4.43-4.40(1H，m)，4.02-3.98(1H，m)，3.30-3.13(2H，m)，2.46-2.40(1H，m)，2.31-2.28(1H，m)，1.83-1.78(1H，m).LCMS(ESI)m/z585[M+H]+.实施例1083-[4-[2-[4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-乙氧基-5-氟-苯基]-8-氧杂-3-氮杂二环[3，2，1]辛烷步骤1：合成3-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷如实施例23步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷代替吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.28(2H，dd，J＝13.9，2.9Hz)，4.52-4.49(2H，m)，3.40(1H，s)，3.26(2H，d，J＝11.3Hz)，3.08(2H，dd，J＝11.3，2.7Hz)，2.04-1.96(2H，m)，1.89-1.82(2H，m).LCMS(ESI)m/z250[M+H]+步骤2：合成3-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷如实施例34步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用3-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷代替4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.12(1H，dd，J＝12.6，2.4Hz)，6.03(1H，s)，4.51-4.47(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7.0Hz)，3.40(1H，s)，3.28(2H，d，J＝11.3Hz)，3.06(2H，dd，J＝11.3，2.7Hz)，2.03-1.92(2H，m)，1.92-1.84(2H，m)，1.46(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z276[M+H]+步骤3：合成实施例化合物108如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用3-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)-8-氧杂-3-氮杂二环[3.2.1]辛烷代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.12(1H，s)，7.49(1H，s)，6.29(1H，d，J＝1.8Hz)，6.25(1H，s)，4.94-4.90(1H，m)，4.47(2H，s)，4.39(1H，dd，J＝8.4，5.9Hz)，4.18(2H，q，J＝7.1Hz)，4.00(1H，dd，J＝5.7，3.8Hz)，3.45(2H，d，J＝11.0Hz)，3.26(1H，dd，J＝12.8，6.2Hz)，3.17(1H，dd，J＝12.6，6.8Hz)，2.97(2H，dd，J＝11.5，2.4Hz)，2.48-2.39(1H，m)，2.35-2.25(1H，m)，2.00-1.87(4H，m)，1.84-1.74(1H，m)，1.45(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z616[M+H]+.实施例1094-氨基-5-[2-(2，3-二氢苯并噻吩-7-基)乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成2，3-二氢苯并[b]噻吩-7-甲醛将7-溴-2，3-二氢苯并[b]噻吩(200mg，0.93mmol)溶解在四氢呋喃(2mL)中，在-78℃下向其中加入正丁基锂溶液(1.6M己烷溶液，1.4mL，2.2mmol)，然后在-78℃下搅拌30分钟。之后，在-78℃下向其中加入N，N-二甲基甲酰胺(0.22mL，2.8mmol)，然后在-78℃下搅拌20分钟，在室温下搅拌1小时。向反应液中加入饱和氯化铵水溶液、水和乙酸乙酯，将水层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥，然后蒸除溶剂。残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷)提纯，从而得到黄色油状题述化合物(74mg，49％)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.05(1H，s)，7.62(1H，d，J＝7.5Hz)，7.39(1H，dd，J＝7.5，1.0Hz)，7.18(1H，t，J＝7.5Hz)，3.42-3.37(2H，m)，3.31(2H，t，J＝7.6Hz).LCMS(ESI)m/z165[M+H]+步骤2：合成7-乙炔基-2，3-二氢苯并[b]噻吩如实施例51步骤1中所述得到题述化合物，不同之处在于使用2，3-二氢苯并[b]噻吩-7-甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.25(1H，d，J＝7.6Hz)，7.15(1H，dd，J＝7.6，1.0Hz)，6.96(1H，t，J＝7.6Hz)，3.40-3.31(5H，m).步骤3：合成实施例化合物109如实施例93步骤10中所述得到题述化合物，不同之处在于使用7-乙炔基-2，3-二氢苯并[b]噻吩代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.15(1H，s)，7.60(1H，s)，7.23(1H，d，J＝7.6Hz)，7.20-7.17(1H，m)，7.02(1H，dd，J＝7.6，7.6Hz)，4.97-4.88(1H，m)，4.43-4.40(1H，m)，4.02-4.00(1H，m)，3.44-3.34(4H，m)，3.29-3.23(1H，m)，3.20-3.15(1H，m)，2.48-2.41(1H，m)，2.32-2.28(1H，m)，1.86-1.78(1H，m).LCMS(ESI)m/z501[M+H].实施例1108-[4-[2-[4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-乙氧基-5-氟-苯基]-3-氧杂-8-氮杂二环[3，2，1]辛烷步骤1：合成8-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷如实施例23步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷代替吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.23(2H，dd，J＝13.6，3.3Hz)，4.01-3.98(2H，m)，3.81(2H，d，J＝11.2Hz)，3.53(2H，d，J＝11.2Hz)，3.39(1H，s)，2.16-2.01(4H，m).LCMS(ESI)m/z250[M+H]+步骤2：合成8-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷如实施例34步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用8-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷代替4-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.08(1H，dd，J＝12.1，2.2Hz)，6.00(1H，s)，4.08(2H，q，J＝7.0Hz)，4.01(2H，d，J＝2.6Hz)，3.85(2H，d，J＝11.0Hz)，3.52(2H，d，J＝11.0Hz)，3.39(1H，d，J＝5.9Hz)，2.13-2.00(4H，m)，1.45(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z276[M+H]+步骤3：合成实施例化合物110如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用8-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)-3-氧杂-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.13(1H，s)，7.50(1H，s)，6.29(1H，d，J＝2.2Hz)，6.25(1H，d，J＝2.2Hz)，4.97-4.92(1H，m)，4.39(1H，dd，J＝8.4，5.8Hz)，4.21-4.14(4H，m)，4.01(1H，dd，J＝5.8，3.8Hz)，3.83(2H，d，J＝10.8Hz)，3.52(2H，d，J＝10.8Hz)，3.30-3.12(2H，m)，2.49-2.39(1H，m)，2.35-2.26(1H，m)，2.10-1.99(4H，m)，1.85-1.75(1H，m)，1.45(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z616[M+H]+.实施例1114-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]-5-[2-[2-甲基硫烷基-4-(1-哌啶基)苯基]乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成4-氟-2-(甲基硫代)苯甲醛将甲硫醇钠(680mg，9.6mmol)悬浮在甲苯(10mL)中，向其中加入2，4-二氟苯甲醛(1g，7.0mmol)，然后在80℃下搅拌2天。向反应液中加入乙酸乙酯和水。然后，将有机层用饱和碳酸氢钠水溶液和饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，然后蒸除溶剂。残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷)提纯，从而得到白色固体状题述化合物(499mg，42％)。1H-NMR(CDCl3)δ：10.15(1H，s)，7.82(1H，dd，J＝8.3，6.1Hz)，7.01(1H，dd，J＝10.1，2.3Hz)，6.95(1H，dt，J＝2.3，8.3Hz)，2.49(3H，s).LCMS(ESI)m/z171[M+H]+步骤2：合成2-(甲基硫代)-4-(哌啶-1-基)苯甲醛将4-氟-2-(甲基硫代)苯甲醛(200mg，1.2mmol)和碳酸钾(220mg，1.6mmol)悬浮在二甲亚砜(2mL)中，在室温下向其中加入哌啶(0.16ml，1.6mmol)，然后在80℃下搅拌2小时30分钟。在室温下向反应液中加入乙酸乙酯和水，水层用乙酸乙酯萃取。有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，并用硫酸钠干燥，然后蒸除溶剂。