具有抗细菌活性的哌啶链接1,2,3-三氮唑类化合物及其制备方法和应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于具有抗细菌活性的化合物的合成技术领域，具体涉及一种具有抗细菌 活性的哌啶链接1，2, 3-三氮唑类化合物及其制备方法和应用。
【背景技术】
[0002] 哌啶环和三氮唑环都是重要的含氮杂环，在医药、农药、化学、物理和材料科学等 众多领域有着不可缺少的作用。哌啶主要用于合成医药、农药和橡胶助剂，在农药行业主要 用于合成稻田除草剂哌草丹，是一种选择性的非激素型硫代氨基甲酸类除草剂，非常具有 发展前景。在医药行业用于合成消化系统药物盐酸乙酰罗沙替丁，心血管疾病药物双密达 莫等。在橡胶助剂行业用于合成秋兰姆类超级硫化促进剂四硫化双五亚甲基秋兰姆，二硫 代氨基甲酸盐类超级促进剂五亚甲基二硫代氨基甲酸哌啶盐等。另外哌啶还可以合成多种 新型精细化工中间体，许多产品都属于新开发的小吨位、高附加值的医药、农药和助剂的中 间体，如2-甲基哌啶、3-氨甲基哌啶、4-羟基哌啶等。
[0003] 1，2, 3-三氮唑类化合物具有多氮五元芳杂环的结构，其结构作为一种重要的活性 结构单元，显示出了多种重要的生物活性，例如抗细菌、抗结核、抗肿瘤、抗病毒、抗炎和镇 痛等。长期以来一直受到人们的普遍关注，在农药、医药和化工领域得到了广泛的应用。在 药物化学领域中，1，2, 3-三氮唑常作为药效基团，在先导化合物或候选药物的结构改造中 被引入，从而引起药理活性的提高或改变。例如1H-1，2, 3-三氮唑是合成β -内酰胺酶抑制 剂他唑巴坦（taz〇bactma)的重要中间体。药理结果显示，他唑巴坦比临床上常用的β-内 酰胺酶抑制制剂舒巴坦和克拉维酸具更好的抑制细菌β-内酰胺酶作用（陈剑，王丹等，临 床皮肤科杂志，2002, 31 (8)，478-478)。又如，人们发现用1-Η-1，2, 3-三氮唑取代噁唑烷酮 类抗菌素 linezolid(PUN-100766)的吗琳环所得到的衍生物（I)不仅具有相当好的抗革兰 士阳性菌活性，而且对阴性菌也有很好的疗效，从而扩大了这类药物的抗菌谱。因此，合成 高活性的含哌啶环的新型三氮唑化合物具有相当大的意义。利用电子等排原理，将哌啶环 引入三氮唑类化合物的开发中，有希望得到活性更高、杀菌谱更广的新型三氮唑类化合物。
目前，1，2, 3-三氮唑类化合物的合成已有多种方法。2001年，Meldal和Sharpless分别 独立发现了铜催化叠氮化物端基炔类化合物的加成反应（CuAAC)，该反应具有原料易得，反 应操作简单，条件温和，产物收率高，产物易纯化、反应后处理及产物分离简单方便等特点， 但该类反应的立体选择性差，往往得到两种异构体。近年来，这类反应的应用得到了小范围 的发展，例如2003年上海有机所报道了一种通过1，3-偶极环加成合成一系列5-氟代烷基 取代的 1H-1, 2, 3-三氮唑的方法，收率较高（Xavier C·，Amrelles S·，Joel C·，Bioorganic Medicinal Letters. 2003. 13. 2601-2605)〇
[0005] 根据目前报道，1H-1，2, 3-三氮唑类化合物的合成大部分是以取代炔烃和取代叠 氮为原料，以铜、钌、锌、铱以及金等的金属催化体系催化的点击化学完成的，可以选择性得 到1，4-二取代或1，5-二取代-1，2, 3-三氮唑，还能够催化非末端炔烃与叠氮合成三取代 三氮唑。不过点击化学用于合成某些特别结构的三氮唑衍生物时还有一定的局限，因此探 索经济、高效、高选择性且绿色的合成1H-1，2, 3-三氮唑类化合物至关重要。
【发明内容】
[0006] 本发明解决的技术问题是提供了一种具有抗细菌活性的哌啶链接1，2, 3-三氮唑 类化合物及其制备方法，该方法工艺简单、原料廉价易得、易于控制、目标产物收率较高且 重复性好，合成路线新颖，起始原料均是已工业化的化学品，产品均是尚未报道的新产品， 且通过生物活性测定，制得的哌啶链接1，2, 3-三氮唑类化合物具有显著的抗细菌活性，在 制备抗细菌药物中具有较好的应用前景。
