一种埃索美拉唑镁肠溶微丸、胶囊及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明具体设及一种埃索美拉挫儀肠溶微丸、胶囊及其制备方法，属于药物制剂
技术领域。
【背景技术】
[0002] 埃索美拉挫儀化学名为5-甲氧基-2-[做-[(4-甲氧基-3, 5-二甲基-2-化晚 基）甲基]亚横酷基]-1H苯并咪挫儀盐=水合物，是一种质子累抑制剂（PPI)，分子式 (Ci7HisN3〇3S)2Mg，3 &0,相对分子质量767. 2。本品为白色至类白色结晶性粉末，微溶于水。 其结构式为：
埃索美拉挫为奥美拉挫的S-旋光异构体，是全球首个异构体质子累抑制剂（PPI)，通 过特异性抑制胃壁细胞质子累减少胃酸分泌，降低反流物的酸度，降低胃蛋白酶的活性，从 而缓解症状，促进受损食管粘膜的修复。埃索美拉挫作为第一个W单一存在的PPI，可用于 治疗酸相关性疾病，与奥美拉挫相同之处在于均能高效抑制胃酸分泌；不同之处在于其药 动学特点，肝脏首过效应较低，血浆清除率更缓慢，药物血浆浓度更高，从而拥有更高的生 物利用度和更为一致的药动学，抑酸效果更好更彻底，能24h持续抑酸。
[0003] 口服给药后血药浓度达峰时间约1. 5小时，药效呈现时间剂量依赖性，血浆结合 率为97%，表观分布容积为16L经细胞色素P450酶系统（CYP)代谢，大部分代谢依靠CYP 2C19,剩余部分依靠CYP3A4,消除半衰期约1~1. 5h，一次口服剂量的近80%W非活性代 谢物经尿排泄，其余的从粪便中排出，尿中的原形药物不到1%。目前，埃索美拉挫儀主要W 口服制剂的形式给药，但由于埃索美拉挫儀原料遇酸、水、高溫均不稳定，影响到药物制剂 的稳定性。
【发明内容】
[0004] 本发明采用山斋酸甘油醋作为隔离层，可W使埃索美拉挫儀与水有效隔离，但又 不影响药物的释放，大大提高了药物的稳定性，保障了用药的安全有效，质量稳定。在制 备过程中采用流化床包衣工艺，将埃索美拉挫儀与适宜辅料配制出混悬液包覆在空白微丸 上，然后将山斋酸甘油醋热烙后继续包覆作为隔离层，最后包覆肠溶性包衣材料制成肠溶 微丸，装入胶囊即得。
[0005] 本发明的第一个方面： 埃索美拉挫肠溶微丸，包含有空白微丸W及含埃索美拉挫儀活性成分的含药层、隔离 衣层和肠溶衣层；其中含药层中含有埃索美拉挫儀及辅料。
[0006] 其中，所述埃索美拉挫儀与空白微丸的质量比为1:1~6。
[0007] 其中，所述空白微丸选自糖丸、微晶纤维素丸中的一种或两种的混合。
[0008] 其中，所述辅料包括粘合剂、抗粘剂及碱性稳定剂；所述粘合剂选自径丙甲纤维 素、径丙基纤维素中的一种或几种；所述抗粘剂选自硬脂酸儀、滑石粉、单硬脂酸甘油醋、聚 山梨醋80中的一种或几种；碱性稳定剂选自氨氧化钢、碳酸钢、憐酸氨二钢、憐酸钢中的一 种或几种。
[0009] 其中，所述隔离层衣为山斋酸甘油醋，隔离层用量为空白微丸和含药层重量之和 的 5 ~10〇/〇。
[0010] 其中，所述肠溶衣层包含肠溶型包衣材料、抗粘剂、增塑剂、颜料或者消泡剂中的 一种或几种，肠溶衣层用量为空白微丸和含药层重量之和的25~50%。
[0011] 其中，所述肠溶型包衣材料选自尤特奇L30D55 (30%水分散体)、丙締酸树脂、醋 酸纤维素献酸醋、聚乙締醇献酸醋、醋酸纤维素苯=酸醋、径丙基纤维素献酸醋中的一种或 几种；抗粘剂选自硬脂酸儀、滑石粉、单硬脂酸甘油醋、双硬脂酸甘油醋、聚山梨醋80中的 一种或几种；增塑剂选自巧樣酸=乙醋、聚乙二醇6000、巧樣酸=下醋或癸二酸二下醋中 的一种或几种；颜料选自色淀、氧化铁或者铁白粉中的一种或几种，消泡剂选自甲基硅油乳 剂。
