埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊剂及其制备方法
【专利摘要】提供从含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸制备的胶囊剂，其中含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸至少包括1)空白糖丸芯(A)、2)隔离包衣层(B)和3)埃索美拉唑镁药物层(C)；和4)碱性隔离包衣层(D)。通过在埃索美拉唑镁药物层之外包覆碱性隔离包衣层使得该肠溶微丸具有改进的稳定性，进而使得胶囊剂具有改进的稳定性。
【专利说明】
埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊剂及其制备方法
技术领域
[0001] 本发明涉及贮存稳定的从含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸制备的埃索美拉唑镁肠 溶微丸胶囊剂及其制备方法，更具体地说，涉及从在埃索美拉唑镁药物层之外包覆碱性隔 离包衣层的一种贮存稳定的含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸 胶囊剂及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 埃索美拉唑镁用于胃食管反流性疾病：糜烂性反流性食管炎的治疗，已经治愈的 食管炎患者防止复发的长期维持治疗，胃食管反流性疾病的症状控制；还用于与适当的抗 菌疗法联合用药根除幽门螺杆菌，并且愈合与幽门螺杆感染相关的十二指肠溃疡，用于防 止与幽门螺杆菌相关的消化性溃疡复发。
[0003] 然而，鉴于埃索美拉唑镁的贮存稳定性较差、易氧化分解，人们尝试了各种方法来 提高它的稳定性。例如，CN101269037A公开将它制成缓释滴丸，从而有效的克服了现有技 术的缺陷，保证药品在有效储存期内不会发生明显质量变化，同时也具有释药时间可控，释 药充分，生物利用度高的优点。CN102159567A公开了稳定形式的埃索美拉唑镁的制备方法。 CN102100671A公开了一种埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法，包括埃索美拉唑镁活性丸芯 的制备、隔离层包衣和肠溶层包衣，其中采用硬脂酰富马酸钠做强力亲水性润滑剂，本发明 制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸具有很好的稳定性。CN102327219A公开一种埃索美拉唑镁脂 质体固体制剂，其中采用反相蒸发法制备埃索美拉唑脂质体固体，大大提高了埃索美拉唑 镁的生物利用度和稳定性，减少了毒副作用。
[0004] 另外，人们还尝试将它制备晶体形式或三水合物的形式，然而，改进稳定性的效果 仍然不令人满意。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的是提供一种含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸及其制备方法。还提供由 所述肠溶微丸制备的各种剂型，如片剂，胶囊剂。
[0006] 本申请的发明人意外地发现，在埃索美拉唑镁药物层之外包覆碱性隔离包衣层 (例如，碱性隔离包衣层的pH值在7. 3-12之间，更优选在7. 5-11. 5之间，更优选在8. 0-11 之间，尤其优选在8. 5-11之间），能够显著提高含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸的稳定性。
[0007] 根据本发明的第一个方案，提供含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸，它包括，按照从内 至外的顺序：
[0008] 1)空白糖丸芯（A);
[0009] 2)隔离包衣层⑶；
[0010] 3)埃索美拉唑镁药物层（C);和
[0011] 4)碱性隔离包衣层（D)。
[0012] 优选的是，所述的肠溶微丸进一步包括，按照从内至外的顺序：
[0013] 5)中性隔离包衣层（E)。
[0014] 优选的是，所述的肠溶微丸进一步包括，按照从内至外的顺序：
[0015] 6)肠溶包衣层（F)。
[0016] 优选的是，所述的肠溶微丸进一步包括，按照从内至外的顺序：
