一种含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸胶囊的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药学制剂领域，特别涉及一种含有埃索美拉唑镁的肠溶微丸胶囊。
【背景技术】
[0002] 埃索美拉唑（Esomeprazole，5_ 甲氧基 _2_ ((S) - ((4_ 甲氧基 _3, 5_ 二甲基 _2_ 批 啶基）甲基）亚磺酰基-IH-苯并咪唑)是奥美拉唑的S-异构体，是用于治疗胃溃疡、胃食管 反流性疾病、糜烂性反流性食管炎等的全新一代质子泵抑制剂，其作用机理是通过特异性 的靶向作用机制减少胃酸分泌，对壁细胞中H+/K+-ATP酶(质子泵）产生特异性抑制作用。 与奥美拉唑相比，埃索美拉唑具有对CYP2C19依赖性小，在血浆中活性药物浓度高而持久， 与其他药物相互作用小，生物利用度和血药浓度比高，半衰期延长、抑酸能力优于其他所有 质子泵抑制剂等显著优势，因此已经成为全球增长速度最快的质子泵抑制剂产品。
[0003] 然而，由于埃索美拉唑镁分子结构中含有化学性质不稳定的基团，使其在酸性、 湿、热等诸多条件下都容易发生降解、变色，甚至即使在常温常湿条件下长期贮存也会生成 大量降解杂质。研究证实，埃索美拉唑镁肠溶胶囊在长期贮存过程可生成的杂质多达十几 种，这些杂质严重影响药品质量、危害人体健康。因此，在制备本品时，如何最大程度上防止 肠溶胶囊在长期贮存过程中产生大量杂质，是本领域技术人员研究本品的重点。其中美国 药典（USP35-NF30)规定埃索美拉唑镁肠溶胶囊的总杂含量不得高于2%，最大单杂应严格 控制在0. 2%范围内。并且为了最大程度上保证药品安全，将埃索美拉唑镁肠溶胶囊的杂质 控制到越低越好。
[0004] 中国专利ZL200610136867. 5公开了一种含有奥美拉唑或其单一对映体的碱盐 的肠溶微丸制剂，将活性药物、赋形剂蔗糖和淀粉、抗酸物质氧化镁制备成含药丸芯，中 间包由遮光剂、HPMC和/或PEG6000构成的隔离层，外层包由滑石粉、甲基丙烯酸共聚 物或/和PEG6000构成的肠溶层，以获得操作简单、性质稳定的肠溶制剂。但采用专利 ZL200610136867. 5实施例1处方制备肠溶微丸，再将微丸填充入市售药用明胶2#胶囊壳 (苏药准字F10301003)，制备一批埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊后发现，成品0天时总杂含量 为1. 39%，最大单杂含量为0. 08% ;但在相对湿度RH75% ±5%，40°C ±2°C条件下加速试验 6个月后，总杂含量超过3%，最大单杂超过0. 2%，不符合美国药典限定范围，杂质含量高、质 量稳定性差。
[0005] 中国专利CN103127026A报道了一种奥美拉唑肠溶胶囊，除丸芯、隔离层、肠溶层 外，还在丸芯外增加一层含有碱性钠盐的碱层，以增加药物的耐酸力、减缓其降解。但按 照其实施例1所述，在含药丸芯外增加由磷酸钠、淀粉、硬脂酸镁和羟丙基纤维素组成的碱 性外层，然后包隔离层、肠溶层，再将包肠溶层制备的丸粒与作为润滑剂的滑石粉放入混 料机进行混合，进一步包外层，并将上述制得的微丸填充入药用明胶2#胶囊壳(苏药准字 F10301003)后发现，按照CN103127026A实施例1制备的成品0天时总杂含量为0. 78%，最大 单杂含量为0.09%;在相对湿度RH75% ±5%，40°C ±2°C条件下加速试验6个月时，总杂含 量达到2. 55%，最大单杂含量也达到0. 38%，不符合药典规定，杂质含量高、质量稳定性差。
[0006] 而专利CN101396348A中则公开了含药丸芯中不含有抗酸剂和表面活性剂，添加 乳糖和淀粉等赋形剂，且肠溶层用丙烯酸树脂聚合物作为肠溶材料，并且采用喷液上粉的 方式制备含药丸芯和隔离层。但按照其实施例1的处方和制备方法生产一批样品，实验发 现0天总杂含量为0. 54%，最大单杂为0. 07%，在相对湿度RH75% ±5%，40°C ±2°C条件下 加速试验6个月时总杂含量增加至高达2. 41%，最大单杂含量也达到0. 28%，长期贮存稳定 性仍然很差。
