一种埃索美拉唑及其盐的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明设及医药技术领域，尤其设及一种埃索美拉挫及其盐的制备方法。
【背景技术】
[0002] 某些亚讽类化合物具有抑制H+,K+-ATP酶的活性，俗称为质子累抑制剂，能有效地 抑制胃酸的分泌，已被广泛用于治疗胃酸分泌过多引起的胃溃瘍、十二指肠溃瘍、反流性食 管炎等有关的消化系统疾病。已在国内外上市的质子累抑制剂有奥美拉挫、兰索拉挫、泮托 拉挫、雷贝拉挫、处于临床研究阶段的有泰妥拉挫。该类药物分子具有2-[ [(2-化晚基）甲 基]亚横酷基]-IH苯并咪挫结构或结构相关的亚讽类结构，硫原子是立体异构中屯、，因此， 运些药物是两种单一对映体左旋(-)体和右旋(+ )体即S-型和R-型的外消旋体混合物。埃索 美拉挫是奥美拉挫的S-异构体，其化学名称为：5-甲氧基-2-((S)-((4-甲氧基-3,5-二甲 基-2-化晚基）甲基）亚硫酷基)-lH-苯并咪挫，分子式为:Ci7出9N3O3S，为第一个上市的手性 质子累抑制剂，和奥美拉挫相比，具有更好的安全性和疗效，在临床应用上比消旋体奥美拉 挫具有明显的优势。因此，埃索美拉挫比奥美拉挫具有更好的市场前景。
[0003] 埃索美拉挫通过成盐修饰可得到埃索美拉挫盐，常见的埃索美拉挫盐主要有埃索 美拉挫钢、埃索美拉挫钟、埃索美拉挫儀，埃索美拉挫盐能够降低对机体的刺激性，并且在 机体中具有良好的溶解性，提高生物利用度，从而能够产生更理想的药理作用。
[0004] 目前，埃索美拉挫盐主要通过埃索美拉挫成盐得到，因此，埃索美拉挫的制备方法 不仅影响埃索美拉挫的收率和纯度，而且影响埃索美拉挫盐的收率和纯度。埃索美拉挫的 制备方法有:外消旋体奥美拉挫拆分法、奥美拉挫硫酸物不对称催化氧化法和生物化学氧 化法，但是由于外消旋体奥美拉挫拆分法会浪费一半的奥美拉挫，造成环境污染和经济损 失，而且有光学活性的拆分剂价格也较昂贵，因此运种拆分法在工业上的大规模使用受到 限制;生物化学氧化法由于操作复杂且选择性低，所W其应用也受到限制；目前常见的制备 埃索美拉挫的方法为奥美拉挫硫酸物不对称催化氧化法，例如：国际专利申请W096/02535 公开了在手性双齿配体酒石酸二乙醋与铁金属络合物和碱存在下，用过氧化氨类衍生物氧 化奥美拉挫硫酸物得到S-奥美拉挫的方法；国际专利申请W003/089408描述了在手性单齿
[5] -( + )-扁桃酸醋与铁或饥的络合物催化下，同时在碱的存在下氧化奥美拉挫硫酸得到左 旋奥美拉挫的方法。但是，在上述制备过程中容易产生大量的杂质氮氧化物和讽，影响埃索 美拉挫及其盐的收率及纯度，难W实现工业化生产。
【发明内容】
[0005] 有鉴于此，本发明所要解决的技术问题在于提供一种埃索美拉挫及埃索美拉挫盐 的制备新方法，本发明提供的埃索美拉挫及埃索美拉挫盐立体选择性高且制备方法简单。
[0006] 本发明提供了 一种埃索美拉挫的制备方法，包括：
[0007] 将5-甲氧基-2-( ((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-化晚基）甲基)硫基)-IH-苯并咪挫、 (lS，2S)-( + )-2-节氧基环己胺和催化剂IV(负载儘的夹屯、型錬鹤酸盐)加入有机溶剂中反 应，得到反应液；
[0008] 向所述反应液中加入氧化剂，反应后得到埃索美拉挫。
[0009] 优选的，所述有机溶剂为乙酸乙醋、甲苯、乙腊或丙酬中一种。
[0010] 优选的，所述（lS，2S)-( + )-2-节氧基环己胺、催化剂IV和5-甲氧基-2-(((4-甲氧 基-3,5-二甲基-2-化晚基）甲基)硫基)-lH-苯并咪挫的摩尔比为0.2~0.8:0.2~0.8:1。
[0011] 优选的，所述氧化剂为过氧化氨异丙苯或异丙基过氧化氨，并且5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-化晚基）甲基）硫基）-lH-苯并咪挫和氧化剂的摩尔比为1: 1.05- 1.1。