[0017] 7)保护包衣层（G)。
[0018] 一般来说，以上所述的隔离包衣层（B)由包括纤维素类（例如羟丙基纤维素）和 无机填充剂（例如滑石粉）在内的辅料组成。
[0019] 一般，以上所述的埃索美拉唑镁药物层（C)由包括埃索美拉唑镁药物、纤维素类 (例如羟丙基甲基纤维素）和表面活性剂（或乳化剂，如吐温系表面活性剂）在内的混合物 组成。
[0020] -般，以上所述的碱性隔离包衣层⑶由包括无机填充剂（例如滑石粉）、纤维素 类（例如羟丙基甲基纤维素）和碱（例如碳酸氢钠、碳酸钠和/或氢氧化钠（优选，碳酸氢 钠和/或氢氧化钠））在内的混合物组成。
[0021] -般，以上所述的中性隔离包衣层（E)由包括无机填充剂（例如滑石粉）、纤维素 类（例如羟丙基甲基纤维素）和硬脂酸盐润滑剂（例如硬脂酸镁）在内的混合物或辅料组 成。
[0022] -般，以上所述的肠溶包衣层（F)由包括丙烯酸树脂型肠溶包衣材料（例如，尤特 奇EUDRAGIP L30D-55。以10wt%固含量的水分散体形式使用），增塑剂（如柠檬酸三乙 酯），表面活性剂（或乳化剂，如吐温系表面活性剂）和C12-C24长链脂肪酸甘油酯（例如 山嵛酸甘油酯）在内的混合物组成。
[0023] -般，以上所述的保护包衣层（G)由包括纤维素类（如羟丙基纤维素）和水溶性 聚醚（如聚乙二醇）的混合物组成。
[0024] 以上所述的物质或原料，除埃索美拉唑镁药物和碱之外，都可以被称作辅料。
[0025] 优选的是，在上述的肠溶微丸中，空白糖丸芯（A)(例如蔗糖丸芯）的平均粒径为 50 - 300 μ m，优选 70 - 280 μ m，优选 90 - 260 μ m，更优选 110 - 240 μ m，更优选 130 - 210 μ m〇
[0026] 优选的是，隔离包衣层⑶的平均层厚度是4 - 80 μ m，优选10 - 70 μ m，优选 15 - 60 μ m，更优选 18 - 50 μ m，更优选 22 - 40 μ m。
[0027] 优选的是，埃索美拉唑镁药物层（C)的平均层厚度是20 - 220 μ m，优选30 - 190 μ m，优选 40 - 140 μ m，更优选 50 - 150 μ m，更优选 60 - 100 μ m。
[0028] 优选的是，碱性隔离包衣层（D)的平均层厚度是2 - 70 μ m，优选3 - 65 μ m，优选 6 - 60 μ m，更优选10 - 55 μ m，优选12 - 45 μ m，更优选15 - 35 μ m。一般情况下，碱性隔 离包衣层（D)的pH值是在7. 3-12之间，更优选在7. 5-11. 5之间，更优选在8. 0-11之间， 尤其优选在8. 5-11之间。
[0029] 优选的是，中性隔离包衣层（E)的平均层厚度是1. 5 - 65 μ m，优选3 - 60 μ m，优 选 6 - 55 μ m，更优选 8 - 50 μ m，优选 10 - 40 μ m，更优选 12 - 32 μ m。
[0030] 优选的是，肠溶包衣层（F)的平均层厚度是10 - 180 μ m，优选20 - 160 μ m，优选 30 - 140 μ m，更优选 40 - 120 μ m，更优选 50 - 100 μ m。
[0031] 优选的是，保护包衣层（G)的平均层厚度是5 - 120 μ m，优选8 - 100 μ m，优选 12 - 90 μ m，更优选 15 - 70 μ m，更优选 18 - 60 μ m，更优选 20 - 50 μ m。
[0032] 优选的是，在以上所述的肠溶微丸中，基于100重量份的空白糖丸芯（A):
[0033] 隔离包衣层（B)是由L 5-5重量份（优选2-4重量份、更优选2. 5-3. 5重量份） 的羟丙基纤维素和2. 5-12重量份（优选3. 5-10. 5重量份、更优选5-9重量份）的滑石粉 构成的。
[0034] 另外，埃索美拉唑镁药物层（C)是由80-130重量份（优选90-120重量份、更优选 95-115重量份）的埃索美拉唑镁，5-15重量份（优选7-13重量份、更优选8-12重量份） 的羟丙基甲基纤维素，和5-15重量份（优选7-13重量份、更优选8-12重量份）的吐温系 表面活性剂（例如吐温-60或吐温-80)构成的。
[0035] 另外，碱性隔离包衣层（D)是由25-45重量份（优选28-42重量份、更优选32-38 重量份）的滑石粉，2-8重量份（优选3-7重量份、更优选4-6重量份）的羟丙基甲基纤维 素，和0· 05-0. 4重量份（优选0· 08-0. 36重量份、更优选0· 12-0. 32重量份）的碳酸氢钠、 碳酸钠和/或氢氧化钠（优选，碳酸氢钠和/或氢氧化钠）构成的。