[0007] 本领域技术人员公知，药品制剂在相对湿度RH75% ±5%，40°C ±2°C条件下加速 试验6个月通常可以预测其在25°C、RH60%常温常湿下长期贮存2年的杂质含量。可见， 现有技术制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊即使长期贮存2年，也普遍存在降解杂质含量 高、质量稳定性差的问题，因此开发一种能够最大限度地防止埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊 在长期贮存过程中发生降解，得到杂质含量尽可能低、质量稳定，且适合现今中国大规模工 业化生产的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊及其制备方法是非常必要的。
【发明内容】
[0008] 本发明提供一种埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊：含有含药丸芯、隔离层和肠溶层，且 各层中至少包含如下组分： 成分 重量百分比 含药丸芯 空白丸芯 10%~40% 埃索美拉唑镁5%~25% 粘合剂 1%~10% 隔离层 粘合剂 1%~10% 肠溶层 肠溶材料 10%~40% 增塑剂 1%~10%， 其特征在于胶囊壳中除成膜剂外还必须含有海藻多糖，且微丸肠溶层外还包修饰衣 层，修饰衣层中含有粘合剂和滑石粉。
[0009] 本发明所述胶囊壳中海藻多糖重量百分比为2%~25%，成膜剂重量百分比为 70% ~95%。
[0010] 本发明所述海藻多糖选自卡拉胶、甘露糖胶、琼胶、琼胶-卡拉胶中间多糖、褐藻 胶、褐藻糖胶、褐藻淀粉和木聚糖中的至少一种，优选为k-卡拉胶、甘露糖胶、琼胶中的一 种，最优选为k-卡拉胶。
[0011] 本发明提供埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊修饰衣层中滑石粉与粘合剂的重量之比 在1:1~5:1范围；优选1. 2:1~3. 5:1范围。
[0012] 本发明所述修饰衣层中粘合剂选自高取代羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、聚乙烯 吡咯烷酮中的一种或多种，优选为羟丙甲纤维素。
[0013] 本发明所述含药丸芯和隔离层中粘合剂选自聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯 醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素 钠中的至少一种。
[0014] 本发明所述肠溶材料选自甲基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲 酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、乙酸苯三酸 纤维素、羧甲基乙基纤维素中的至少一种；肠溶层中增塑剂选自柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁 酯、甘油三乙酸酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇、乙酸甘油酯、辛酸甘油酯中的至少一种。
[0015] 本发明提供一种优选的埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊：肠溶层中各成分组成如下： 成分 重量百分比 甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯1:1共聚物15%~25% 增塑剂 2%~6% 单硬脂酸甘油酯 0. 4%~2% 滑石粉 6%~24% 吐温80 0. 05%~1% 本发明所述甲基丙烯酸/丙烯酸乙酯1:1共聚物优选为Eudragit L30D-55 ;所述增塑 剂选自柠檬酸三乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚乙二醇中的至少一种，优选为柠檬酸三乙酯。