残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷)提纯，从而得到黄色油状题述化合物(345mg)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.99(1H，s)，7.64(1H，d，J＝8.7Hz)，6.68(1H，dd，J＝8.7，2.3Hz)，6.64(1H，d，J＝2.3Hz)，3.43-3.40(4H，m)，2.47(3H，s)，1.80-1.70(6H，m).LCMS(ESI)m/z236[M+H]+步骤3：合成1-(4-乙炔基-3-(甲基硫代)苯基)哌啶如实施例51步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-(甲基硫代)-4-(哌啶-1-基)苯甲醛代替2-氟-6-甲氧基苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.32(1H，d，J＝8.6Hz)，6.68(1H，d，J＝2.5Hz)，6.63(1H，dd，J＝8.6，2.5Hz)，3.35(1H，s)，3.24-3.21(4H，m)，2.49(3H，s)，1.72-1.58(6H，m).LCMS(ESI)m/z232[M+H]+步骤4：合成实施例化合物111如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-(4-乙炔基-3-(甲基硫代)苯基)哌啶代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.13(1H，s)，7.53(1H，s)，7.29(1H，d，J＝8.8Hz)，6.81(1H，d，J＝2.3Hz)，6.75(1H，dd，J＝8.8，2.3Hz)，4.96-4.87(1H，m)，4.42-4.38(1H，m)，4.02-4.00(1H，m)，3.29-3.15(6H，m)，2.52(3H，s)，2.48-2.40(1H，m)，2.28-2.32(1H，m)，1.85-1.77(1H，m)，1.72-1.61(6H，m).LCMS(ESI)m/z572[M+H].实施例1124-[4-[2-[4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-3-乙氧基-5-氟-苯基]吗啉如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-(3-乙氧基-4-乙炔基-5-氟苯基)吗啉代替1-乙炔基萘。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.12(1H，s)，7.73(1H，s)，6.65(1H，t，J＝6.0Hz)，6.56-6.39(4H，m)，4.91-4.84(2H，m)，4.69(1H，d，J＝4.4Hz)，4.23-4.16(2H，m)，3.79(1H，dd，J＝8.4，4.4Hz)，3.74-3.68(4H，m)，3.26-3.21(4H，m)，3.12-3.04(1H，m)，2.98-2.88(1H，m)，2.27-2.17(1H，m)，2.15-2.07(2H，m)，1.60-1.51(1H，m)，1.36(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z590[M+H]+.实施例1134-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]-5-[2-(4-甲氧基-2-甲基磺酰基-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成三异丙基((4-甲氧基-2-(甲基磺酰基)苯基)乙炔基)硅烷如实施例76步骤2中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-溴-2-甲磺酰基-4-甲氧基苯代替5-(苄氧基)-2-溴嘧啶1H-NMR(CDCl3)δ：7.61-7.59(2H，m)，7.06(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，3.88(3H，s)，3.33(3H，s)，1.19-1.12(21H，m).LCMS(ESI)m/z367[M+H]+步骤2：合成1-乙炔基-4-甲氧基-2-(甲基磺酰基)苯如实施例76步骤3中那样得到题述化合物，不同之处在于使用三异丙基((4-甲氧基-2-(甲磺酰基)苯基)乙炔基)硅烷代替5-(苄氧基)-2-((三异丙基甲硅烷基)乙炔基)嘧啶。1H-NMR(CDCl3)δ：7.64-7.62(2H，m)，7.09(1H，dd，J＝8.5，2.7Hz)，3.90(3H，s)，3.53(1H，s)，3.31(3H，s).LCMS(ESI)m/z211[M+H]+步骤3：合成实施例化合物113如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-乙炔基-4-甲氧基-2-(甲磺酰基)苯代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.16(1H，s)，7.72(1H，s)，7.70(1H，d，J＝8.6Hz)，7.57(1H，d，J＝2.8Hz)，7.26(1H，dd，J＝8.6，2.8Hz)，4.99-4.91(1H，m)，4.44-4.40(1H，m)，4.03-4.01(1H，m)，3.91(3H，s)，3.30(3H，s)，3.39-3.24(1H，m)，3.21-3.16(1H，m)，2.50-2.42(1H，m)，2.35-2.28(1H，m)，1.87-1.79(1H，m).LCMS(ESI)m/z551[M+H].实施例1144-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]-5-[2-(2-乙基磺酰基-6-氟-4-吡咯烷-1-基-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-(3-(乙基磺酰基)-4-乙炔基-5-氟苯基)吡咯烷代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.13(1H，s)，7.62(1H，s)，6.99(1H，d，J＝2.6Hz)，6.64(1H，dd，J＝12.4，2.6Hz)，4.98-4.90(1H，m)，4.43-4.39(1H，m)，4.02-4.00(1H，m)，3.49(2H，q，J＝7.4Hz)，3.39-3.34(4H，m)，3.28-3.24(1H，m)，3.20-3.15(1H，m)，2.48-2.40(1H，m)，2.34-2.28(1H，m)，2.09-2.06(4H，m)，1.85-1.77(1H，m)，1.24(3H，t，J＝7.4Hz).LCMS(ESI)m/z622[M+H].实施例1154-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-[(3R)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用(3R)-1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-3-氟吡咯烷代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8-12(1H，s)，7.54(1H，s)，6.25(2H，d，J＝10.6Hz)，5.38(1H，d，J＝53.2Hz)，5.04-4.95(1H，m)，4.40(1H，dd，J＝8.4，5.9Hz)，4.01(1H，dd，J＝5.5，3.7Hz)，3.64-3.10(6H，m)，2.49-2.38(1H，m)，2.37-2.26(2H，m)，2.22-2.12(1H，m)，1.84-1.75(1H，m).LCMS(ESI)m/z566[M+H]+.实施例1164-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-[(3S)-3-氟吡咯烷-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成(3S)-1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-3-氟吡咯烷如实施例23步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用(S)-3-氟吡咯烷代替吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.06(2H，d，J＝10.3Hz)，5.38(1H，d，J＝53.5Hz)，3.62-3.39(5H，m)，2.47-2.36(1H，m)，2.28-2.07(1H，m).LCMS(ESI)m/z226[M+H]+步骤2：合成实施例化合物116如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用(3S)-1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-3-氟吡咯烷代替1-乙炔基萘1H-NMR(CD3OD)δ：8.11(1H，s)，7.53(1H，s)，6.22(2H，d，J＝10.6Hz)，5.38(1H，d，J＝53.2Hz)，4.93-4.90(1H，m)，4.42-4.37(1H，m)，4.01(1H，dd，J＝5.5，4.0Hz)，3.62-3.15(6H，m)，2.49-2.40(1H，m)，2.34-2.27(2H，m)，2.22-2.08(1H，m)，1.84-1.76(1H，m).LCMS(ESI)m/z566[M+H]+.实施例1174-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]-5-[2-(1，1-二氧代-2，3-二氢苯并噻吩-7-基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成7-乙炔基-2，3-二氢苯并[b]噻吩1，1-二氧化物如实施例70步骤3中那样得到题述化合物，不同之处在于使用7-乙炔基-2，3-二氢苯并[b]噻吩代替2-(乙基硫代)-6-氟-4-(吡咯烷-1-基)苯甲醛。1H-NMR(CDCl3)δ：7.57-7.51(2H，m)，7.36(1H，d，J＝7.1Hz)，3.57-3.52(3H，m)，3.35(2H，t，J＝7.2Hz).LCMS(ESI)m/z193[M+H]+步骤2：合成实施例化合物117如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用7-乙炔基-2，3-二氢苯并[b]噻吩1，1-二氧化物代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.15(1H，s)，7.74(1H，s)，7.64(1H，t，J＝7.6Hz)，7.58(1H，d，J＝7.6Hz)，7.45(1H，d，J＝7.6Hz)，5.00-4.89(1H，m)，4.44-4.40(1H，m)，4.03-4.00(1H，m)，3.62(2H，t，J＝7.1Hz)，3.41(2H，t，J＝7.1Hz)，3.22-3.11(2H，m)，2.48-2.42(1H，m)，2.32-2.26(1H，m)，1.87-1.77(1H，m).LCMS(ESI)m/z533[M+H].实施例1184-氨基-5-[2-[4-(氮杂环丁-1-基)-2，6-二氟-苯基]乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)氮杂环丁烷代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.14(1H，s)，7.56(1H，s)，6.03(2H，d，J＝10.0Hz)，4.99-4.89(1H，m)，4.40(1H，dd，J＝8.5，5.6Hz)，4.01(1H，dd，J＝5.6，3.7Hz)，3.94(4H，t，J＝7.4Hz)，3.28-3.09(2H，m)，2.46-2.36(3H，m)，2.34-2.24(1H，m)，1.85-1.72(1H，m).LCMS(ESI)m/z534[M+H]+.