[0036] 另外，中性隔离包衣层（E)是由29-49重量份（优选32-46重量份、更优选35-43 重量份）的滑石粉，5-60重量份（优选10-55重量份、更优选15-50重量份、更优选20-45 重量份）的羟丙基甲基纤维素，和2. 5-12. 5重量份（优选3. 5-11. 5重量份、更优选5-10 重量份、更优选6-9重量份）的硬脂酸镁构成的。
[0037] 另外，肠溶包衣层（F)是由65-105重量份（优选72-98重量份、更优选78-92重 量份）的丙烯酸树脂型肠溶包衣材料（例如，尤特奇EUDRAGIT?L30D-55。以10 Wt%固含 量的水分散体形式使用），5-40重量份（优选10-35重量份、更优选15-30重量份）的柠檬 酸三乙酯，0. 5-3重量份（优选0. 8-2. 6重量份、更优选1-2. 4重量份）的吐温系表面活性 剂（例如吐温-60或吐温-80)和5-25重量份（优选10-20重量份、更优选12-18重量份） 的山嵛酸甘油酯构成的。
[0038] 另外，保护包衣层（G)是由5-45重量份（优选0· 8-2. 6重量份、更优选1-2. 4重 量份）的羟丙基纤维素和5-20重量份（优选8-17重量份、更优选10-15重量份）的聚乙 二醇构成。
[0039] 根据本发明的第二个实施方案，提供制备以上所述的肠溶微丸的方法，该方法包 括以下步骤：
[0040] ①称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入辅料（例如包括纤维素类（例如羟丙基 纤维素）和无机填充剂（例如滑石粉）在内的辅料），搅拌，获得了用于隔离包衣层的溶液； 然后，将药用的空白糖丸芯（A)(或微丸糖丸芯（A))倒入底喷包衣锅内，设置进风温度为 40-65°C，风量为200-1500m 3/h，控制供液速度为8-50rpm用所得溶液进行喷液，干燥，获得 "空白糖丸芯（A)+隔离衣层（B) "结构；优选的是，包衣增重5% -12% (wt);
[0041] ②称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入埃索美拉唑镁药物和辅料（例如纤维素 类（例如羟丙基甲基纤维素）和表面活性剂（或乳化剂，如吐温系表面活性剂）），搅拌，获 得了上药用的包衣溶液；然后，设置进风温度为40-65°C，风量为200-1500m 3/h，控制供液速 度为8-50rpm，用该溶液对以上步骤①所得的产品进行喷液，干燥，获得"空白糖丸芯（A) + 隔离衣层（B)+上药层（C) "结构；优选的是，包衣增重70% -130% (wt);
[0042] ③称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入碱（例如碳酸氢钠、碳酸钠和/或氢氧化 钠（优选碳酸氢钠和/或氢氧化钠））和辅料（例如无机填充剂（例如滑石粉）和纤维素 类（例如羟丙基甲基纤维素）），搅拌，获得了用于碱性隔离衣层（D)的包衣溶液；然后，设 置进风温度为40-65°C，风量为200-1500m 3/h，控制供液速度为8-50rpm，用该溶液对以上步 骤②所得的产品进行喷液，干燥，获得"空白糖丸芯（A) +隔离衣层（B) +上药层（C) +碱性隔 离衣层（D) "结构；优选的是，包衣增重5% -30% (wt)。
[0043] 优选的是，上述方法进一步包括以下步骤：
[0044] ④称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入辅料（例如包括无机填充剂（例如滑石 粉）、纤维素类（例如羟丙基甲基纤维素）和硬脂酸盐润滑剂（例如硬脂酸镁）在内的一 种混合物或辅料），搅拌，获得了用于中性隔离衣层（E)的包衣溶液；然后，设置进风温度为 40-65°C，风量为200-1500m 3/h，控制供液速度为8-50rpm，用该溶液对以上步骤③所得的产 品进行喷液，干燥，获得"空白糖丸芯（A)+隔离衣层（B)+上药层（C) +碱性隔离衣层（D) + 中性隔离衣层（E) "结构；优选的是，包衣增重5% -30% (wt);
[0045] 优选的是，进一步包括以下步骤：
