), 2. 89 - 2. 88 (m, 1H), 2. 76 - 2. 75 (m, 1H), 2. 56 - 2. 53 (m, 1H), I. 91 - 1. 88 (m, 1H), L 84 - I. 80 (m, 1H), L 71 - I. 62 (m, 2H), L 21 (t, J = 7. 6Hz, 3H).
[0291] 试验例I :实施例化合物对正常小鼠口服糖耐量的影响（OGTT试验）
[0292] 1.试验材料：
[0293] I. 1 药品：
[0294] 工具药：葡萄糖，GC兰99. 5%，由sigma公司提供，批号SZBC3390V，规格100g/ 瓶；
[0295] 溶媒：加少许（几滴）吐温80充分研磨，然后加蒸馏水充分混匀；
[0296] 受试药：
[0297] 实施例1化合物：由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号： 20140221 ；
[0298] 实施例2化合物：由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号： 20140310 ；
[0299] 实施例3化合物：由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号： 20140107 ；
[0300] 实施例6化合物：由成都苑东药业公司合成研究室提供，白色固体，批号： 20140214 ；
[0301] 实施例8化合物：由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号： 20140219 ；
[0302] 实施例9化合物：由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号： 20140220 ；
[0303] 实施例10化合物：由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号： 20140306。
[0304] L 2试验器材：
[0305] FA2204B电子天平，由上海精密仪器科学仪器有限公司提供；
[0306] METTLER-toledo分析天平，XS-105型，由瑞士梅特勒-托利多公司提供；
[0307] 血糖试纸：罗康全活力型血糖试纸，规格：50条装，批号23435532,由罗氏诊断产 品（上海）有限公司提供；
[0308] 手术剪、注射器等。
[0309] 1. 3试验动物
[0310] KM小鼠，6周龄，体重18~22g，雌雄各半，80只，由成都达硕生物科技有限公司提 供，生产设施许可证：SCXK (川）2013-24。动物购回后饲养于动物房，适应性观察至少3天， 检疫合格后用于试验。
[0311] 2.试验方法：
[0312] 2. 1分组及给药：动物禁食12小时后，根据测定的空腹血糖值按照表1随机分组， 然后对各组动物灌胃（i.g)给予相应受试物，空白组给予溶媒；
[0313] 表1实施例化合物对正常小鼠口服糖耐量的影响给药方案
[0315] 2. 2血糖值测定：
[0316] 给药0.5h后再分别灌胃给予葡萄糖，分别测定给予葡萄糖（糖负荷）后30min、 60min的血糖值。
[0317] 3统计学方法：
[0318] 采用Excel进行统计，实验数据采用平均值土标准差表示，多组实验数据之间采 用双侧T检验方法进行统计学比较。
[0319] 4.实验结果：
[0320] 表2实施例化合物对正常小鼠口服糖耐量的影响
[0322] 注：与空白组相比，*P < 0.05，** P < 0.01 ;
[0323] 5.结论：
[0324] (1)从表2中可以看出，与空白组相比，糖负荷30min、60min后，实施例1、2、3、6 组的血糖值显著性降低Γ P < 0. 05)，而实施例8、9、10组的血糖值极显著性降低P < 0. 01)；
[0325] (2)综上所述，在10mg/kg剂量下，本发明实施例1、2、3、6、8、9、10给药1小时后的 降糖效果显著，其中实施例8、9、10效果相对更好。
[0326] 试验例2 :实施例化合物对正常小鼠口服糖耐量的影响（0GTT试验）
[0327] 1.试验材料：
[0328] I. 1 药品：
[0329] 工具药：葡萄糖，GC兰99. 5%，由sigma公司提供，批号SZBC3390V，规格100g/ 瓶；
[0330] 溶媒：加少许（几滴）吐温80充分研磨，然后加蒸馏水充分混匀；
[0331] 受试药：
[0332] 实施例12化合物：由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号： 20131231 ；
[0333] 实施例15化合物由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号： 20140113 ；
[0334] 实施例16化合物：由成都苑东药业公司合成研究室提供，浅黄色固体，批号： 20140114 ；
[0335] 实施例17化合物：由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号： 20140115 ；