实施例1194-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-(4-羟基-1-哌啶基)苯基]乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)哌啶-4-醇如实施例23步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用哌啶-4-醇代替吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.36(2H，d，J＝11.2Hz)，3.93-3.87(1H，m)，3.58(2H，dt，J＝13.0，4.9Hz)，3.40(1H，s)，3.06-3.00(2H，m)，2.21-2.10(1H，m)，1.99-1.91(2H，m)，1.65-1.55(2H，m).LCMS(ESI)m/z238[M+H]+步骤2：合成实施例化合物119如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)哌啶-4-醇代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.19(1H，s)，7.57(1H，s)，6.57(2H，d，J＝11.5Hz)，4.98-4.89(1H，m)，4.40(1H，t，J＝6.3Hz)，4.01(1H，dd，J＝5.5，3.8Hz)，3.85-3.78(1H，m)，3.70-3.65(2H，m)，3.30-3.14(2H，m)，3.08-3.00(2H，m)，2.49-2.40(1H，m)，2.36-2.25(1H，m)，1.97-1.88(2H，m)，1.85-1.75(1H，m)，1.60-1.50(2H，m).LCMS(ESI)m/z578[M+H]+.实施例1204-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-[(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用(3R)-1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-吡咯烷-3-醇代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.22(1H，s)，7.55(1H，s)，6.20(2H，d，J＝11.0Hz)，4.98-4.90(1H，m)，4.55-4.51(1H，m)，4.43-4.36(1H，m)，4.01(1H，dd，J＝5.5，3.8Hz)，3.51-3.42(2H，m)，3.40-3.33(1H，m)，3.27-3.14(3H，m)，2.48-2.40(1H，m)，2.34-2.26(1H，m)，2.20-2.09(1H，m)，2.08-2.00(1H，m)，1.84-1.75(1H，m).LCMS(ESI)m/z564[M+H]+.实施例1214-氨基-5-[2-[2，6-二氟-4-[(3S)-3-羟基吡咯烷-1-基]苯基]乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成(3S)-1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-吡咯烷-3-醇如实施例23步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用(S)-吡咯烷-3-醇代替吗啉。1H-NMR(CDCl3)δ：6.03(2H，d，J＝10.5Hz)，4.64-4.60(1H，m)，3.51-3.43(2H，m)，3.39(1H，s)，3.34(1H，dt，J＝3.2，9.0Hz)，3.22(1H，d，J＝10.7Hz)，2.22-2.12(1H，m)，2.12-2.05(1H，m).LCMS(ESI)m/z224[M+H]+步骤2：合成实施例化合物121如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用(3S)-1-(4-乙炔基-3，5-二氟苯基)-吡咯烷-3-醇代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.23(1H，s)，7.55(1H，s)，6.20(2H，d，J＝10.7Hz)，4.97-4.89(1H，m)，4.54-4.49(1H，m)，4.46-4.35(1H，m)，4.03-3.96(1H，m)，3.51-3.41(2H，m)，3.40-3.33(1H，m)，3.27-3.12(3H，m)，2.48-2.39(1H，m)，2.35-2.25(1H，m)，2.19-2.09(1H，m)，2.08-2.00(1H，m)，1.84-1.74(1H，m).LCMS(ESI)m/z564[M+H]+.实施例1228-[2-[4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪步骤1：如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用8-乙炔基-7-氟-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪代替1-乙炔基萘。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17-8.12(2H，m)，7.84(1H，s)，6.77-6.64(3H，m)，6.53(2H，s)，4.88(1H，dd，J＝18.7，8.4Hz)，4.43(2H，t，J＝4.2Hz)，4.21(1H，dd，J＝8.6，5.3Hz)，3.80(1H，dd，J＝5.1，3.3Hz)，3.25(2H，t，J＝4.2Hz)，3.12-3.04(1H，m)，2.96-2.89(1H，m)，2.82(3H，s)，2.24-2.19(1H，m)，2.15-2.08(1H，m)，1.56(1H，dd，J＝20.9，11.0Hz).LCMS(ESI)m/z532.3[M+H]+.步骤2：合成8-[2-[4-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]乙炔基]-7-氟-4-甲基-2，3-二氢-1，4-苯并噁嗪盐酸盐如实施例1步骤5中那样得到题述化合物盐酸盐。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.45(1H，s)，8.24(1H，s)，6.81-6.74(2H，m)，4.98(1H，dd，J＝19.1，8.8Hz)，4.47(2H，t，J＝4.2Hz)，4.20(1H，dd，J＝9.0，5.3Hz)，3.80(1H，dd，J＝5.1，2.9Hz)，3.27(2H，t，J＝4.4Hz)，3.08(1H，dd，J＝12.8，6.6Hz)，2.93(1H，dd，J＝12.5，7.3Hz)，2.84(3H，s)，2.29-2.22(1H，m)，2.17-2.10(1H，m)，1.58(1H，dd，J＝20.7，10.8Hz).LCMS(ESI)m/z532.4[M+H]+实施例1234-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]-5-[2-(1，1-二氧代-3，4-二氢-2H-硫代色烯-8-基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例93步骤10中那样得到题述化合物，不同之处在于使用8-乙炔基硫代色满1，1-二氧化物代替1-乙炔基萘。1H-NMR(CD3OD)δ：8.16(1H，s)，7.73(1H，s)，7.57(1H，d，J＝7.7Hz)，7.50(1H，t，J＝7.7Hz)，7.31(1H，d，J＝7.7Hz)，5.03-4.89(1H，m)，4.44-4.40(1H，m)，4.04-4.02(1H，m)，3.56-3.53(2H，m)，3.30-3.25(1H，m)，3.22-3.17(1H，m)，3.09(2H，t，J＝6.0Hz)，2.50-2.39(3H，m)，2.36-2.27(1H，m)，1.87-1.79(1H，m).LCMS(ESI)m/z547[M+H].实施例1244-氨基-5-[2-(2，6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(2R，4S，5R)-4-羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(氨基乙基)四氢呋喃-3-醇如实施例1步骤2中那样得到题述化合物，不同之处在于使用(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇代替[(3aR，4R，6R，6aR)-4-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基-3a，4，6，6a-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基]甲醇。1H-NMR(CD3OD)δ：8.09(1H，s)，7.48(1H，s)，6.52(1H，t，J＝7.0Hz)，4.37(1H，dt，J＝6.6，4.0Hz)，3.89(1H，dt，J＝7.0，4.0Hz)，2.91(1H，dd，J＝13.2，4.0Hz)，2.83(1H，dd，J＝13.2，7.0Hz)，2.66-2.59(1H，m)，2.33(1H，ddd，J＝13.9，7.0，3.7Hz).LCMS(ESI)m/z376[M+H]+步骤2：合成N-[[(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-羟基-四氢呋喃-2-基]甲基氨磺酰基]氨基甲酸叔丁酯如实施例1步骤3中那样得到题述化合物，不同之处在于使用(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(氨基乙基)四氢呋喃-3-醇代替7-((3aR，4R，6R，6aR)-6-(氨基甲基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺。1H-NMR(DMSO-D6)δ：10.84(1H，s)，8.09(1H，s)，7.61(1H，s)，6.76-6.61(2H，brm)，6.35(1H，dd，J＝8.8，5.9Hz)，5.33(1H，d，J＝4.0Hz)，4.28-4.26(1H，brm)，3.90-3.87(1H，m)，3.16-3.10(2H，m)，2.59-2.52(1H，m)，2.11-2.06(1H，m)，1.36(9H，s).LCMS(ESI)m/z555[M+H]+步骤3：合成实施例化合物124将N-[[(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-羟基-四氢呋喃-2-基]甲基氨磺酰基]氨基甲酸叔丁酯(40mg，0.072mmol)、2-乙炔基-1，3-二氟苯(15mg，0.11mmol)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(10mg，0.014mmol)、碘化铜(2.7mg，0.014mmol)和二异丙基乙基胺(0.030mL，0.18mmol)悬浮在四氢呋喃(0.5mL)中。