[0012] 本发明的第二个方面： 包括有上述的埃索美拉挫肠溶微丸的胶囊。
[0013] 本发明的第=个方面： 埃索美拉挫肠溶微丸的制备方法，包括如下步骤：采用流化床包衣工艺，将埃索美拉挫 儀与辅料配制出混悬液包覆在空白微丸上，然后再在微丸上包覆隔离层，最后包覆肠溶衣 层制成肠溶微丸。
[0014] 其中，所述隔离层的材料是山斋酸甘油醋，隔离层的包覆方法是采用热烙工艺流 化床直接喷覆。
[0015] 本发明的有益效果在于： 在生产过程中将山斋酸甘油醋作为隔离层的主要材料，从而使埃索美拉挫儀与水充分 隔离，在不影响释放度的情况下大大提高了埃索美拉挫儀的稳定性。
【附图说明】
[0016] 图1是市售产品和实施例产品中的胶囊释放曲线图。
【具体实施方式】
[0017] 下面通过【具体实施方式】对本发明作进一步详细说明。但本领域技术人员将会理 解，下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限定本发明的范围。实施例中未注明具体技 术或条件者，按照本领域内的文献所描述的技术或条件或者按照产品说明书进行。所用试 剂或仪器未注明生产厂商者，均为可W通过市购获得的常规产品。
[0018] 埃索美拉挫肠溶微丸胶囊，由埃索美拉挫肠溶微丸和胶囊壳组成。
[0019] 其中，埃索美拉挫肠溶微丸，包含有空白微丸W及含埃索美拉挫儀活性成分的含 药层、隔离衣层和肠溶衣层；其中含药层中含有埃索美拉挫儀及辅料。埃索美拉挫儀与空白 微丸的质量比为1:1~6。空白微丸选自糖丸、微晶纤维素丸中的一种或两种的混合；辅料 包括粘合剂、抗粘剂及碱性稳定剂；粘合剂选自径丙甲纤维素、径丙基纤维素中的一种或几 种；抗粘剂选自硬脂酸儀、滑石粉、单硬脂酸甘油醋、聚山梨醋80中的一种或几种；碱性稳 定剂选自氨氧化钢、碳酸钢、憐酸氨二钢、憐酸钢中的一种或几种。隔离层衣为山斋酸甘油 醋，隔离层用量为空白微丸和含药层重量之和的5~10%。
[0020] 肠溶衣层包含肠溶型包衣材料、抗粘剂、增塑剂、颜料或者消泡剂中的一种或几 种，肠溶衣层用量为空白微丸和含药层重量之和的25~50%。其中，肠溶型包衣材料选自尤 特奇L30D55 (30%水分散体)、丙締酸树脂、醋酸纤维素献酸醋、聚乙締醇献酸醋、醋酸纤维 素苯=酸醋、径丙基纤维素献酸醋中的一种或几种；抗粘剂选自硬脂酸儀、滑石粉、单硬脂 酸甘油醋、双硬脂酸甘油醋、聚山梨醋80中的一种或几种；增塑剂选自巧樣酸S乙醋、聚乙 二醇6000、巧樣酸=下醋或癸二酸二下醋中的一种或几种；颜料选自色淀、氧化铁或者铁 白粉中的一种或几种，消泡剂选自甲基硅油乳剂。
[0021] 埃索美拉挫肠溶微丸的制备工艺采用流化床包衣工艺，将埃索美拉挫儀与辅料配 制出混悬液包覆在空白微丸上，然后再在微丸上包覆隔离层，最后包覆肠溶衣层制成肠溶 微丸。隔离层的材料是山斋酸甘油醋，隔离层的包覆方法是采用热烙工艺流化床直接喷覆。
[0022] 实施例1 处方： 丸忍 空白微丸 40g 含药层 埃索美拉挫儀 22. 3g 径丙甲纤维素 12g 氨氧化钢 0.Ig 硬脂酸儀 0. 2g 水 270g 隔离层 山斋酸甘油醋 5g 肠溶衣层 尤特奇L30D55 (30%水分散体） 75g 滑石粉（325目） 2. 25g 单、双硬脂酸甘油醋 1.8g 聚山梨醋80 0. 72g 巧樣酸S乙醋 2. 25g 水 7〇g 制备工艺： ①含药层： 将埃索美拉挫儀过200目筛，备用；氨氧化钢溶于约20g水中，将径丙甲纤维素用lOOg热水分散后加剩余冷水溶解，揽拌状态下依次加入氨氧化钢溶液、埃索美拉挫儀、硬脂酸儀 制成混悬液，过80目筛备用。