[0046] ⑤称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入丙烯酸树脂型肠溶包衣材料（例如，尤 特奇EUDRAGIT? L30D-55。以10wt%固含量的水分散体形式使用）和其它辅料（例如，增塑 剂（如柠檬酸三乙酯），表面活性剂（或乳化剂，如吐温系表面活性剂）和C12-C24长链脂 肪酸甘油酯（例如山嵛酸甘油酯）），搅拌，获得了用于肠溶包衣层（F)的包衣溶液；然后， 设置进风温度为40-65°C，风量为200-1500m 3/h，控制供液速度为8-50rpm，用该溶液对以上 步骤④所得的产品进行喷液，干燥，获得"空白糖丸芯（A)+隔离衣层（B)+上药层（C) +碱 性隔离衣层（D)+中性隔离衣层（E) +肠溶衣层（F) "结构；优选的是，包衣增重30% -80% (wt);
[0047] 优选的是，进一步包括以下步骤：
[0048] ⑥称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入保护包衣材料（例如包括纤维素类（如 羟丙基纤维素）和水溶性聚醚（如聚乙二醇）），搅拌，获得了用于保护包衣层（G)的包衣溶 液；然后，设置进风温度为40-65°C，风量为200-1500m 3/h，控制供液速度为8-50rpm，用该 溶液对以上步骤⑤所得的产品进行喷液，干燥，获得"空白糖丸芯（A)+隔离衣层（B)+上药 层（C) +碱性隔离衣层（D)+中性隔离包衣层（E) +肠溶包衣层（F) +保护包衣层（G) "结构； 优选的是，包衣增重5% -35% (wt)。
[0049] 根据本发明的第三个实施方案，提供由以上所述的方法制备的含有埃索美拉唑镁 的肠溶微丸。它一般具有100 - 500 μ m，优选120 - 450 μ m，优选150 - 400 μ m，更优选 160 - 300 μ m，更优选180 - 250 μ m的平均粒度。
[0050] 根据本发明的第四个实施方案，提供由以上所述的含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸 制备的埃索美拉唑镁肠溶片剂或胶囊剂，或提供以上所述的含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸 用于制备埃索美拉唑镁肠溶片剂或胶囊剂的用途。
[0051] 以上所述的埃索美拉唑镁肠溶微丸片剂是从含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸和制 片剂用的辅料进行压片而制备的。
[0052] 根据本发明的第五个实施方案，提供制备埃索美拉唑镁肠溶片剂的方法，该方法 包括：
[0053] 按照以下处方
[0054] 组分 重量份
[0055] 制片剂用的微丸：
[0056] 埃索美拉唑镁肠溶微丸 16. 00
[0057] 压片或制片用的辅料：
[0058] 微晶纤维素 5-5Q: 交联聚维酮 0. 5-4
[0059] 聚乙二醇 5-15 硬脂酸镁 0.1-0.3
[0060] 将埃索美拉唑镁肠溶微丸（简称小丸）和压片用的上述辅料混合均匀（任选地， 添加例如10-30wt %的润湿量的纯净水），进行压片，获得片剂。
[0061] 更具体地说，以上所述的片剂的制备方法包括：将埃索美拉唑镁肠溶微丸、微晶纤 维素、交联聚维酮、聚乙二醇加入三维混合机中混合15分钟，再加入硬脂酸镁混合5分钟， 出料，压片，获得片剂。
[0062] 对于片剂而言，剂量为每片含有20mg或40mg的埃索美拉唑镁。
[0063] 根据本发明的第六个实施方案，提供制备埃索美拉唑镁肠溶胶囊剂的方法，该方 法包括：
[0064] 将以上所述的含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸装入（药用）胶囊中。剂量为每只胶 囊含有20mg或40mg的埃索美拉唑镁。
[0065] 这里所述的"碱性隔离包衣层的pH值"是指针对碱性隔离包衣层材料加等重量的 水所形成的混合物进行测量所获得的PH值。
[0066] 本发明的优点
[0067] 与原研厂家的原研制剂相比而言：
[0068] 1、在糖丸与上药层之间增加了隔离层包衣，将糖分与活性成分隔离，保护活性成 分。
[0069] 2、含药层与中性层之间增加了碱性隔离层包衣，将中性层与活性成分隔离，保护 活性成分。
[0070] 3、在肠溶层外增加保护衣层，保护肠溶层，避免微丸在压片过程中被机械压力压 破。
[0071] 4、各层的包衣增重不同，所用辅料比例不同，优化了药物的释放和利用的方式。