将反应液在70℃下搅拌过夜。之后，在室温下向其中加入三氟乙酸(0.5mL)，然后在室温下搅拌过夜。蒸除溶剂之后，残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：甲醇/氯仿)提纯，从而得到白色粉末状题述化合物(1.2mg，4％)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H，s)，8.00(1H，s)，7.53-7.47(1H，m)，7.29-7.24(1H，m)，7.18-7.15(1H，m)，6.58(2H，s)，6.43(1H，dd，J＝8.8，5.6Hz)，5.35(1H，d，J＝4.1Hz)，4.39-4.35(1H，brm)，3.98-3.94(1H，brm)，3.18-3.03(2H，brm)，2.66-2.59(1H，m).LCMS(ESI)m/z465[M+H]+.实施例1254-氨基-7-[(2R，4S，5R)-4-羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(1-萘基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例124步骤3那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-乙炔基萘代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.39(1H，d，J＝8.4Hz)，8.35(1H，s)，8.07(1H，s)，7.96(1H，brs)，7.94(1H，brs)，7.85(1H，d，J＝7.3Hz)，7.67-7.46(3H，m)，6.59(1H，dd，J＝7.7，6.2Hz)，4.62-4.59(1H，m)，4.18-4.15(1H，m)，3.41-3.34(2H，m)，2.77(1H，ddd，J＝13.9，7.7，6.2Hz)，2.45(1H，ddd，J＝13.9，6.2，2.9Hz).LCMS(ESI)m/z479[M+H]+.实施例1264-氨基-7-[(2R，4S，5R)-4-羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-5-基]-2-(邻甲苯基)噻唑如实施例2中那样得到题述化合物，不同之处在于使用N-[[(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-羟基-四氢呋喃-2-基]甲基氨磺酰基]氨基甲酸叔丁酯代替N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.37(1H，s)，8.26(1H，s)，8.15(1H，s)，8.04-8.01(1H，m)，7.66(1H，d，J＝7.7Hz)，7.49-7.35(3H，m)，6.68(1H，dd，J＝7.7，6.2Hz)，4.61-4.58(1H，m)，4.16(1H，dt，J＝5.9，3.3Hz)，3.44(1H，dd，J＝13.6，4.0Hz)，3.39(1H，dd，J＝13.6，4.8Hz)，2.72-2.65(1H，m)，2.55(3H，s)，2.47(1H，ddd，J＝13.6，6.2，3.3Hz).LCMS(ESI)m/z502[M+H]+.实施例1274-氨基-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R，4S，5R)-4-羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例124步骤3中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-乙氧基-2-乙炔基-3-氟苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H，s)，7.88(1H，s)，7.37(1H，ddd，J＝8.8，8.4，7.0Hz)，7.19(1H，dd，J＝7.0，5.5Hz)，6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，6.91(1H，t，J＝8.8Hz)，6.57(2H，s)，6.42(1H，dd，J＝8.4，5.5Hz)，5.37(1H，d，J＝4.0Hz)，4.37(1H，brs)，4.22(2H，q，J＝7.0Hz)，3.99-3.93(1H，m)，3.22-3.04(2H，m)，2.67-2.61(1H，m)，2.17(1H，dd，J＝13.6，5.5Hz)，1.37(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z491[M+H]+.实施例1284-氨基-5-[2-(2，6-二氟苯基)乙炔基]-7-[(1R，4R，5S)-4，5-二羟基-3-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊-2-烯-1-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成((3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇将(3aR，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4(6aH)-酮(1.0g，2.36mmol)和七水氯化铈(881mg，2.36mmol)悬浮在甲醇(5mL)中，在0℃搅拌下向其中加入硼氢化钠(92％，146mg，3.54mmol)。将混合物在0℃下搅拌2小时之后，向其中加入水(20mL)。然后向其中加入乙酸，直至反应液pH变为大约5。反应液在乙酸乙酯和水之间分离之后，分离出有机层。将得到的有机层依次用饱和氯化铵水溶液和饱和盐水洗涤，并用硫酸镁干燥，然后蒸除溶剂。残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂乙酸乙酯/己烷)提纯，从而得到无色油状题述化合物(960mg)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.72-7.66(4H，m)，7.45-7.37(6H，m)，5.85(1H，s)，4.88(1H，d，J＝5.5Hz)，4.76(1H，dd，J＝6.2，5.9Hz)，4.58-4.55(1H，brm)，4.39(1H，d，J＝14.7Hz)，4.29(1H，d，J＝14.7Hz)，1.37(3H，s)，1.34(3H，s)，1.08(9H，s).LCMS(ESI)m/z425[M+H]+步骤2：合成7-((3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶将(3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-醇(960mg，2.26mmol)、4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(632mg，2.26mmol)和三苯基膦(889mg，3.39mmol)溶解在四氢呋喃(7mL)中。然后，在0℃搅拌下向其中逐滴加入二异丙基偶氮二甲酸酯(667μL，3.39mmol)。反应液在室温下搅拌14小时之后，将反应液浓缩，残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷)提纯，从而得到无色无定形物质状题述化合物(1.33g)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.69(1H，s)，7.72-7.69(4H，m)，7.49-7.39(6H，m)，7.15(1H，s)，5.88-5.86(1H，brm)，5.84-5.82(1H，brm)，5.21(1H，d，J＝5.5Hz)，4.56(1H，d，J＝5.5Hz)，4.49(2H，d，J＝14.7Hz)，1.44(3H，s)，1.31(3H，s)，1.11(9H，s).LCMS(ESI)m/z687[M+H]+步骤3：合成((3aR，6R，6aS)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基-6，6a-二氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇将7-((3aS，4R，6aR)-6-(((叔丁基二苯基甲硅烷基)氧基)甲基)-2，2-二甲基-4，6a-二氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)-4-氯-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶(16.2g，23.6mmol)悬浮在1，4-二噁烷(50mL)和氨水(28％，50mL)中，然后在耐压容器中在100℃下搅拌加热24小时。蒸除溶剂之后，向残余物中加入四氢呋喃(50mL)，在室温搅拌下向其中加入四丁基氟化铵(1M四氢呋喃溶液，47mL)，然后在室温下搅拌过夜。反应液在乙酸乙酯和水之间分离之后，分离出水层，将其用乙酸乙酯萃取。将有机层合并，用饱和盐水洗涤，然后蒸除溶剂。残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：甲醇/氯仿)提纯，从而得到乳白色固体状题述化合物(7.4g)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.12(1H，s)，7.18(1H，s)，6.63(2H，brs)，5.63-5.61(1H，brm)，5.59-5.59(1H，brm)，5.29(1H，d，J＝5.5Hz)，5.06(1H，dd，J＝5.7，5.5Hz)，4.49(1H，d，J＝5.9Hz)，4.13(2H，d，J＝5.9Hz)，1.36(3H，s)，1.25(3H，s).LCMS(ESI)m/z429[M+H]+步骤4：合成(((3aR，6R，6aS)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基-6，6a-二氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)(氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯将((3aR，6R，6aS)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基-6，6a-二氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(100mg，0.233mmol)、氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.30mmol)和三苯基膦(92mg，0.35mmol)溶解在四氢呋喃(1mL)中，然后，在0℃搅拌下向其中逐滴加入二异丙基偶氮二甲酸酯(69μL，0.35mmol)。反应液在冰冷却下搅拌3小时之后，向其中加入甲醇(1mL)，然后在室温下搅拌10分钟。