一种埃索美拉唑钠注射用冻干粉组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及医药技术领域，尤其涉及一种埃索美拉唑钠注射用冻干粉组合物及其 制备方法。
[0002]
【背景技术】
[0003] 消化性溃疡指胃肠黏膜被胃消化液自身消化而造成的超过粘膜肌层的组织损伤， 可发生于消化道的任何部位，其中以胃及十二指肠最为常见，即胃溃疡和十二指肠溃疡。胃 溃疡是我国人群中常见病、多发病之一，其发生主要与胃十二指肠黏膜的损害因素和黏膜 自身防御修复因素之间失平衡有关。正常人的胃十二指肠黏膜的保护机制足以抵抗胃酸及 胃蛋白酶的侵蚀，但是当某些因素损害了保护机制中的某个环节就可能发生胃酸及蛋白酶 侵蚀自身黏膜而导致溃疡的形成，当过度胃酸分泌远远超过黏膜的防御和修复作用也可能 导致溃疡发生。幽门螺杆菌和非留体抗炎药是损害胃肠保护机制导致溃疡发病的最常见病 因，药物、应激、激素也可导致溃疡的产生，各种心理因素及不良的饮食生活习惯可诱发溃 疡的出现。
[0004] 在消化性疾病的形成过程中，胃酸在溃疡形成中起关键作用，胃酸分泌过多易引 发诸如消化性溃疡（包括应激性溃疡）、胃食管反流病（包括反流性食管炎）、胃泌素瘤、 部分功能性消化不良等疾病。胃黏膜壁细胞分泌胃酸的最后步骤质子栗，质子栗抑制剂使 任何刺激引起的胃酸分泌均被阻断，具有更强的抑酸效果，在治疗胃酸相关性疾病方面具 有突出的疗效。当前临床上常用有第1代质子栗抑制剂：奥美拉唑、兰索拉唑、潘妥拉唑 等，第2代制剂：有雷贝拉唑、埃索美拉唑等，质子栗抑制剂对酸相关性疾病的治疗，疗效 显著，安全可靠，服用方便，在临床上得到广泛的推广应用。
[0005] 埃索美拉唑钠 （Esomeprazole sodium)化学名为（S)-5-甲氧基-2-[[ (4_甲氧 基-3, 5-二甲基-2-吡啶基）甲基]亚磺酰基-IH-苯并咪唑）钠。注射用埃索美拉唑 钠是作为当口服疗法不适用时，胃食管反流病的替代疗法。2005年3月31日FDA批准 了阿斯利康公司关于注射用埃索美拉唑钠的申请，2007年中国食品药品监督管理局批准 了阿斯利康公司埃索美拉唑钠冻干粉针的进口，其商品名为耐信，其以5ml小瓶包装，在使 用时通过加入5ml的0.9%氯化钠溶液至该小瓶中供静脉注射使用耐信的处方中除含有 主药埃索美拉唑钠外，还含有辅料依地酸二钠及注射用水。埃索美拉唑钠可用于胃食管反 流性疾病（GERD)-糜烂性反流性食管炎的治疗；已经治愈的食管炎患者防止复发的长期 维持治疗；胃食管反流性疾病（GERD)的症状控制；与适当的抗菌疗法联合用药根除幽门螺 杆菌，并且愈合与幽门螺杆感染相关的十二指肠溃疡、防止与幽门螺杆菌相关的消化性溃 疡复发。
[0006] 埃索美拉唑钠，分子式：C17H18N3Na03S，结构式如下： CN 105125507 A 说明书 2/7 页
埃索美拉唑钠有多种专利，如 W02008/149204A1，W02003/89408A2, W002006/1753A1， W02009/47775A2, W02009/40825, EP1515963A2, W02006001755 Al, W09828294 Al, US20070259921等晶型专利；中国专利CN201110152549. 9公开了一种埃索美拉唑钠脂质 体组合药物；中国专利CN200880108483. X公开了涉及含有埃索美拉唑游离碱或埃索美拉 唑的；中国专利CN201110030214.X涉及用于治疗消化性溃疡的口服药物组合物剂型；中 国专利CN 102512382 B涉及了埃索美拉唑钠与埃索美拉唑钠、甘露醇、氢氧化钠的冻干组 合物。
[0007] 本发明专利在大量试验的基础上，进一步优化组合物处方和制备工艺，提高了产 品质量，保障了产品质量的稳定性，最大有关物质指标在〇. 1%以下，产品稳定性良好，在2 年有效期内符合质量标准要求，保障临床治疗效果，并且处方简便易行，节约生产成本，提 高生产效率。
[0008]
【发明内容】
[0009] 埃索美拉唑钠冻干组合物在长期存储过程中或在高温条件易出颜色变黄以及有 关物质超标、澄清度不合格等质量问题，试验表明埃索美拉唑钠在碱性条件下比较稳定，有 关物质超标主要是氧化杂质指标不合格。针对上述问题和产品特点，对此产品的冻干组合 物组方进和行了大量的试验，通过添加抗氧剂、充氮隔离空气、低温配料、调高PH值等方 法，得到稳定性良好、疗效确切、质量可靠、工艺简单、大生产化可行的埃索美拉唑钠冻干组 合物。