[0336] 实施例19化合物：由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号： 20140312 ；
[0337] 实施例20化合物：由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号： 20140314 ；
[0338] 实施例27化合物：由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号： 20140327。
[0339] 1. 2试验器材：
[0340] FA2204B电子天平，由上海精密仪器科学仪器有限公司提供；
[0341] METTLER-toledo分析天平，XS-105型，由瑞士梅特勒-托利多公司提供；
[0342] 血糖试纸：罗康全活力型血糖试纸，规格：50条装，批号23435532,由罗氏诊断产 品（上海）有限公司提供；
[0343] 手术剪、注射器等。
[0344] 1. 3试验动物
[0345] KM小鼠，6周龄，体重18~22g，雌雄各半，80只，由成都达硕生物科技有限公司提 供，生产设施许可证：SCXK (川）2013-24。动物购回后饲养于动物房，适应性观察至少3天， 检疫合格后用于试验。
[0346] 2.试验方法：
[0347] 2. 1分组及给药：
[0348] 动物禁食12小时后，根据测定的空腹血糖值按照表3随机分组，组间无统计学差 异，然后对各组动物灌胃（i.g)给予相应受试物，空白组给予溶媒；
[0349] 表3实施例化合物对正常小鼠口服糖耐量的影响给药方案
[0351] 2. 2血糖值测定：
[0352] 给药0.5h后再分别灌胃给予葡萄糖，分别测定给予葡萄糖（糖负荷）后30min、 60min的血糖值。
[0353] 3统计学方法：
[0354] 采用Excel进行统计，实验数据采用平均值土标准差表示，多组实验数据之间采 用双侧T检验方法进行统计学比较。
[0355] 4.实验结果：
[0356] 表4实施例化合物对正常小鼠口服糖耐量的影响
[0358] 注：与空白组相比，*P < 0.05，** P < 0.01 ;
[0359] 5.结论：
[0360] (1)从表4中可以看出，与空白组相比，糖负荷30min、60min后，实施例12组的血 糖值显著性降低f P < 〇. 05)，而实施例15、16、17、19、20、27组的血糖值极显著性降低f *P < 0. 01)；
[0361] (2)综上所述，在10mg/kg剂量下，本发明实施例12、15、16、17、19、20、27给药1小 时后的降糖效果显著，其中实施例15、16、17、19、20、27效果相对更好。
[0362] 试验例3 :与阳性药Trelagliptin对比的OGTT试验
[0363] 1.试验材料：
[0364] I. 1 药品：
[0365] 工具药：葡萄糖，GC兰99. 5%，由sigma公司提供，批号SZBC3390V，规格100g/ 瓶；
[0366] 受试药：
[0367] 实施例8化合物：由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号： 20140219 ；
[0368] 实施例10化合物：由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号： 20140306 ；
[0369] 实施例27化合物：由成都苑东药业公司合成研究室提供，类白色固体，批号： 20140327 ；
[0370] 阳性对照组：Trelagliptin，成都苑东药业公司合成研究室提供（按照文 南犬 J.Med. Chem. 2011，54,510 - 524，Design and Synthesis of Pyrimidinone and Pyrimidinedione Inhibitor s of Dipeptidyl Peptidase IV 公开的内容制备），白色固 体，批号：20140213。I. 2试验器材：
[0371] EnVision多功能微孔板检测系统，由PerkinElmer公司提供；
[0372] FA2204B电子天平，由上海精密仪器科学仪器有限公司提供；
[0373] METTLER-toledo分析天平，XS-105型，由瑞士梅特勒-托利多公司提供；
[0374] 手术剪、注射器等。
[0375] 1. 3试验动物
[0376] KM小鼠，6周龄，体重18~22g，雌雄各半，50只，由成都达硕生物科技有限公司提 供，生产设施许可证：SCXK (川）2013-24。动物购回后饲养于动物房，适应性观察至少3天， 检疫合格后用于试验。
[0377] 2.试验方法：
[0378] 2. 1分组及给药：
[0379] 动物禁食12小时后，根据测定的空腹血糖值按照表5随机分组，组间无统计学差 异，然后对各组动物灌胃（i.g)给予相应受试物，空白组给予溶媒；
[0380] 表5实施例化合物与阳性药Trelagliptin对比的OGTT试验给药方案
[0382] 2. 2血糖值测定：
[0383] 给药71. 5h后再分别灌胃给予葡萄糖，分别测定给予葡萄糖（糖负荷）后30min、 60min的血糖值。
[0384] 3统计学方法：