将反应液浓缩，残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：甲醇/氯仿)提纯，从而得到无色无定形物质状题述化合物(60mg)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.22(1H，s)，6.91(1H，s)，6.36-6.07(4H，brm)，5.81(1H，brs)，5.69(1H，brs)，5.32(1H，d，J＝5.9Hz)，4.66-4.52(3H，m)，1.55(9H，s)，1.48(3H，s)，1.34(3H，s).LCMS(ESI)m/z607[M+H]+步骤5：合成实施例化合物128将(((3aR，6R，6aS)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基-6，6a-二氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)(氨磺酰基)氨基甲酸叔丁酯(60mg，0.099mmol)、2-乙炔基-1，3-二氟苯(27.3mg，0.198mmol)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(3.5mg，0.005mmol)、碘化铜(1mg，0.0053mmol)和二异丙基乙基胺(0.034mL，0.19mmol)悬浮在四氢呋喃(0.7mL)中。反应液在50℃下搅拌1小时之后，将反应液浓缩，残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：甲醇/氯仿)粗提纯。将得到的残余物在室温下溶解在乙腈(0.5mL)和浓盐酸(0.2mL)中，然后在室温下搅拌过夜。反应液浓缩之后，残余物通过碱性硅胶柱层析(展开溶剂：甲醇/氯仿)提纯，从而得到白色固体状题述化合物(5.7mg，12％)。1H-NMR(CD3OD)δ：8.16(1H，s)，7.56(1H，s)，7.45-7.38(1H，m)，7.11-7.05(2H，m)，5.94(1H，brs)，5.63(1H，d，J＝5.5Hz)，4.68(1H，d，J＝5.5Hz)，4.27(1H，t，J＝5.5Hz)，3.95(1H，d，J＝16.5Hz)，3.87(1H，d，J＝16.5Hz).LCMS(ESI)m/z477[M+H]+.实施例1294-氨基-7-[(1R，4R，5S)-4，5-二羟基-3-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-乙氧基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例128步骤5中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-乙氧基-2-乙炔基-3-氟苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(CD3OD)δ：8.14(1H，s)，7.45(1H，s)，7.30(1H，ddd，J＝8.8，8.4，6.6Hz)，6.88(1H，d，J＝8.4Hz)，6.78(1H，t，J＝8.8Hz)，5.94(1H，brs)，5.61(1H，d，J＝4.8Hz)，4.68(1H，d，J＝5.5Hz)，4.27(1H，dd，J＝5.5，4.8Hz)，4.24(2H，q，J＝7.0Hz)，3.94(1H，d，J＝16.1Hz)，3.91(1H，d，J＝16.1Hz)，1.48(3H，t，J＝7.0Hz).LCMS(ESI)m/z503[M+H]+.实施例1304-氨基-7-[(1R，4R，5S)-4，5-二羟基-3-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊-2-烯-1-基]-5-[2-(2-氟-6-甲基硫烷基-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例128步骤5中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-乙炔基-1-氟-3-甲硫烷基-苯代替2-乙炔基-1，3-二氟苯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.17(1H，s)，7.62(1H，s)，7.41(1H，ddd，J＝8.8，8.8，6.2Hz)，7.15(1H，d，J＝8.8Hz)，7.11(1H，t，J＝8.8Hz)，6.80(1H，t，J＝5.7Hz)，6.64(2H，s)，5.74(1H，s)，5.56(1H，brs)，5.10(1H，d，J＝6.2Hz)，5.01(1H，d，J＝6.2Hz)，4.48(1H，t，J＝6.2Hz)，4.11-4.06(1H，m)，3.73-3.59(2H，m)，2.55(3H，s).LCMS(ESI)m/z505[M+H]+.实施例131[(2R，3S，4R，5R)-5-[4-氨基-5-(2-苯基乙炔基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基氨基磺酸酯步骤1：合成((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-(苯基乙炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇将[(3aR，4R，6R，6aR)-4-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基-3a，4，6，6a-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基]甲醇(1g，2.3mmol)、苯乙炔(354mg，3.5mmol)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(161mg，0.23mmol)和碘化铜(44mg，0.23mmol)悬浮在四氢呋喃(10mL)中，然后，进行氮气吹扫，向其中加入二异丙基乙基胺(0.78mL，4.6mmol)之后，将反应液在70℃下搅拌2小时。将反应液通过硅藻土床过滤，并用氯仿洗涤，然后蒸除溶剂。残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷)提纯，从而得到黄色无定形物质状题述化合物(800mg，85％)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.27(1H，s)，7.51-7.49(2H，m)，7.39-7.36(3H，m)，7.27-7.25(1H，m)，6.52(1H，d，J＝10.7Hz)，5.85-5.72(2H，brs)，5.72(1H，d，J＝5.1Hz)，5.24(1H，t，J＝5.5Hz)，5.12-5.09(1H，m)，4.52-4.50(1H，brs)，4.00-3.96(1H，m)，3.83-3.76(1H，m)，1.64(3H，s)，1.37(3H，s).LCMS(ESI)m/z407[M+H]+步骤2：合成((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-(苯基乙炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基氨基磺酸酯将((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-(苯基乙炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇(50mg，0.12mmol)溶解在乙腈(0.5mL)中。然后，在室温下向其中加入三乙胺(0.084mL，0.59mmol)，在冰浴下向其中加入氨磺酰氯(0.5M乙腈溶液，0.27mL)。将生成的混合物在冰浴下搅拌40分钟之后，蒸除溶剂。然后，向其中加入氯仿和碳酸氢钠水溶液，将水层用氯仿/甲醇＝5/1混合液萃取。有机层用饱和盐水洗涤，并用硫酸钠干燥，然后蒸除溶剂。残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷)提纯，从而得到黄色无定形物质状题述化合物(39mg，67％)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.29(1H，s)，7.52-7.49(2H，m)，7.37-7.36(3H，m)，7.30(1H，s)，6.08(1H，d，J＝2.7Hz)，5.72-5.68(2H，brs)，5.35(1H，dd，J＝6.3，2.9Hz)，5.13-5.11(1H，m)，4.50-4.43(3H，m)，1.62(3H，s)，1.39(3H，s).LCMS(ESI)m/z486[M+H]+步骤3：合成实施例化合物131将((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-(苯基乙炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基氨基磺酸酯(380mg，0.79mmol)溶解在四氢呋喃(4mL)中，向其中加入三氟乙酸/水＝4/1混合液(9.5mL)，然后在室温下搅拌8小时。蒸除溶剂之后，加入甲醇，再次蒸除溶剂。残余物通过碱性硅胶柱层析(展开溶剂：甲醇/氯仿)提纯，从而得到白色粉末状题述化合物(323mg，92％)。1H-NMR(CD3OD)δ：8.15(1H，s)，7.67(1H，s)，7.55-7.52(2H，m)，7.39-7.37(3H，m)，6.22(1H，d，J＝5.6Hz)，4.90-4.80(1H，m)，4.47-4.26(4H，m).LCMS(ESI)m/z446[M+H]+.实施例132[(2R，3S，4R，5R)-5-[4-氨基-5-[2-(2，6-二氟苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基氨基磺酸酯如实施例131中那样得到题述化合物，不同之处在于使用2-乙炔基-1，3-二氟苯代替苯乙炔。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.20(1H，s)，7.97(1H，s)，7.55-7.50(1H，m)，7.31-7.25(2H，m)，6.45-6.37(2H，brs)，6.13(1H，d，J＝5.9Hz)，4.47-4.43(1H，m)，4.28-4.23(1H，m)，4.20-4.09(5H，m).LCMS(ESI)m/z482[M+H]+.实施例133[(2R，3S，4R，5R)-5-[4-氨基-5-[2-(1-萘基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3，4-二羟基-四氢呋喃-2-基]甲基氨基磺酸酯如实施例131中那样得到题述化合物，不同之处在于使用1-乙炔基萘代替苯乙炔。1H-NMR(CD3OD)δ：8.41(1H，d，J＝8.0Hz)，8.19(1H，s)，7.94-7.90(2H，m)，7.86(1H，s)，7.80(1H，d，J＝4.0Hz)，7.69-7.48(3H，m)，6.29(1H，d，J＝5.1Hz)，4.87-4.80(1H，m)，4.52-4.26(4H，m).LCMS(ESI)m/z496[M+H]+.实施例134[(2R，3S，5R)-5-[4-氨基-5-(2-苯基乙炔基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-羟基-四氢呋喃-2-基]甲基氨基磺酸酯如实施例131中那样得到题述化合物，不同之处在于使用(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇代替[(3aR，4R，6R，6aR)-4-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基-3a，4，6，6a-四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-6-基]甲醇。