[0007] 本发明为解决上述技术问题采用如下技术方案，具有抗细菌活性的哌啶链接 1，2, 3-三氮唑类化合物，其特征在于具有如下结构
，其中R为甲基、 环丙基、环戊基、苯基或苄基。
[0008] 本发明所述的具有抗细菌活性的哌啶链接1，2, 3-三氮唑类化合物的制备方法， 其特征在于包括以下步骤： 步骤（I)R-甲酰乙酸叔丁酯的合成 将2, 2-二甲基-1，3-二氧六环-4, 6-二酮和吡啶加入到二氯甲烷中，于-5-0°C条件 下加入R-甲酰氯化合物，加完后升至室温，TLC监控原料反应完全后用盐酸溶液调节反应 液的PH为4-5,用二氯甲烷萃取反应液，合并有机相，蒸出有机相得到的产品加入到叔丁醇 中，然后加热至60-70Γ反应完全后浓缩反应液，再经柱层析分离提纯得到R-甲酰乙酸叔 丁酯； 步骤（2) 1，2, 3-三氮唑环的合成 将R-甲酰乙酸叔丁酯加入到有机溶剂中，再加入碱性催化剂，最后加入4-叠氮 基-1-叔丁氧羰基哌啶，于80-120°C条件下反应直至TLC监控原料反应完全，加水后用乙 酸乙酯萃取反应液，合并有机相，用饱和食盐水洗涤浓缩有机相后经柱层析分离提纯得到 I-(1-叔丁氧羰基）哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-1，2, 3-三氮唑类化合物，其中碱性催化剂为 碳酸钾、哌啶、三乙胺、DBU、二乙胺、脯氨酸或四氢吡咯，优选为碳酸钾，因为该催化剂价廉 易得，且产物收率较高； 步骤（3)脱去叔丁氧羰基基团 1-(1-叔丁氧羰基）哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-1，2, 3-三氮唑类化合物在酸性催化剂 的催化作用下，以二氯甲烷为溶剂，脱去叔丁氧羰基基团得到具有抗细菌活性的哌啶链接 1，2, 3-三氮唑类化合物，其中酸性催化剂为三氟乙酸、稀盐酸或冰醋酸，优选为三氟乙酸。
[0009] 进一步限定，步骤（1)中反应物R-甲酰氯化合物、2, 2-二甲基-1，3-二氧六 环-4, 6-二酮和吡啶的摩尔比1:1:2。
[0010] 进一步限定，步骤（2)中有机溶剂为DMF、DMSO、DCM、乙酸乙酯或1，4-二氧六环， 优选为DMS0,因为该溶剂做反应溶剂，产物收率高。
[0011] 进一步限定，步骤（2)中反应物R-甲酰乙酸叔丁酯、4-叠氮基-1-叔丁氧羰基哌 啶和碱性催化剂的摩尔比为1:1. 2:3。
[0012] 进一步限定，步骤（3)中反应物1-(1-叔丁氧羰基）哌啶基-4-甲酸叔丁酯 基-1，2, 3-三氮唑类化合物和酸性催化剂的摩尔比为1:15。
[0013] 本发明所述的具有抗细菌活性的哌啶链接1，2, 3-三氮唑类化合物在制备抗细菌 药物中的应用。
[0014] 本发明所述的具有抗细菌活性的哌啶链接1，2, 3-三氮唑类化合物在制备抗金黄 色葡萄球菌或抗大肠杆菌药物中的应用。
[0015] 本发明具有以下优点：（1)该反应所得的哌啶链接1，2, 3-三氮唑类化合物均是文 献尚未报道过的新产物；（2)所得产物通过活性测定，具有显著的抗细菌活性，对金黄色葡 萄球菌(革兰氏阳性菌）和大肠杆菌(革兰氏阴性菌）有良好的抑制作用；（3)起始原料、催 化剂和溶剂均为已工业化的化学品，价廉易得，该反应路线避免了使用价格昂贵的炔类化 合物做原料；（4)制备过程工艺简单，易于控制，目标产物收率高且重复性好。
【具体实施方式】
[0016] 以下通过实施例对本发明的上述内容做进一步详细说明，但不应该将此理解为本 发明上述主题的范围仅限于以下的实施例，凡基于本发明上述内容实现的技术均属于本发 明的范围。
[0017] 实施例1 步骤1 :环丙基甲酰乙酸叔丁酯2的合成