【附图说明】
[0072] 图1是本发明最优选的具有6层包衣层（B-G)的埃索美拉唑镁肠溶微丸的示意 图。
[0073] 图2是空白微丸芯的显微照片。
[0074] 图3是在空白微丸芯的外围包覆了隔离包衣层之后的显微照片。
[0075] 图4是在隔离包衣层的外围包覆了上药层之后的显微照片。
[0076] 图5是在上药层的外围包覆了碱性隔离包衣层之后的显微照片。
[0077] 图6是在碱性隔离包衣层的外围包覆了中性隔离包衣层之后的显微照片。
[0078] 图7是在中性隔离包衣层的外围包覆了肠溶包衣层之后的显微照片。
[0079] 图8是在肠溶包衣层的外围包覆了保护包衣层之后的显微照片。
【具体实施方式】
[0080] 埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备方法如下所述：
[0081] ⑴隔离衣层
[0082] 目的：将糖丸与活性成分层隔离，使糖丸表面更光滑、圆整。
[0083] 处方： 品名 数量（kg) 糖丸 2.00 _」羟丙纤维素 0.03-0.08 滑石粉 0.05-0.20
[0085] 制备过程：①称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入上述三种辅料，搅拌10-20分 钟，获得溶液，备用。
[0086] ②将药用微丸丸芯倒入底喷包衣锅内，设置进风温度：40_65°C，风量：
[0087] 200_1500m3/h，控制供液速度：
[0088] 8-50rpm进行喷液，干燥，包衣增重5% -12%。
[0089] ⑵上药层
[0090] 目的：包上活性成分层。
[0091]处方： 品名 数量（kg) Γ ? 埃索美拉唑镁 2.23 羟丙甲纤维素 0.1-0,25 H±^l-40 0.1-0.25
[0093] 制备过程：①称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入埃索美拉唑镁和上述两种辅 料，搅拌30-60分钟，备用，
[0094] ②将步骤（1)中获得的干燥包衣产品倒入底喷包衣锅内，设置进风温度、风量、供 液速度：同上。包衣增重：70%-130%。
[0095] ⑶碱性隔离衣层
[0096] 目的：保护含药层，提高药物稳定性。
[0097] 处方： 品名 数量（kg) 滑石粉 0.64 L_8」羟丙甲纤维素 0.4-0.12 碱(碳酸氢钠(50%)、氢氧化钠(50%)) 0.0D1-0.D08
[0099] 制备过程：①称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入上述两种辅料和碱，搅拌 10-20分钟，备用。
[0100] ②将步骤（2)中获得的干燥包衣产品倒入底喷包衣锅内，设置进风温度、风量、供 液速度：同上。包衣增重5%-30%。
[0101] ⑷中性隔离衣层
[0102] 目的：保护含药层，隔离肠溶层和碱性层。
[0103] 处方： 品名 数量（kg) 滑石粉 0.779 _4j羟丙甲纤维素 0.1-1.0 硬脂酸镁 0.05-0.25:
[0105] 制备过程：①同上。
[0106] ②进风温度、风量、供液速度：同上，包衣增重5% -30%。
[0107] (5)肠溶衣层
[0108] 目的：保护活性成分在酸性条件下被破坏。
[0109] 处方： 品名 数:童Ckg ) 尤特旗 L30D-55 17.00
[0110] 柠檬酸三乙酯 0.1-0.8 吐温 0.01-0.05 山嵛酸甘油脂 0.1-0.5
[0111] 制备过程：①同上。
[0112] ②进风温度、风量、供液速度：同上，包衣增重30% -80%。
[0113] (6)保护衣层
[0114] 目的：保护肠溶层，防止小丸聚集、粘连。
[0115] 处方：
[0116] 品名 数量（kg)
[0117] 羟丙纤维素 0.1-0. 9
[0118] 聚乙二醇 1-4
[0119] 制备过程：①同上。
[0120] ②进风温度、风量、供液速度：同上，包衣增重5% -35%。
[0121] 根据原料的用量的不同，制备的肠溶微丸可具有100 - 500 μ m，或120 - 450 μ m， 或 150 - 400 μ m，或 160 - 300 μ m，或 180 - 250 μ m 的平均粒度。
[0122] 实施例1
[0123] 埃索美拉唑镁肠溶微丸的制备
[0124] ⑴隔离衣层