1H-NMR(CD3OD)δ：8.14(1H，s)，7.67(1H，s)，7.54-7.52(2H，m)，7.39-7.36(3H，m)，6.65(1H，dd，J＝7.8，6.1Hz)，4.57-4.55(1H，m)，4.32(1H，dd，J＝11.0，3.9Hz)，4.29(1H，dd，J＝11.0，3.9Hz)，4.18(1H，dt，J＝3.2，3.9Hz)，2.60(1H，ddd，J＝13.7，7.8，6.1Hz)，2.39(1H，ddd，J＝13.7，6.1，3.2Hz).LCMS(ESI)m/z430[M+H]+.实施例135[(2R，3S，5R)-5-[4-氨基-5-(1-苄基吡唑-4-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-羟基-四氢呋喃-2-基]甲基氨基磺酸酯步骤1：合成(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇将(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇(100mg，0.265mmol)、四(三苯基膦)钯(0)(15.3mg，0.013mmol)和1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(98mg，0.34mmol)悬浮在2M碳酸钠水溶液(0.66mL)和1，2-二甲氧基乙烷(2mL)中，然后在100℃下搅拌3小时。反应液在乙酸乙酯和水之间分离，有机层用水洗涤，然后浓缩。残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：甲醇/氯仿)提纯，从而得到黄色油状目标产物(66mg，61％)。1H-NMR(CDCl3)δ：8.18(1H，brs)，7.59(1H，s)，7.44(1H，s)，7.38-7.32(3H，m)，7.27-7.23(2H，m)，6.90(1H，s)，6.24(1H，dd，J＝8.8，5.5Hz)，5.42-5.38(2H，m)，5.32(2H，s)，4.71(1H，d，J＝4.0Hz)，4.15(1H，s)，3.91(1H，d，J＝12.5Hz)，3.75(1H，d，J＝12.5Hz)，3.05-2.98(1H，m)，2.25(1H，dd，J＝12.8，5.5Hz).LRMS(ESI)m/z407[M+H]+步骤2：合成实施例化合物135将(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-(1-苄基-1H-吡唑-4-基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇(53mg，0.13mmol)溶解在乙腈(1mL)中。然后，在室温下向其中加入1-氮杂-4-氮鎓二环[2.2.2]辛-4-基磺酰基(叔丁氧基羰基)azanido：1，4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷盐酸盐(参考文献：OrganicLetters，2012，10，2626-2629)(114mg，0.26mmol)。反应液在40℃下搅拌过夜之后，向反应液中加入三氟乙酸(0.3mL)，然后在室温下搅拌过夜。将反应液浓缩，残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：甲醇/氯仿)提纯，从而得到乳白色固体状题述化合物(4.7mg，7％)。1H-NMR(CD3OD)δ：8.12(1H，s)，7.88(1H，s)，7.69(1H，s)，7.41(1H，s)，7.37-7.28(5H，m)，6.71(1H，t，J＝7.0Hz)，5.39(2H，s)，4.57-4.52(1H，brm)，4.29-4.28(2H，brm)，4.18-4.15(1H，brm)，2.62-2.55(1H，m)，2.39-2.35(1H，m).LCMS(ESI)m/z486[M+H]+.实施例136[(1R，2R，3S，4R)-4-[4-氨基-5-(1-苄基吡唑-4-基)吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2，3-二羟基-环戊基]甲基氨基磺酸酯如实施例135中那样制备题述化合物，不同之处在于使用((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇代替(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇。1H-NMR(CD3OD)δ：8.10(1H，s)，7.85(1H，s)，7.66(1H，s)，7.37-7.21(6H，m)，5.39(2H，s)，5.07-4.98(1H，m)，4.32(1H，dd，J＝8.2，5.7Hz)，4.25(2H，d，J＝4.9Hz)，4.05(1H，dd，J＝5.7，3.5Hz)，2.48-2.34(2H，m)，1.82-1.76(1H，m).LCMS(ESI)m/z500[M+H]+.实施例137[(2R，3S，5R)-5-[4-氨基-5-[1-[(3，4-二甲基苯基)甲基]吡唑-4-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-羟基-四氢呋喃-2-基]甲基氨基磺酸酯步骤1：合成1-(3，4-二甲基苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑将4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(1.0g，5.2mmol)、碳酸铯(2.18g，6.7mmol)和3，4-二甲基苄基氯(0.98mL，6.7mmol)悬浮在乙腈(10mL)中。将混合物在室温下搅拌过夜之后，通过硅藻土滤去固体，将滤液浓缩。残余物通过碱性硅胶柱层析(展开溶剂：乙酸乙酯/己烷)提纯，从而得到浅黄色油状题述化合物(1.29g，80％)。1H-NMR(CDCl3)δ：7.80(1H，s)，7.63(1H，s)，7.14-6.97(3H，m)，5.21(2H，s)，2.25(3H，s)，2.25(3H，s)，1.29(12H，s).LRMS(ESI)m/z313[M+H]+步骤2：合成实施例化合物137如实施例135中那样制备题述化合物，不同之处在于使用1-(3，4-二甲基苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(CD3OD)δ：8.12(1H，s)，7.83(1H，s)，7.66(1H，s)，7.39(1H，s)，7.11(1H，d，J＝7.8Hz)，7.09(1H，s)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，6.70(1H，dd，J＝7.9，6.2Hz)，5.29(2H，s)，4.57-4.52(1H，m)，4.28(2H，m)，4.16(1H，m)，3.60(1H，dd，J＝14.1，7.1Hz)，2.62-2.55(1H，m)，2.40-2.34(1H，m)，2.25(3H，s)，2.23(3H，s).LCMS(ESI)m/z514[M+H]+.实施例138[(1R，2S，4R)-4-[4-氨基-5-[1-[(3，4-二甲基苯基)甲基]吡唑-4-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-2-羟基-环戊基]甲基氨基磺酸酯步骤1：合成(1S，2R，4R)-4-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羟甲基)环戊醇如实施例93步骤2、步骤5和步骤7中那样得到题述化合物，不同之处在于使用(1S，2R，4R)-4-氨基-2-(羟甲基)环戊醇代替((3aR，4R，6R，6aS)-6-氨基-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲醇。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.06(1H，s)，7.54(1H，s)，6.64(2H，brs)，5.23-5.14(1H，m)，4.73(1H，brs)，4.61(1H，brs)，4.01(1H，m)，3.48-3.44(1H，m)，3.41-3.36(1H，m)，2.23-2.16(1H，m)，2.08-2.01(1H，m)，1.96-1.85(2H，m)，1.58-1.50(1H，m).LCMS(ESI)m/z375[M+H]+步骤2：合成实施例化合物138如实施例135那样得到题述化合物，不同之处在于使用(1S，2R，4R)-4-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羟甲基)环戊醇和1-(3，4-二甲基苄基)-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑代替(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2-(羟甲基)四氢呋喃-3-醇和1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(CD3OD)δ：8.10(1H，s)，7.79(1H，s)，7.64(1H，s)，7.26(1H，s)，7.10(1H，d，J＝7.8Hz)，7.09(1H，s)，7.02(1H，d，J＝7.8Hz)，5.39-5.31(1H，m)，5.29(2H，s)，4.30-4.20(3H，m)，2.53-2.46(1H，m)，2.38-2.15(3H，m)，2.24(3H，s)，2.23(3H，s)，1.87-1.79(1H，m).LCMS(ESI)m/z512[M+H]+.实施例139[(2R，3S，5R)-5-[4-氨基-5-[2-(邻甲苯基)噻唑-4-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基]-3-羟基-四氢呋喃-2-基]甲基氨基磺酸酯如实施例135那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-2-(邻甲苯基)噻唑代替1-苄基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑。1H-NMR(CD3OD)δ：8.07(1H，s)，8.04(1H，s)，7.92(1H，s)，7.67(1H，d，J＝7.3Hz)，7.42-7.36(2H，m)，7.34-7.30(1H，m)，6.75(1H，t，J＝7.0Hz)，4.62-4.59(1H，m)，4.39(1H，dd，J＝11.0，3.2Hz)，4.35(1H，dd，J＝11.0，3.2Hz)，4.22(1H，dd，J＝6.1，3.2Hz)，2.59-2.56(1H，m)，2.56(3H，s)，2.46-2.41(1H，m).LCMS(ESI)m/z503[M+H]+.