[0385] 采用Excel进行统计，实验数据采用平均值土标准差表示，多组实验数据之间采 用双侧T检验方法进行统计学比较。
[0386] 4.实验结果：
[0387] 表6实施例化合物与阳性药Trelagliptin对比的OGTT试验
[0388]
[0389] 注：与空白组相比，*P < 0.05，** P < 0.01 ;
[0390] 与阳性对照组相比，aP < (λ 05, aaP < (λ 01。
[0391] 4.结论：
[0392] (1)从表6中可以看出，与空白组相比，糖负荷30min、60min后，实施例8、10、27组 及阳性对照组的血糖值极显著性降低P < 0. 01);
[0393] (2)与阳性对照组（Trelagliptin)相比，糖负荷30min后，实施例8、10、27组血糖 值显著低于阳性对照组（ A P < 〇. 05)，说明本发明实施例8、10、27的降糖效果相对较好。
[0394] (3)综上所述，在10mg/kg剂量下，本发明实施例8、10、27给药72小时后的降糖效 果显著，具有一定的长效的作用。
[0395] 根据上述结果表明本发明实施例化合物显示出一定的长效的降糖作用，对于本领 域的普通技术人员而言明显的是在不偏离本发明的精神或者范围，可对本发明化合物、组 合物以及方法进行的多种修饰和变化，因此，本发明包含对本发明的修饰和变化，只要在权 利要求和其等同的范围内。
【主权项】
1. 通式I所示的化合物或立体异构体：其中，R1 选自-SO2R2、-PO(OR2) 2、-COR3、-COO(CH2)nOR4或-COOR5; R2为氢原子、金属离子或(^-(：5直链或支链烷基，其中Ci-C；直链或支链烷基上任意氢原 子可进一步被羟基、疏基或氣基取代； 妒为ci-Ci。直链、支链烷基或环烷基，其中ci-Ci。烷基上任意氢原子或碳原子可进一步 被羟基、疏基或氣基取代； 尺4为ci-Ci。直链或支链烷基或者环烷基，其中ci-Ci。直链或支链烷基上任意氢原子可 进一步被羟基、巯基或氨基取代； n为 1、2、3 或 4 ; 矿为Ci-C2。直链或支链烷基或者环烷基，其中Ci-C2。直链或支链烷基上任意氢原子可 进一步被羟基、巯基或氨基取代。2. 根据权利要求1所述的化合物或立体异构体，其特征在于，其中： R1 选自-SO2R2、-PO(OR2) 2、-COR3、-COO(CH2)nOR4或-C00R5; 妒为C^心直链或支链烷基，其中Ci-C5直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟基 或氨基取代； 妒为C 。直链、支链烷基或环烷基，其中C 。烷基上任意氢原子或碳原子可进一步 被羟基或氨基取代； 尺4为C「Ci。直链或支链烷基，其中C「Ci。直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟 基或氨基取代； n为2、3或4 ; R5为C「C2。直链或支链烷基，其中C「C2。直链或支链烷基上任意氢原子可进一步被羟 基或氨基取代。3. 根据权利要求1所述的化合物或立体异构体，其特征在于，其中： R1 选自-SO2R2、-PO(OR2) 2、-COR3、-COO(CH2)nOR4或-C00R5; 妒为Ci-C5直链或支链烷基； 妒为C 。直链、支链烷基或环烷基，其中C 。烷基上任意氢原子或碳原子可进一步 被羟基或氨基取代； 尺4为C。直链或支链烷基；n为2或3 ; 矿为C。直链或支链烷基。4. 根据权利要求1所述的化合物或立体异构体，其特征在于，其中： R1 选自-SO2R2、-PO(OR2) 2、-COR3、-COO(CH2)nOR4或-C00R5; R2为CfC3直链烷基； 妒为C 直链、支链烷基或环烷基，其中C烷基上任意氢原子或碳原子可进一步被 羟基或氨基取代； 尺4为C 。直链烷基； n为2 ; 矿为C 。直链烷基。5. 根据权利要求1所述的化合物或立体异构体，其特征在于，其中： R1选自-C0R3,其中妒为C「C6直链、支链烷基或环烷基，其中C「C6烷基上任意氢原子 或碳原子可进一步被羟基或氨基取代。6. 根据权利要求1所述的化合物或立体异构体，其特征在于，其中： R1选自-COOR5,其中矿为C 。直链烷基。7. 根据权利要求1所述的化合物或立体异构体，其特征在于，所述化合物选自：I8.根据权利要求1或7所述的化合物或立体异构体，其特征在于，所述化合物选自：o9.根据权利要求1~8任一项所述的化合物或立体异构体在制备治疗II型糖尿病或葡 萄糖耐量异常疾病药物中的用途。
【专利摘要】本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类尿嘧啶衍生物和其立体异构体、其制备方法及其衍生物作为二肽基肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)抑制剂的用途。
【IPC分类】A61P3/10, A61K31/675, C07D401/14, A61K31/513, C07F9/6558, C07D401/04
【公开号】CN105017213
【申请号】CN201510193889
【发明人】王颖, 向永哲, 周宁, 刘建, 付海霞, 黄龙, 岑国栋
【申请人】成都苑东药业有限公司
【公开日】2015年11月4日
【申请日】2015年4月22日