[0125] 处方： 品名 数量（kg) 糖丸 2.00 羟丙纤维素 0.05 滑石粉 0.10
[0127] 制备过程：①称取纯化水4kg倒入容器中，边搅拌边加入上述三种辅料，搅拌15分 钟，获得溶液，备用。
[0128] ②将药用微丸糖丸芯（蔗糖丸芯，160μπι平均粒度）倒入底喷包衣锅内，设置进风 温度：40-65 °C，风量：
[0129] 800m3/h，控制供液速度：35rpm进行喷液，干燥，包衣增重7. 5 %。
[0130] ⑵上药层
[0131] 目的：包上活性成分层。
[0132] 处方： 品名 数量（kg) 埃索美拉唑镁 2.23 L〇133J 羟丙甲纤维素 0.17 吐温-40 0.18
[0134] 制备过程：①称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入埃索美拉唑镁和上述两种辅 料，搅拌15分钟，备用，
[0135] ②将步骤（1)中获得的干燥包衣产品倒入底喷包衣锅内，设置进风温度、风量、供 液速度：同上。包衣增重：120%。
[0136] ⑶碱性隔离衣层
[0137] 目的：保护含药层，提高药物稳定性。
[0138] 处方： 品名 数量（kg) 滑石粉 0.64 L〇139J羟丙甲纤维素 0.7 碱(碳酸氢钠(50%)、氢氧化钠(50%)) 0 004
[0140] 制备过程：①称取纯化水倒入容器中，边搅拌边加入上述两种辅料和碱，搅拌15 分钟，备用。
[0141] ②将步骤（2)中获得的干燥包衣产品倒入底喷包衣锅内，设置进风温度、风量、供 液速度：同上。包衣增重28%。
[0142] ⑷中性隔离衣层
[0143] 目的：保护含药层，隔离肠溶层和碱性层。
[0144] 处方： 品名 数量（kg) 滑石粉 〇.779 L J 羟丙甲纤维素 0.6 硬脂酸镁 0.12
[0146] 制备过程：①同上。
[0147] ②进风温度、风量、供液速度：同上，包衣增重24. 6%。
[0148] (5)肠溶衣层
[0149] 目的：保护活性成分在酸性条件下被破坏。
[0150] 处方： 品名 数量（kg) 尤特奇L30D-55(10wt%水分散体） 17.00
[0151] 柠檬酸三乙酯 0,3 吐温 0.03 山喬Ife甘油脂 0,3、5
[0152] 制备过程：①同上。
[0153] ②进风温度、风量、供液速度：同上，包衣增重31 %。
[0154] (6)保护衣层
[0155] 目的：保护肠溶层，防止小丸聚集、粘连。
[0156] 处方：
[0157] 品名 数量（kg)
[0158] 羟丙纤维素 0.6
[0159] 聚乙二醇 2
[0160] 制备过程：①同上。
[0161] ②进风温度、风量、供液速度：同上，包衣增重26%。
[0162] 肠溶微丸具有385 μ m的平均粒度。
[0163] 实施例2
[0164] 将实施例1所获得的微丸和辅料混合均匀，压片，制备片剂。
[0165] 处方： 品名 数量（kg) 埃索美拉唑镁肠溶微丸 16.00 微晶纤维素 5 50
[0166]交联聚维酮 CU-4 聚乙二醇 5-15 硬脂酸镁 0.1-0.3
[0167] 制备过程：将埃索美拉唑镁肠溶微丸、微晶纤维素、交联聚维酮、聚乙二醇加入三 维混合机中混合15分钟，再加入硬脂酸镁混合5分钟，出料，压片。制成不同的剂量。即剂 量为每片分别含有20mg、40mg的埃索美拉唑镁。
[0168] 实施例3
[0169] 按照常规方法，将实施例1所获得的微丸装入医药级的胶囊，制备以下两种不同 剂量的胶囊剂 ：
[0170] 对于第一种剂量的胶囊剂，每只胶囊剂含有20mg的埃索美拉唑镁（胶囊剂样品 1)。
[0171] 对于第二种剂量的胶囊剂，每只胶囊剂含有40mg的埃索美拉唑镁（胶囊剂样品 2)。
[0172] 埃索美拉唑镁肠溶胶囊剂的稳定性测试结果
[0173] 为保证申报原料和制剂有关物质杂质谱和检测结果的一致性，现将制剂已完成的 加速试验结果列表说明。实施例3重复进行3次，获得3个批次的样品，即样品批次1、批次 2、批次3。并且以不同的剂量和试验条件进行测试。结果如下列表中所示。
[0174] 表1原研品与中试样品（实施例3)加速试验（40°C /RH75% )结果（20mg)
[0176] 其中杂质D是奥美拉唑砜。
[0177] 表2原研品与中试样品加速试验（30°C /RH65% )结果（20mg)
[0179] 表3原研品与中试样品加速试验（40°C /RH75% )结果（40mg)