实施例1404-氨基-7-[(2R，3R，4S，5R)-3，4-二羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]-5-[2-(2-乙基磺酰基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：合成N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-((2-(乙基硫代)-6-氟苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯将N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯(39mg，0.064mmol)、乙基(2-乙炔基-3-氟苯基)硫烷(23mg，0.13mmol)、双(三苯基膦)钯(II)二氯化物(4.5mg，0.0064mmol)、碘化铜(1.2mg，0.0064mmol)和二异丙基乙基胺(0.022mL，0.13mmol)悬浮在四氢呋喃(1mL)中。将反应液在50℃下搅拌3小时之后，蒸除溶剂，残余物通过硅胶柱层析(展开溶剂：甲醇/氯仿)提纯，从而得到黄色粉末状题述化合物(28mg，66％)。1H-NMR(CDCl3)δ：9.15(1H，d，J＝8.1Hz)，8.52(1H，s)，7.31(1H，s)，7.24-7.20(1H，m)，7.06(1H，d，J＝8.1Hz)，6.91(1H，t，J＝8.1Hz)，6.74-6.59(2H，brm)，5.68(1H，d，J＝4.8Hz)，5.30(1H，dd，J＝6.2，4.8Hz)，5.11(1H，dd，J＝6.2，2.2Hz)，4.51(1H，d，J＝2.2Hz)，3.72-3.66(1H，m)，3.60(1H，d，J＝12.8Hz)，3.02(3H，q，J＝7.3Hz)，1.61(3H，s)，1.45(9H，s)，1.37(3H，t，J＝7.3Hz)，1.35(3H，s).步骤2：合成实施例化合物140在冰冷却下在搅拌条件下将N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-((2-(乙基硫代)-6-氟苯基)乙炔基)-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯(55mg，0.0829mmol)悬浮在1，4-二噁烷(0.5mL)和水(0.5mL)中，同时向其中加入过硫酸氢钾制剂(102mg，0.166mmol)。反应液在室温下搅拌3小时之后，反应液在乙酸乙酯和水之间分离，萃取有机层。蒸除溶剂之后，向残余物中依次加入乙腈(0.5mL)、水(0.1mL)和三氟乙酸(0.5mL)，反应液在室温下搅拌3小时。将反应液浓缩，残余物通过碱性硅胶柱层析(展开溶剂：甲醇/氯仿)提纯，从而得到浅黄色固体状题述化合物(20mg)。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.16(1H，s)，8.04(1H，s)，7.82(2H，d，J＝8.1Hz)，7.77(2H，t，J＝8.1Hz)，7.70(1H，dd，J＝8.1，5.5Hz)，7.35(1H，dd，J＝7.7，4.8Hz)，6.58(2H，s)，5.92(1H，d，J＝7.0Hz)，5.38(1H，d，J＝6.2Hz)，5.22(1H，brs)，4.62-4.58(1H，m)，4.09-4.07(1H，brm)，4.05-4.02(1H，m)，3.49(2H，q，J＝7.3Hz)，3.22-3.17(1H，m)，3.14-3.06(1H，m)，1.14(3H，t，J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z555[M+H]+.实施例1414-氨基-5-[2-(4-苄氧基-2-甲基磺酰基-苯基)乙炔基]-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]吡咯并[2，3-d]嘧啶步骤1：(5-(苄氧基)-2-碘苯基)(甲基)硫烷如实施例76步骤1中那样得到题述化合物，不同之处在于使用4-碘-3-(甲基硫烷基)苯酚代替2-溴嘧啶-5-醇。1H-NMR(CDCl3)δ：7.63(1H，d，J＝8.6Hz)，7.43-7.34(5H，m)，6.74(1H，d，J＝2.9Hz)，6.51(1H，dd，J＝8.6，2.8Hz)，5.06(2H，s)，3.63(3H，s).LCMS(ESI)m/z356[M+H]+步骤2：合成(5-(苄氧基)-2-乙炔基苯基)(甲基)硫烷如实施例76步骤2和步骤3中那样得到题述化合物，不同之处在于使用(5-(苄氧基)-2-碘苯基)(甲基)硫烷代替5-(苄氧基)-2-溴嘧啶。1H-NMR(CDCl3)δ：7.41-7.34(6H，m)，6.76(1H，d，J＝2.3Hz)，6.69(1H，dd，J＝8.4，2.3Hz)，5.08(2H，s)，3.39(1H，s)，2.45(3H，s).LCMS(ESI)m/z255[M+H]+步骤3：合成实施例化合物141如实施例140中那样得到题述化合物，不同之处在于使用(5-(苄氧基)-2-乙炔基苯基)(甲基)硫烷代替乙基(2-乙炔基-3-氟苯基)硫烷。1H-NMR(CD3OD)δ：8.20(1H，s)，7.82(1H，s)，7.73(1H，d，J＝8.4Hz)，7.67(1H，d，J＝2.8Hz)，7.47(2H，d，J＝6.8Hz)，7.42-7.32(4H，m)，5.23(2H，s)，5.05-4.95(1H，m)，4.43-4.39(1H，m)，4.03-4.00(1H，m)，3.30(3H，s)，3.27-3.12(2H，m)，2.50-2.42(1H，m)，2.32-2.28(1H，m)，1.87-1.79(1H，m).LCMS(ESI)m/z627[M+H].实施例1424-氨基-7-[(1R，2S，3R，4R)-2，3-二羟基-4-[(氨磺酰基氨基)甲基]环戊基]-5-[2-(2-乙基磺酰基-6-氟-苯基)乙炔基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例140中那样得到题述化合物，不同之处在于使用N-(((3aR，4R，6R，6aS)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢-3aH-环戊[d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯代替N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.13(1H，s)，7.99(1H，s)，7.81(1H，d，J＝8.1Hz)，7.76(1H，t，J＝8.1Hz)，7.68(1H，dd，J＝8.1，5.1Hz)，6.63(1H，t，J＝6.2Hz)，6.50(2H，s)，4.89(2H，d，J＝7.0Hz)，4.67(1H，d，J＝4.4Hz)，4.27-4.22(1H，m)，4.08(1H，q，J＝5.3Hz)，3.79-3.76(1H，m)，3.49(2H，q，J＝7.3Hz)，3.10-3.03(1H，m)，2.94-2.87(1H，m)，2.24-2.17(1H，m)，2.12-2.06(1H，m)，1.60-1.52(1H，m)，1.14(3H，t，J＝7.3Hz).LCMS(ESI)m/z553[M+H]+.实施例1434-氨基-5-[2-(2-乙基磺酰基-6-氟-苯基)乙炔基]-7-[(2R，4S，5R)-4-羟基-5-[(氨磺酰基氨基)甲基]四氢呋喃-2-基]吡咯并[2，3-d]嘧啶如实施例140中那样得到题述化合物，不同之处在于使用N-[[(2R，3S，5R)-5-(4-氨基-5-碘-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-3-羟基-四氢呋喃-2-基]甲基氨磺酰基]氨基甲酸叔丁酯代替N-(((3aR，4R，6R，6aR)-6-(4-氨基-5-碘-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-7-基)-2，2-二甲基四氢呋喃并[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-基)甲基)氨磺酰基氨基甲酸叔丁酯。1H-NMR(DMSO-D6)δ：8.18(1H，s)，8.03(1H，s)，7.87-7.83(1H，m)，7.80-7.75(1H，m)，7.73-7.68(1H，m)，7.16(1H，t，J＝5.9Hz)，6.56(2H，s)，6.43(1H，dd，J＝8.7，5.7Hz)，4.37(1H，brs)，3.97(1H，dt，J＝2.0，4.6Hz)，3.50(2H，q，J＝7.4Hz)，3.20-3.14(1H，m)，3.12-3.05(1H，m)，2.71-2.62(1H，m)，2.21-2.16(1H，m)，1.15(3H，t，J＝7.4Hz).LCMS(ESI)m/z539[M+H]+.比较例根据专利文件1中公开的方法进行合成，得到N-[(1S)-1-茚满基]-7-[(1R)-3α-羟基-4α-(氨磺酰氧基甲基)环戊基]-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶-4-胺(MLN4924)。以下表格显示了本申请实施例化合物的结构式。表1表2表3表4表5表6表7表8表9表10表11表12表13表14表15测试例1：Nedd8缀合抑制活性以如下方式制备提纯的NAE(APPBP1和UBA3杂二聚体)溶液。将与人APPBP1蛋白质(NCBI参考序列编号：NP_003896，全长：534氨基酸)的氨基酸1-534对应的人APPBP1基因(NCBI参考序列编号：NM_003905)区插入到pBacPAK9(Clontech制造)中，以构建用于表达APPBP1全长蛋白质的质粒pBacPAK9-APPBP1，其在N-端具有His标签和TEV蛋白酶-识别序列。接下来，将与人UBA3蛋白质(NCBI参考序列编号：NP_003959，全长：463氨基酸)的氨基酸1-463对应的人UBA3基因(NCBI参考序列编号：NM_003968)区插入到pBacPAK9中，以构建用于表达UBA3全长蛋白质的质粒pBacPAK9-UBA3。将pBacPAK9-APPBP1或pBacPAK9-UBA3和BacPAK6DNA共转染到昆虫细胞(Sf9，Clontech制造)中，以产生含有APPBP1或UBA3基因的重组杆状病毒。将APPBP1基因重组杆状病毒与UBA3基因重组杆状病毒混合，将生成的混合物用于转染Sf9细胞。将杆状病毒转染的Sf9细胞在Grace昆虫培养基(Gibco制造)中在震摇下在28℃下孵育72小时，并将收集的细胞悬浮在溶解缓冲液(50mMTris-HCl、200mMNaCl和10％甘油(pH7.4))中，然后超声。将超声的细胞溶液离心(40,000xg，30分钟)，得到上清液作为粗提取物。将粗提取物在HisTrapHP柱(GEHealthcare制造)和TALONSuperflow柱(Clontech制造)上分级，然后加入TEV蛋白酶。然后，His-标签切割反应在4℃下进行过夜。对产生的溶液进行TALONSuperflow柱色谱，收集未吸附的部分。将该部分应用于用50mMTris-HCl、200mMNaCl和10％甘油(pH7.4)平衡的HiLoad16/60Superdex75制备柱，并进行分级。将含有APPBP1/UBA3复合物的部分浓缩，得到提纯的NAE溶液。上述提纯完全在4℃下进行。将提纯的NAE溶液在-80℃下储存，直至使用。以如下方式制备提纯的GST-UBC12溶液。将与人UBC12蛋白质(NCBI参考序列编号：NP_003960，全长：183氨基酸)的氨基酸1-183对应的人UBC12基因(NCBI参考序列编号：NM_003969)区插入到pGEX-4T-2(GEHealthcare制造)中，以构建在N-端具有GST标签的用于表达UBC12全长蛋白质的质粒pGEX-UBC12。