[0010] 本发明提供埃索美拉唑钠药物注射用冻干组合物，该冻干组合物含有埃索美拉唑 钠、氯化钠、乙二胺四乙酸钙钠、氢氧化钠等组成，是一种适合注射给药的药物制剂，优选为 冻干粉针剂，且当该注射剂为冻干粉针剂时，其由埃索美拉唑钠、氯化钠、乙二胺四乙酸钙 钠、氢氧化钠，加注射用水配制经冷冻干燥工艺制成。
[0011] 本发明的埃索美拉唑钠药物组合物，其中组合物的处方组成为：埃索美拉唑钠、氯 化钠、乙二胺四乙酸钙钠、氢氧化钠和注射用水。
[0012] 制备1000支的处方如下： 埃索美拉唑钠 40~90g 氯化钠 20~40g 乙二胺四乙酸钙钠 0.5~5g 氢氧化钠 5~20 g 注射用水 2000~4000ml 制成 1000支 本发明专利的优先处方组成为：埃索美拉唑钠：氯化钠：乙二胺四乙酸钙钠：氢氧化化 钠：注射用水=40~90 :20~40 :0· 5~5 :5~20 :2000~4000。
[0013] 优选的制备方法为： (一）配液灌装制备方法 (1) 将处方量的氢氧化钠、埃索美拉唑钠、氯化钠、乙二胺四乙酸钙钠加入到注射用水 中，注射用水温度在5~15 °C中，搅拌使完全溶解； (2) 用10-20%氢氧化钠溶液调节药液液pH值至10. 5~12. 0,补加注射用水至全量； (3) 配制好的溶液中按照药液体积量的0. 05~0. 4%g/ml，加入药用炭，搅拌15~45 分钟后，用0. 45um的钛棒过滤器滤过除碳； (4) 用2个0· 2um的聚醚砜滤芯除菌过滤； (4) 中间体含量和酸度测定； (5) 根据中间体含量测定结果，调节装量，灌装，半加塞； (6) 在配液、调PH、除碳过滤和除菌过滤过程中一直通氮气进行防氧化保护。
[0014] (二）冷冻干燥制备方法 (1) 将灌装后的药液放置于已降温至5~KTC的冻干箱内，迅速降温至-35 °C~40 °C， 保温冷冻3~4小时； (2) 抽真空，在2~3小时内升温至-5~-10 °C，维持-5~-10 °C的时间为10~20 小时； (3) 在1~2小时内升温至15~25°C，维持15~25°C的时间为15~25小时以上，至 真空度变化不大时结束冻干； (4) 在西林瓶中充氮气并乳盖密封，即得注射用埃索美拉唑钠组合物冻干粉针。
[0015] 本发明的埃索美拉唑钠药物组合物主药为埃索美拉唑钠，辅料为氯化钠、乙二胺 四乙酸钙钠，剂量范围为：42. 5~85mg/支，优选为42. 5mg/支。
[0016] 本冻干组合物的活性成分埃索美拉唑钠在水中易溶，但水溶液不稳定，特别是在 中性水溶液中，易出现溶液变黄的现象，在冻干组合物的长期放置过程也易出现冻干物变 黄的现象，并且有关物质超标，影响了药物的质量和临床应用的安全性。在配制药液的过程 中加入氢氧化钠，提高药液的PH (10. 5~12)能够有效地对药液起稳定作用，解决了产品 的贮存中有关物质超标和变色的问题，保证了药品的质量和稳定。
[0017] 为了优化产品的成型外观，增强产品的溶解性，在组方试验进行了甘露醇、乳糖、 葡萄糖等赋型剂进行了试验，这些赋型剂虽然对产品的外观、溶解性等质量指标有所改善， 但在稳定性考察试验中产品的有关物质指标有所增加。通过对氯化钠在组方中的应用，保 障了广品的有关物质指标的稳定性，进一步改善了广品外观和溶解性等质量指标。
[0018] 在稳定性试验研究表明，在金属离子条件下埃索美拉唑钠易被氧化生成杂质，在 生产过程中生产设备和管道中的金属离子易溶解于药液中，加速产品的氧化反应。为有效 抑制氧化反应的进行，在组方中加入乙二胺四乙酸钠、乙二胺四乙酸钙钠等金属离子络合 剂。由于乙二胺四乙酸钠在人体中易络合体液中的钙、铁等离子，有可能对人体的生理反应 产生影响，因此在组方加入了乙二胺四乙酸钙钠作为络合剂稳定产品的质量。
[0019] 药物冻干后与赋型剂结合成细小的微粒，往往影响药物主成份的溶解，使冻干物 在复溶时易出现澄清度不合格的问题，本组合物中埃索美拉唑钠和乙二胺四乙酸钙钠的 冻干复合物就出现了复溶不合格的现象，通过大量试验加入了主成份药物约1/2量的氯化 钠，增加了微粒的水溶性物料的比表面积，也增加了冻干组合物的疏松性，提高了药物主成 份的溶解性，解决了埃索美拉唑钠冻干复溶澄清度问题。
[0020] 活性炭在注射剂配方中主要用于脱色、去热原、除杂质等作用