[0180]
【主权项】
1. 一种埃索美拉哇镇肠溶微丸胶囊剂，它是通过将含有埃索美拉哇镇的肠溶微丸装入 胶囊中而制备的，其中用于制备胶囊剂的含有埃索美拉哇镇的肠溶微丸包括，按照从内至 外的顺序： 1) 空白糖丸芯（A); 2) 隔离包衣层度）； 3) 埃索美拉哇镇药物层（C); 4) 碱性隔离包衣层值）； 5) 中性隔离包衣层巧）； 6) 肠溶包衣层（F);和 7) 保护包衣层（G)。2. 根据权利要求1所述的埃索美拉哇镇肠溶微丸胶囊剂，其中在埃索美拉哇镇肠溶微 丸中： 空白糖丸芯（A)的平均粒径为50 - 300 U m，优选70 - 280 U m，优选90 - 260 U m，更 优选110 - 240 ym，更优选130 - 210 ym ;和/或 隔离包衣层做的平均层厚度是4 - 80 U m，优选10 - 70 U m，优选15 - 60 U m，更优 选18 - 50 y m,更优选22 - 40 y m ;和/或 埃索美拉哇镇药物层（C)的平均层厚度是20 - 220 U m，优选30 - 190 U m，优选40 - 140 y m,更优选 50 - 150 y m,更优选 60 - 100 y m ;和 / 或 碱性隔离包衣层值）的平均层厚度是2 - 70 U m，优选3 - 65 U m，优选6 - 60 U m，更 优选 10 - 55 y m,优选 12 - 45 y m,更优选 15 - 35 y m。3. 根据权利要求2所述的埃索美拉哇镇肠溶微丸胶囊剂，其中在埃索美拉哇镇肠溶微 丸中： 中性隔离包衣层巧）的平均层厚度是1. 5 - 65 U m，优选3 - 60 U m，优选6 - 55 U m， 更优选8 - 50 y m,优选10 - 40 y m,更优选12 - 32 y m ;和/或 肠溶包衣层（巧的平均层厚度是10 - 180 U m，优选20 - 160 U m，优选30 - 140 U m， 更优选40 - 120 y m,更优选50 - 100 y m ;和/或 保护包衣层（G)的平均层厚度是5 - 120 U m，优选8 - 100 U m，优选12 - 90 U m，更优 选 15 - 70 y m,更优选 18 - 60 y m,更优选 20 - 50 y m。4. 根据权利要求1-3中任何一项所述的埃索美拉哇镇肠溶微丸胶囊剂，其中在埃索美 拉哇镇肠溶微丸中，基于100重量份的空白糖丸芯（A); 隔离包衣层度）是由1. 5-5重量份（优选2-4重量份、更优选2. 5-3. 5重量份）的居 丙基纤维素和2. 5-12重量份（优选3. 5-10. 5重量份、更优选5-9重量份）的滑石粉构成 的；和/或 埃索美拉哇镇药物层（C)是由80-130重量份（优选90-120重量份、更优选95-115重 量份）的埃索美拉哇镇，5-15重量份（优选7-13重量份、更优选8-12重量份）的居丙基甲 基纤维素，和5-15重量份（优选7-13重量份、更优选8-12重量份）的吐温系表面活性剂 (例如吐温-60或吐温-80)构成的；和/或 碱性隔离包衣层值）是由25-45重量份（优选28-42重量份、更优选32-38重量份） 的滑石粉，2-8重量份（优选3-7重量份、更优选4-6重量份）的居丙基甲基纤维素，和 0. 05-0. 4重量份（优选0. 08-0. 36重量份、更优选0. 12-0. 32重量份）的碳酸氨钢、碳酸钢 和/或氨氧化钢（优选，碳酸氨钢和/或氨氧化钢）构成的；和/或 中性隔离包衣层巧）是由29-49重量份（优选32-46重量份、更优选35-43重量份） 的滑石粉，5-60重量份（优选10-55重量份、更优选15-50重量份、更优选20-45重量份） 的居丙基甲基纤维素，和2. 5-12. 5重量份（优选3. 5-11. 5重量份、更优选5-10重量份、更 优选6-9重量份）的硬脂酸镇构成的；和/或 肠溶包衣层（巧是由65-105重量份（优选72-98重量份、更优选78-92重量份）的丙 帰酸树脂型肠溶包衣材料（例如，尤特奇削DRAG [T? L30D-55。W IOwt %固含量的水分散 体形式使用），5-40重量份（优选10-35重量份、更优选15-30重量份）的巧樣酸H己醋， 0. 5-3重量份（优选0. 8-2. 6重量份、更优选1-2. 4重量份）的吐温系表面活性剂（例如吐 温-60或吐温-80)和5-25重量份（优选10-20重量份、更优选12-18重量份）的山箭酸 甘油醋构成的；和/或 保护包衣层（G)是由5-45重量份（优选0. 