在反应瓶中依次加入4mL二氯甲烷、520mg (3. 6mmol) 2, 2-二甲基-1，3-二氧六 环-4, 6-二酮和569. 5mg (7. 2mmol)吡啶，反应温度维持为-5-0°C，缓慢加入环丙基甲酰 氯375mg (3. 6mmol)，滴加完后升至室温，反应3h，TLC监控原料反应完全，用适量的IN稀 盐酸溶液调节反应液的pH为5,再分别用5mL二氯甲烷萃取反应液3次，合并有机相，旋干， 有机相所得到的产品加入3mL叔丁醇中，加热至70°C，反应5h后浓缩反应液，再经过柱层 析分离提纯(洗脱剂：石油醚：乙酸乙酯=20:1)，得到648mg环丙基甲酰乙酸叔丁酯，收率 97. 7%。1!! NMR (400 MHz，CDCl3) δ: 3.34 (s，2H)，1.94-1.88 (m, 1H), 1.34 (s，9H)， 0.98-0.94 (m, 2H), 0.83-0.79 (m, 2H). MS (ESI) m/z: 185.2 (M+H+) 〇
[0018] 步骤2 :1-(I-叔丁氧羰基）哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1，2, 3-三氮唑 化合物3的合成
将步骤1所得产物2 644. 8mg (3. 5mmol)和原料4-叠氮基-1-叔丁氧羰基哌啶 950. 37mg(4. 2mmol)溶于6mL DMSO中，加入无水碳酸钾1451mg(10. 5mmol)，反应温度升至 80°C，反应24h，TLC监控原料反应完后，向反应液中加入60mL水，用乙酸乙酯（20mL*3)萃 取三次，合并有机相，用饱和食盐水洗涤，浓缩有机相得粗产物，柱色谱纯化(洗脱剂：石油 醚：乙酸乙酯=10:1)得1- (4-叔丁氧羰基）哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1，2, 3-三 氮唑化合物 3 1349mg，收率 98. 2%。1HNMR (400 MHz, CDCl3) δ: 5.06-4.99 (m, I H), 4.70 (m, 2 Η), 3.33 (m, 2 Η), 2.71-2.63 (m, 2 Η), 2.36 (m, 2 Η), 2.20-2.13 (m, 1 Η), 2.02 (s, 9 Η), 1.89 (s, 9 Η) ,1.62-1· 57 (m, 2 Η), 1.29-1.25 (m, 2 Η) .MS (ESI) m/z: 393.2 (Μ+Η+) 〇
[0019] 步骤3 :1-(4-哌啶基）-5-环丙基-4-甲酸叔丁酯基-1，2, 3-三氮唑化合物4的 合成
将化合物3 784. 98mg(2mmol)溶于13mL二氯甲烷中，控制温度为0°C，滴加三氟乙 酸3. 42g(30mmol)，反应3h，TLC监控原料反应完全后向反应液中加入一定量的饱和碳酸 氢钠溶液，再用二氯甲烷IOmL萃取反应液3次，合并有机相，旋干有机相后得到1-(4-哌 啶基）-5_环丙基-4-甲酸叔丁酯基-1，2, 3-三氮唑化合物4 576. 69mg，收率98. 62%。1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ: 4.85-4.79 (m, I H), 3.37-3.27 (m, 2 H), 2.91-2.84 (m, 2 Η), 2.28-2.17 (m, 2 Η), 2.12 (m, 2 Η), 1.94-1.87 (m, I Η), 1.62 (s, 9 Η), 1.24-1.20 (m, 2 Η), 0.94-0.88 (m, 2 Η). MS (ESI) m/z: 293.2 (Μ+Η+) 〇
[0020] 实施例2 1-(1-叔丁氧羰基）哌啶基-4-甲酸叔丁酯基-5-环丙基-1，2, 3-三氮唑化合物3的
将环丙基甲酰乙酸叔丁酯2 644. 8mg(3. 5mmol)和原料4-叠氮基-1-叔丁氧羰基哌啶 950. 37mg(4. 2mmol)溶于 6mL DMSO 中，加入哌啶 894mg(10. 5mmol)，反应温度升至 80°C，反 应24h，TLC监控原料反应完全后，向反