将pGEX-UBC12引入到大肠杆菌(BL21(DE3)，Stratagene制造)中，然后在1mM异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(Sigma-Aldrich制造)的存在下在37℃下孵育2小时。将收集的大肠杆菌悬浮在PBS中，然后超声。将超声的细胞溶液离心(40,000xg，5分钟)，得到上清液作为粗提取物。将谷胱甘肽琼脂糖4B载体(GEHealthcare制造)加入到粗提取物中，并用50mMTris-HCl(pH7.9)、150mMNaCl和10mM还原的谷胱甘肽溶液洗脱，然后用50mMHEPES(pH7.5)和0.05％BSA溶液透析，得到提纯的GST-UBC12溶液。将提纯的GST-UBC12溶液分开，并在-80℃下存储，直至使用。使用AlphaScreen检验系统测量Nedd8缀合抑制活性。将各个提纯的NAE溶液和GST-UBC12溶液用检验缓冲液(50mMHEPES(pH7.5)、5mMMgCl2、1mMDTT、0.05％BSA)稀释，并加入到含有测试化合物的384-孔板(#3673，Corning制造)中。反应在室温下进行30分钟之后，向其中加入通过将ATP和生物素-Nedd8(BostonBiochem制造)用检验缓冲液稀释得到的溶液，然后反应90分钟。以与反应溶液相同的量向每孔中加入检测混合物(50mMHEPES(pH7.5)、0.05％BSA、0.04mg/mL抗-GST受体珠和0.04mg/mL链霉亲和素给体珠，#6760603M，PerkinElmer制造)。然后，反应在室温下在暗处进行1小时之后，使用EnVision(PerkinElmer制造)多标记酶标仪测量荧光强度。使用不含测试化合物的组的荧光信号作为阳性对照，不含测试化合物和ATP的组的荧光信号作为阴性对照，通过以下方程(方程A)确定本发明的化合物实现的Nedd化抑制率(％)。计算加入各化合物将Nedd8缀合降低至对照50％的浓度(IC50(μM))，并将其用作Nedd8缀合抑制活性的相对指标。抑制率(％)＝100-(T-B)/(C-B)x100(方程A)T：加入测试化合物的孔中的信号C：未加入测试化合物的孔中的信号B：未加入测试化合物和ATP的孔中的信号下表16显示了结果。表16这些结果显示，与比较例相比，本发明的化合物表现出非常优异的Nedd8缀合抑制活性。测试例2：细胞生长抑制1使用CellTiter-GloTM发光细胞存活率检验(#G7573，Promega，Inc.制造)对来自活细胞的ATP进行定量，测定测试化合物抑制细胞生长的能力。将人急性T成淋巴细胞白血病CCRF-CEM细胞系(DainipponPharmaceuticalCo.，Ltd.(现为SumitomoDainipponPharmaCo.，Ltd.)分发)以1,000细胞/100μL培养基/孔的浓度接种在96孔板(#165305，ThermoScientificNunc制造)中。将细胞在5％CO2孵育器中在37℃下培养过夜，向其中加入测试化合物，然后再培养72小时。向每孔中加入与培养基相等量的CellTiter-GloTM发光细胞存活率检验试剂，在遮光条件下在震摇器上搅拌5分钟，然后在室温下静置大约30分钟。使用酶标仪(EnSpireTM多模式酶标仪，PerkinElmerJapanCo.，Ltd.制造)测量发光强度，并将其用作每孔中活细胞数目的指标。使用未经药物处理组(对照)的发光强度作为对照，通过以下方程(方程B)确定本发明的化合物实现的细胞生长抑制率(％)。计算加入每种化合物使细胞数量降低至对照50％的浓度(IC50(μM))。抑制率(％)＝(C-T)/Cx100(方程B)T：加入测试化合物的孔中的发光强度C：未加入测试化合物的孔中的发光强度下表17显示结果。表17这些结果说明，本发明的化合物抑制人白血病CCRF-CEM细胞系的生长。测试例3：碳酸酐酶II酶活性抑制通过测量碳酸酐酶II降解4-硝基苯基乙酸酯(4-NPA)(Sigma-Aldrich制造)的酯酶活性，测量碳酸酐酶II酶活性抑制。将提纯的碳酸酐酶II溶液(C6624，Sigma-Aldrich制造)用检验缓冲液(50mMTris-HCl(pH7.5))稀释至100nM，将50μL生成的溶液加入到含有40μL测试物质的96孔板(3695，Costar制造)中。反应在室温下进行10分钟之后，向每孔中加入10μL50mM4-NPA溶液，然后在室温下孵育30分钟。用检验缓冲液对在使用时将反应产物溶解在DMSO中制备的500mM4-NPA溶液进行10倍稀释，制备50mM4-NPA溶液。使用酶标仪(SpectraMax250，MolecularDevices制造)测量405nm处的吸收。通过减去未加入碳酸酐酶II的孔中的吸收，使用以下方程(方程C)计算酯的酶水解反应的活性水平。抑制率(％)＝100-(T-B)/(C-B)x100(方程C)T：加入测试化合物的孔中的吸收C：未加入测试化合物的孔中的吸收B：未加入测试化合物和碳酸酐酶II的孔中的吸收下表18显示结果。表18IC50(μM)IC50(μM)实施例1＞1.0实施例60＞1.0实施例2＞1.0实施例610.79实施例3＞1.0实施例64＞1.0实施例6＞1.0实施例66＞1.0实施例10＞1.0实施例86＞1.0实施例12＞1.0实施例88＞1.0实施例14＞1.0实施例970.18实施例240.4实施例98＞1.0实施例25＞1.0实施例120＞1.0实施例29＞1.0实施例122＞1.0实施例35＞1.0实施例1260.26实施例36＞1.0实施例1270.34实施例39＞1.0实施例129＞1.0实施例43＞1.0实施例130＞1.0实施例46＞1.0实施例134＞1.0实施例47＞1.0实施例1360.031实施例49＞1.0实施例1380.12实施例50＞1.0实施例1390.41实施例52＞1.0实施例143＞1.0实施例55＞1.0比较例0.012这些数据证实，比较例的化合物表现出针对碳酸酐酶II的抑制活性，而实施例的化合物表现出的抑制活性显著降低。测试例：细胞生长抑制2如测试例2那样测定测试化合物抑制细胞生长的能力，不同之处在于细胞系、培养板和每孔接种的细胞数量如表19所示。对于培养板，使用384孔板(#3571，Corning制造)。下表20显示结果。表19表20HCT116Capan-1A-427MDA-MB-453LNCaP.FGC实施例IC50(μM)IC50(μM)IC50(μM)IC50(μM)IC50(μM)10.0160.730.0220.460.65250.00640.380.00540.480.5550.0120.870.0070.0940.261300.0120.210.00640.0320.46290.0140.560.0490.640.281220.0180.890.0220.0760.51640.0141.20.0910.140.68比较例0.0891.50.181.90.41SJCRH30U266B1A-431MV-4-11DB实施例IC50(μM)IC50(μM)IC50(μM)IC50(μM)IC50(μM)1＞100.110.730.0210.26255.10.220.120.0110.12550.550.0310.480.00670.0611300.170.0240.160.0250.13296.60.420.560.020.151220.130.271.60.0380.12640.560.110.710.0320.11比较例＞101.40.750.110.56根据上述结果，本发明的这些化合物抑制人结肠癌HCT116细胞系、人胰腺癌Capan-1细胞系、人肺癌A-427细胞系、人乳腺癌MDA-MB-453细胞系、人前列腺癌LNCAP.FGC细胞系、人骨肉瘤和软组织肉瘤SJCRH30细胞系、人多发性骨髓瘤U266B1细胞系、人皮肤癌A-431细胞系、人急性白血病MV-4-11细胞系和人弥漫性大B细胞淋巴瘤DB细胞系的生长。测试例5：对于移植到小鼠中的肿瘤细胞的抗肿瘤作用1将人结肠癌HCT-116细胞系在PBS中洗涤，并以4x107细胞/mL的浓度悬浮。将0.1mL该细胞悬浮液皮下植入到6周龄BALB/cAJcl-nu/nu小鼠(CLEAJapan，Inc.制造)的右胸中。测量植入肿瘤的长度和宽度以及体重。使用以下方程(方程D)计算肿瘤体积(TV)。TV(mm3)＝(长度x宽度2)/2，其中长度和宽度的单位是mm(方程D)。当TV达到100-300mm3时，根据分层随机方法将动物分配至每个组。该天视为第1天，该天的TV视为TV1，该天的体重视为BW1。称重所需量的测试化合物，制备给药溶液。在第1、4、8和11天以5mL/1kg体重的量静脉内给予实施例1的化合物，在第1、4、8和11天以10mL/1kg体重的量静脉内给予比较例的化合物。之后，以相同方式随着时间在第n天测量肿瘤的长度和宽度以及体重(BWn)，计算每只小鼠的TVn。而且，使用以下方程(方程E)基于每只小鼠的TVn计算相对肿瘤体积(RTVn)；使用以下方程(方程F)基于每个药物给药组的平均RTV计算处理/对照(T/C)值(％)；使用以下方程(方程G)计算重量变化率(BWCn)。RTVn＝TVn/TV1(方程E)T/Cn(％)＝(测试最后一天每个药物给予组的平均RTV)/(测试最后一天对照组的平均RTV)x100(方程F)BWCn(％)＝BWn·BW1(方程G)图1、2和下表21显示结果。表21使用Dunnett检验的RTV15比较说明，实施例化合物和比较例化合物的RTV显著低于对照。而且，使用Aspin-Welcht检验的比较说明，实施例1的RTV显著低于比较例。与对照相比较，体重变化在可接受程度内。这些结果证实了本发明的该化合物对人肿瘤优异的肿瘤生长抑制效果。测试例6：对于移植到小鼠中的肿瘤细胞的抗肿瘤作用2如测试例5中那样评价对人肿瘤的肿瘤生长抑制作用，不同之处在于使用实施例55得到的盐酸盐化合物，当TV达到100-200mm3时根据分层随机方法将动物分配至每组。图3和4和下表(表22)显示结果。表22使用Dunnett检验的RTV15比较说明，实施例化合物和比较例化合物的RTV显著低于对照。而且，使用Aspin-Welcht检验的比较说明，实施例55的RTV显著低于比较例。与对照相比较，体重变化在可接受程度内。这些结果证实了本发明的该化合物对人肿瘤优异的肿瘤生长抑制效果。测试例7：对于移植到小鼠中的肿瘤细胞的抗肿瘤作用3如测试例5中那样评价对人肿瘤的肿瘤生长抑制作用，不同之处在于使用实施例122得到的化合物的盐酸盐、化合物盐酸盐(实施例64)，以及使用人急性成淋巴细胞性白血病(ALL)CCRF-CEM细胞系，当TV达到140-380mm3时根据分层随机方法将动物分配至每组。这次，将细胞系在PBS中洗涤，并以1x108细胞/mL浓度悬浮在50％PBS和50％Matrigel基底膜基质胶(#356237；BDBiosciences制造)中。将0.1mL该细胞悬浮液皮下植入到6周龄BALB/cAJcl-nu/nu小鼠(裸鼠)(CLEAJapan，Inc.制造)的右胸。在第1和8天以5mL/1kg体重的量静脉内给予化合物盐酸盐(实施例122)，在第1和8天以5mL/1kg体重的量静脉内给予化合物盐酸盐(实施例133)。在第1、4、8和11天以5mL/1kg体重的量静脉内给予比较例的给药溶液。图5和6以及下表23显示结果。表23在第15天使用Dunnett检验对实施例120和133进行RTV比较。结果说明，在第15天实施例120和133的RTV显著低于对照。体重变化几乎与对照相同。这些结果证实了这些实施例化合物表现出抗肿瘤作用。使用Dunnett检验的RTV15比较说明，实施例化合物和比较例化合物的RTV显著低于对照。而且，使用Dunnett检验将实施例122和64的化合物的RTV与比较例化合物的RTV进行比较。结果说明，实施例122和实施例64的RTV显著低于比较例。这些结果证实了本发明的化合物对于人肿瘤生长优异的抑制效果。当前第1页1 2 3