8-2. 6重量份、更优选1-2. 4重量份）的居 丙基纤维素和5-20重量份（优选8-17重量份、更优选10-15重量份）的聚己二醇构成。5. 根据权利要求1-4中任何一项所述的埃索美拉哇镇肠溶微丸胶囊剂，其中含有埃索 美拉哇镇的肠溶微丸具有100 - 500 U m，优选120 - 450 U m，优选150 - 400 U m，更优选 160 - 300 y m,更优选180 - 250 y m的平均粒度。6. 根据权利要求1-5中任何一项所述的胶囊剂，其中胶囊剂的剂量是每只胶囊剂含有 20mg或40mg的埃索美拉哇镇。7. 制备权利要求1-6中任何一项所述的埃索美拉哇镇肠溶微丸胶囊剂的方法，该方法 包括W下步骤： ① 称取纯化水倒入容器中，边揽拌边加入辅料，揽拌，获得了用于隔离包衣层的溶液； 然后，将药用的空白糖丸芯（A)(或微丸糖丸芯（A))倒入底喷包衣锅内，设置进风温度为 40-65°C，风量为200-1500mVh，控制供液速度为8-50巧m用所得溶液进行喷液，干燥，获得 "空白糖丸芯（A)+隔离衣层度）"结构；优选的是，包衣增重5% -12% (Wt); ② 称取纯化水倒入容器中，边揽拌边加入埃索美拉哇镇药物和辅料，揽拌，获得了上 药用的包衣溶液；然后，设置进风温度为40-65°C，风量为200-1500mVh，控制供液速度为 8-50rpm，用该溶液对W上步骤①所得的产品进行喷液，干燥，获得"空白糖丸芯（A)+隔离 衣层度)+上药层似"结构；优选的是，包衣增重70% -130% (Wt); ⑨称取纯化水倒入容器中，边揽拌边加入碱（例如碳酸氨钢、碳酸钢和/或氨氧化钢 (优选碳酸氨钢和/或氨氧化钢））和辅料，揽拌，获得了用于碱性隔离衣层值）的包衣溶 液；然后，设置进风温度为40-65°C，风量为200-1500mVh，控制供液速度为8-50巧m，用该 溶液对W上步骤②所得的产品进行喷液，干燥，获得"空白糖丸芯（A)+隔离衣层度)+上药 层似+碱性隔离衣层值）"结构；优选的是，包衣增重5% -30% (Wt); ④称取纯化水倒入容器中，边揽拌边加入辅料，揽拌，获得了用于中性隔离衣层巧） 的包衣溶液；然后，设置进风温度为40-65 °C，风量为200-1 SOOm3A，控制供液速度为 8-50rpm，用该溶液对W上步骤⑨所得的产品进行喷液，干燥，获得"空白糖丸芯（A) +隔离 衣层度)+上药层似+碱性隔离衣层值)+中性隔离衣层巧）"结构；优选的是，包衣增重 5% -30% (Wt); ⑤称取纯化水倒入容器中，边揽拌边加入丙帰酸树脂型肠溶包衣材料（例如，尤特奇 E邮賊樹辨L30D-55。W lOwt%固含量的水分散体形式使用）和其它辅料，揽拌，获得了用 于肠溶包衣层（巧的包衣溶液；然后，设置进风温度为40-65°C，风量为200-1500mVh，控制 供液速度为8-50rpm，用该溶液对W上步骤④所得的产品进行喷液，干燥，获得"空白糖丸芯 (A)+隔离衣层度)+上药层（C) +碱性隔离衣层值)+中性隔离衣层巧)+肠溶衣层（巧"结 构；优选的是，包衣增重30% -80% (Wt); ⑧称取纯化水倒入容器中，边揽拌边加入保护包衣材料，揽拌，获得了用于保护包衣层 (G)的包衣溶液；然后，设置进风温度为40-65°C，风量为200-1500mVh，控制供液速度为 8-50rpm，用该溶液对W上步骤⑤所得的产品进行喷液，干燥，获得"空白糖丸芯（A) +隔离 衣层度)+上药层（C) +碱性隔离衣层值)+中性隔离包衣层巧)+肠溶包衣层（F) +保护包 衣层（G)"结构；优选的是，包衣增重5%-35% (Wt);获得含有埃索美拉哇镇的肠溶微丸； ⑦然后，将所获得的含有埃索美拉哇镇的肠溶微丸装入胶囊中，制备埃索美拉哇镇肠 溶微丸胶囊剂。8. 根据权利要求7所述的方法，其中含有埃索美拉哇镇的肠溶微丸具有100 - 500 U m，优选 120 - 450 U m，优选 150 - 400 U m，更优选 160 - 300 U m，更优选 180 - 250 U m 的平均粒度。9. 根据权利要求7或8所述的方法，其中所制得的胶囊剂的剂量是每只胶囊剂含有 20mg或40mg的埃索美拉哇镇。
【文档编号】A61P1/04GK105982863SQ201510089692
【公开日】2016年10月5日
【申请日】2015年2月27日
【发明人】袁秀菊, 姚亮元, 郭伟, 钟爱军, 左瑾容, 朱颖熹, 尹军
【申请人】湖南千金湘江药业股份有限公司