[0023] 进风溫度：设为50-60°C，使物料溫度控制在40°C~45°C，雾化压力：0.IMPa~ 0. 3Mpa，结束喷液后继续干燥30分钟，出锅。
[0024] ②隔离层： 将山斋酸甘油醋90°C加热烙化备用，喷枪溫度控制在80-85°C。
[00巧]进风溫度：设为30-35°C，使物料溫度控制在30°C~40°C，雾化压力：0.IMPa~ 0. 3Mpa，结束喷液后继续进风30分钟，出锅。
[0026] ③肠溶衣层： 称取加热至70~80°C水40g，加入聚山梨醋80和单、双硬脂酸甘油醋，揽拌均匀，直至 降至30°CW内，得到混悬液。
[0027] 将巧樣酸S乙醋加入至尤特奇L30D55 (30%水分散体)中，持续揽拌状态下加入滑 石粉，分散均匀后，维持慢速揽拌的同时将混悬液缓慢加入，加水至全量，持续揽拌1小时 后过80目筛包衣。包衣过程中，维持持续揽拌，当包衣液体积减少，应调慢揽拌速度，避免 泡沫产生，影响衣膜质量。
[0028] 进风溫度：设为38-45°C，使物料溫度控制在28°C~32°C，雾化压力：0.IMPa~ 0. 3Mpa，结束喷液后38~40°C继续干燥60分钟，出锅。
[0029] ④过筛，检测微丸含量，确定胶囊装量，填充胶囊。
[0030] 实施例2 处方： 丸忍 空白微丸 40g 含药层 埃索美拉挫儀 22. 3g 径丙纤维素 16g 碳酸钢 0. 5g 硬脂酸儀 0. 2g 水 270g 隔罔层 山斋酸甘油醋 6g 肠溶衣层 尤特奇L30D55 (30%水分散体） 60g 滑石粉（325目） 9g 巧樣酸S乙醋 1.8g 水 54g 制备工艺： ①含药层： 将埃索美拉挫儀过200目筛，备用；碳酸钢溶于约50g水中，将径丙纤维素用220g水 溶解，揽拌状态下依次加入碳酸钢溶液、埃索美拉挫儀、硬脂酸儀制成混悬液，过80目筛备 用。
[0031] 进风溫度：设为50-60°C，使物料溫度控制在40°C~45°C，雾化压力：0.IMPa~ 0. 3Mpa，结束喷液后继续干燥30分钟，出锅。
[0032] ②隔离层： 将山斋酸甘油醋90°C加热烙化备用，喷枪溫度控制在80-85°C。
[0033] 进风溫度：设为30-35°C，使物料溫度控制在30°C~40°C，雾化压力：0.IMPa~ 0. 3Mpa，结束喷液后继续进风30分钟，出锅。
[0034] ③肠溶衣层： 将巧樣酸S乙醋加入至尤特奇L30D55 (30%水分散体）中，持续揽拌状态下加入滑石 粉，分散均匀后，加水至全量，持续揽拌1小时后过80目筛包衣。包衣过程中，维持持续揽 拌，当包衣液体积减少，应调慢揽拌速度，避免泡沫产生，影响衣膜质量。
[0035] 进风溫度：设为38-45°C，使物料溫度控制在28°C~32°C，雾化压力：0.IMPa~ 0. 3Mpa，用时3-4小时，结束喷液后38~40°C继续干燥60分钟，出锅。
[0036] ④过筛，检测微丸含量，确定胶囊装量，填充胶囊。
[0037] 实施例3 处方： 丸忍 空白微丸 40g 含药层 埃索美拉挫儀 22. 3g 径丙甲纤维素 12g 憐酸钢 0. 25g 硬脂酸儀