一种埃索美拉唑钠的精制方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种埃索美拉唑钠的精制方法，属于药物合成技术领域。
【背景技术】
[0002] 埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，是全球首个异构体质子栗抑制剂（PPI)， 通过特异性的质子栗抑制作用减少胃酸分泌。作为当口服疗法不适用时，胃食管反流病 的替代疗法；适用于口服疗法不适用的急性胃或十二指肠溃疡出血的低危患者（胃镜下 Forrest分级II C- III)的治疗。大量临床实验和药物研究证实：其维持胃内pH > 4的时间 更长，抑酸效率更高，疗效优于前两代PPI，个体差异小。作为新一代PPI，现已广泛应用于 临床治疗诸多酸相关疾病。
[0003] 埃索美拉唑钠的化学名为：S-5-甲氧基-2- [(4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-吡啶 基）甲基]亚磺酰基-IH-苯并咪唑钠，化学结构式如下：
分子式：C17H18N3Na03S 分子量：367. 40 埃索美拉唑钠的市售剂型为冻干粉针注射剂，因此对原料药埃索美拉唑钠的质量要求 高，尤其对异构体杂质、溶液澄清度、溶液颜色等方面控制严格。在制备埃索美拉唑钠的过 程中，由于埃索美拉唑钠本身结构不稳定的原因，尤其含有的亚砜基团非常容易氧化成砜 杂质，造成原料药成品中有关物质检测项很难达标。所以为了有效去除杂质，得到更高纯度 的埃索美拉唑钠原料药，需要开发有效可靠的方法对其进行纯化精制。
[0004] 现有的纯化精制方法，一般体现在制备得到粗品的后处理中。如公开号为 CN103224489A中公开了将埃索美拉唑钠与丙酮1 :6混合，25°C搅拌溶解，升温至53°C析晶， 回流半小时，抽滤，烘干即得，其中埃索美拉唑钠含量达99. 8%，总杂不超过0. 4%。
[0005][0006] 综上，鉴于目前埃索美拉唑钠合成及精制方法的现状，开发一个既能高收率得到 合格产品又适用于工业化生产的生产工艺是十分有必要的。
【发明内容】
[0007] 为了解决埃索美拉唑钠生产过程大量混合组分溶剂对环境的污染、成本高的问 题，以及产品质量不合格等问题，本发明提供了一种使用水和少量有机溶剂精制埃索美拉 唑钠的纯化精制方法，精制方案是采取一种弱碱性溶液取出粗品中的重金属，用非极性溶 剂去除产品中的非极性杂质，用有机溶剂去除氧化杂质，并用活性炭去除产品热源及提高 产品的外观。
[0008] 本发明提供一种埃索美拉唑钠的精制方法，该方法包括下列步骤： (1)氮气保护、遮光条件下在反应瓶中加入弱碱性水溶液，开启搅拌加入埃索美拉唑钠 粗品。
[0009] 反应采用的弱碱性水溶液选自：碳酸氢钠水溶液、碳酸氢钾水溶液、亚硫酸氢钠水 溶液中的一种或一种以上的混合物，优选碳酸氢钠水溶液，质量分数为5%_10%，碳酸氢钠水 溶液与埃索美拉唑钠粗品的质量比为2~3:1。
[0010] (2)步骤（1)所得反应液中加入非极性溶剂A萃取非极性杂质。
[0011] 非极性溶剂A选自：二氯甲烷、乙醚、甲苯，优选二氯甲烷，二氯甲烷与埃索美拉唑 钠粗品的质量比为1~2:1。
[0012] (3)步骤（2)所得水相反应液中加入有机溶剂B用以去除粗品中的氧化反应杂质。