[0012] 与现有技术相比，本发明提供了一种埃索美拉挫的制备方法，was,2S)-( + )-2-节氧基环己胺作为手性配体，催化剂IV作为催化剂，对5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲 基-2-化晚基）甲基)硫基)-lH-苯并咪挫进行不对称氧化制得埃索美拉挫；本发明W (1S， 2S)-( + )-2-节氧基环己胺作为手性配体，催化剂IV作为催化剂，在催化量的催化剂作用下 就可W制备得到具有非常好的立体选择性的埃索美拉挫，并且避免了过氧氧化物讽和氮氧 化物的生成。
[001 ；3 ]本发明还提供了一种埃索美拉挫钢的制备方法，包括：
[0014] 将5-甲氧基-2-( ((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-化晚基）甲基)硫基)-lH-苯并咪挫、 (lS，2S)-( + )-2-节氧基环己胺、催化剂IV和加入有机溶剂中反应，得到反应液；
[0015] 向所述反应液中加入氧化剂，反应后得到埃索美拉挫；
[0016] 将所述埃索美拉挫与无机碱反应，得到埃索美拉挫钢。
[0017]优选的，所述有机溶剂为乙酸乙醋、甲苯、乙腊或丙酬中一种。
[0018] 优选的，所述（lS，2S)-( + )-2-节氧基环己胺、催化剂IV和5-甲氧基-2-(((4-甲氧 基-3,5-二甲基-2-化晚基）甲基)硫基)-lH-苯并咪挫的摩尔比为0.2~0.8:0.2~0.8:1。
[0019] 优选的，所述氧化剂为过氧化氨异丙苯或异丙基过氧化氨，并且5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-化晚基）甲基）硫基）-lH-苯并咪挫和氧化剂的摩尔比为1: 1.05- 1.1。
[0020] 优选的，所述的无机碱为氨氧化钢、碳酸氨钢、甲醇钢或碳酸钢中的一种。
[0021 ]本发明还提供了一种埃索美拉挫钟的制备方法，包括：
[0022] 曰、将5-甲氧基-2-( ((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-化晚基）甲基）硫基）-lH-苯并咪 挫、（lS，2S)-( + )-2-节氧基环己胺、催化剂IV加入有机溶剂中反应，得到反应液；
[0023] b、向所述反应液中加入氯酸钟，反应后得到埃索美拉挫钟。
[0024] 优选的，所述（lS，2S)-( + )-2-节氧基环己胺、催化剂IV和5-甲氧基-2-(((4-甲氧 基-3,5-二甲基-2-化晚基）甲基)硫基)-lH-苯并咪挫的摩尔比为0.2~0.8:0.2~0.8:1。
[0025] 优选的，所述有机溶剂为甲苯、乙酸乙醋、4-甲基-2-戊酬或四氨巧喃中一种。
[00%]优选的，所述步骤a具体包括：
[0027] 将5-甲氧基-2-( ((4-甲氧基-3，5-二甲基-2-化晚基）甲基)硫基)-lH-苯并咪挫溶 于有机溶剂中，再在50~60°C溫度条件下加入（lS，2S)-( + )-2-节氧基环己胺、催化剂IV，得 到反应液。
[00%]优选的，所述步骤b中，在O-ICTC条件下向所述反应液中加入氯酸钟。
[0029]优选的，所述氯酸钟与5-甲氧基-2-(((4-甲氧基-3,5-二甲基-2-化晚基）甲基)硫 基)-lH-苯并咪挫的摩尔比为1.05~I. I: I。
[0030] 本发明还提供了一种埃索美拉挫儀的制备方法，将上述技术方案制备得到的埃索 美拉挫盐和儀源在有机溶剂中反应，得到埃索美拉挫儀;所述埃索美拉挫盐优选为埃索美 拉挫钟或埃索美拉挫钢;所述有机溶剂优选为甲醇，所述儀源优选为金属儀;本发明对所述 反应的溫度没有特殊要求，在室溫反应即可;在本发明中，为了使儀尽可能与埃索美拉挫钟 或埃索美拉挫钢充分反应，优选先将金属儀溶解于甲醇中。
[0031] 在本发明中，所述埃索美拉挫儀可W为埃索美拉挫儀二水合物或埃索美拉挫儀= 水合物，所述埃索美拉挫儀=水合物为埃索美拉