[0016] 本发明进一步提供一种埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊的制备方法： (1) 包载药层：在流化床装置中，将埃索美拉唑镁、粘合剂和可有可无的其他药学上可 接受辅料加入纯化水配成混悬液，喷包于空白丸芯上，包衣过程中控制物料温度在15°C~ 45°C，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷 完后，设定物料温度为15°C~40°C，继续干燥至游离水分在4. 0%以下，出料； (2) 包隔离层：在流化床装置中，将粘合剂和可有可无的其他药学上可接受辅料加入 纯化水配成混悬液，喷包于步骤（1)后的含药丸芯上，包衣过程中控制物料温度在15°C~ 45°C，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进行包衣，包衣液喷 完后，设定物料温度为15°C~40°C，继续干燥至游离水分在4. 0%以下，出料； (3 )包肠溶层：在流化床装置中，先将除肠溶材料外的其他辅料分散在纯化水中，再加 入肠溶材料，搅拌，形成混悬液，再将混悬液喷包于步骤（2)后已包隔离层的小丸上，包衣 过程中控制物料温度在15°C~35°C，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包 衣无粘结，进行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为15°C~40°C，继续干燥至游离水分在 4.0%以下，出料； (4) 包修饰衣层：在流化床装置中，将粘合剂、滑石粉和可有可无的其他药学上可接受 的辅料加入纯化水配成包衣液，喷包于步骤（3 )后已包肠溶层的小丸上,包衣过程中控制物 料温度在15°C~35°C，调节通风量、喷液速度、雾化压力使物料流化正常，包衣无粘结，进 行包衣，包衣液喷完后，设定物料温度为15°C~40°C，继续干燥至游离水分在4. 0%以下，出 料； (5) 将步骤（4)制备得到的小丸填充入胶囊壳。
[0017] 本发明申请人首先考虑到肠溶层中酸性肠溶材料与载药层接触发生酸碱反应导 致降解杂质大量产生，因此尝试了多种不同的隔离层包衣液处方，以达到更好地隔离肠溶 层和载药层，防止酸碱反应发生的目的。例如尝试使用选自糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、 聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基 纤维素钠、淀粉中至少一种的不同隔离层包衣材料，并且在隔离层中添加如氢氧化钠、磷酸 二氢钠、磷酸钠等碱化剂，和/或添加遮光剂或隔离层使用特殊的粘合剂如聚乙烯醇/聚乙 二醇3:1接枝共聚物等。在改变隔离层处方的同时，尝试使用不同的肠溶材料，如使用选自 羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸酯、醋酸羟丙基甲基琥珀酸酯、邻苯二甲酸酯醋酸纤维素、 玉米朊、虫胶、醋酸纤维素苯三酸酯、聚乙烯醇肽酸酯、羧甲基乙基纤维素一种或多种的肠 溶材料，和/或也在肠溶层中添加碱化剂、遮光剂等；并且配合隔离层和肠溶层使用不同的 丸芯处方，如采用空白丸芯上喷包载药层，或者将主药与选自微晶纤维素、淀粉、糖至少一 种的种芯材料以及其他药用辅料混合后，用挤出滚圆法制备含药丸芯，和/或含药丸芯中 加入碱化剂、遮光剂等。然后将上述制备的微丸填充入明胶胶囊壳，发现制备的胶囊在相对 湿度RH75% ±5%，40°C ±2°C条件下加速试验6个月时，总杂含量全部高于2%，有的甚至 超过3%，最大单杂含量全部在0. 3%以上，杂质含量仍然高，稳定性无明显改善。
[0018] 本发明申请人又尝试在肠溶层外再喷包修饰衣层，以期修饰衣层能更好地隔离小 丸、缓解其降解。并尝试改变修饰衣层不同的处方组成，如使用选自羟丙甲纤维素、羟丙基 纤维素、聚乙烯吡咯烷酮或其共聚物、聚乙烯醇或其共聚物、甲基纤维素中的一种或多种的 粘合剂，和/或选自滑石粉、硬脂酸镁、微粉硅胶、氢化植物油、十二烷基硫酸钠、硬脂酸钙、 硬脂酸锌和硬脂酸中的任意一种或几种的润滑剂，和/或其他药学上可接受赋形剂，如钛 白粉、氧化铁等遮光剂，碳酸钠、磷酸氢二钠、磷酸钠、磷酸二氢钠等抗酸剂等，然后将小丸 填充入明胶胶囊壳，与未喷包修饰衣层相比，胶囊在RH75% ±5%，40°C ±2°C条件下加速 试验6个月后杂质含量仍然无明显改善，总杂含量全部超过3%，最大单杂含量也在0. 3%以