[0013] 有机溶剂B选自：甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或一种以上的混合物，优选乙醇，乙 醇与埃索美拉唑钠粗品的质量比为1~2:1。
[0014] (4)反应液中加入活性炭，过滤活性炭及不溶性杂质。
[0015] 活性炭加入量与埃索美拉唑钠粗品的质量比为0. 04~0. 08:1，搅拌时间为30~ 60分钟。
[0016] (5)步骤（4)中所得滤液在不高于50°C下减压浓缩至粘稠状，加入有机溶剂C，冷 却析晶，过滤，滤饼用冷的有机溶剂C淋洗，真空干燥得到纯化的埃索美拉唑钠白色固体。
[0017] 有机溶剂C选自：2_ 丁酮、乙腈、丙酮、乙酸乙酯中的一种或一种以上的混合物，优 选乙酸乙酯，乙酸乙酯与埃索美拉唑钠粗品的质量比为3~6:1，析晶温度为0~10°C，析 晶时间为4~6小时，真空干燥温度为30~40°C，干燥时间为7~9小时。
[0018] 通过本发明的方法，在保证最终产品纯度，单杂等含量不降低的情况下，能有效减 少有机溶剂的使用量，减少对环境的污染，降低成本，也降低了在最终产品中有机溶剂的残 留。
【具体实施方式】
[0019] 以下结合具体实施例对本发明进一步说明。
[0020] 实施例1埃索美拉唑钠的精制： 氮气保护、遮光条件下在反应瓶中加入7%碳酸氢钠水溶液110g，开启搅拌加入埃索 美拉唑钠粗品50g，所得反应液中加入80ml二氯甲烷萃取非极性杂质，取上层水相并加入 乙醇50ml、活性炭3g搅拌40分钟，抽滤，滤液在45°C条件下减压浓缩至呈粘稠状，剩余物 中加入200ml乙酸乙酯，降温至5°C搅拌析晶6小时，抽滤，滤饼用冷的乙酸乙酯洗涤，在 35°C条件下真空干燥7小时得到纯化的埃索美拉唑钠白色固体46. 8g，精制收率为93. 5%。 高效液相图谱见表1，表2为空白对照图谱，表3为系统适用性图谱。
[0021] 实施例2埃索美拉唑钠的精制： 氮气保护、遮光条件下在反应瓶中加入8. 5%碳酸氢钠水溶液100g，开启搅拌加入埃 索美拉唑钠粗品50g，所得反应液中加入90ml二氯甲烷萃取非极性杂质，取上层水相并加 入乙醇60ml、活性炭4g搅拌30分钟，抽滤，滤液在40°C条件下减压浓缩至呈粘稠状，剩余 物中加入250ml乙酸乙酯，降温至8°C搅拌析晶5小时，抽滤，滤饼用冷的乙酸乙酯洗涤，在 35°C条件下真空干燥9小时得到纯化的埃索美拉唑钠白色固体46. 2g，精制收率为92. 4%。
[0022] 实施例3埃索美拉唑钠的精制： 氮气保护、遮光条件下在反应瓶中加入6%碳酸氢钠水溶液130g，开启搅拌加入埃索美 拉唑钠粗品50g，所得反应液中加入100mL二氯甲烷萃取非极性杂质，取上层水相并加入 乙醇50ml、活性炭2. 5g搅拌60分钟，抽滤，滤液在50°C条件下减压浓缩至呈粘稠状，剩余 物中加入250ml乙酸乙酯，降温至5°C搅拌析晶4小时，抽滤，滤饼用冷的乙酸乙酯洗涤，在 40°C条件下真空干燥7小时得到纯化的埃索美拉唑钠白色固体46. 5g，精制收率为93. 0%。
[0023] 实施例4埃索美拉唑钠的精制： 氮气保护、遮光条件下在反应瓶中加入8%碳酸氢钠水溶液150g，开启搅拌加入埃索 美拉唑钠粗品50g，所得反应液中加入70ml二氯甲烷萃取非极性杂质，取上层水相并加入 乙醇70ml、活性炭3. 5g搅拌30分钟，抽滤，滤液在48°C条件下减压