，进而提高产品的质 量、和纯度。活性碳的用量在注射剂处方工艺中是一个比较重要的参数，如果活性炭用量太 多，会导致吸附溶液中的活性成分，使其产品的产率降低，如果活性炭用量太少就不能保证 产品的质量。通过试验表明活性碳对主药埃索美拉唑钠的吸附作用很小，根据不同批次埃 索美拉唑颜色和内毒素质量情况，分别加入0. 05~0. 4% (g/ml)的活性碳能够充分保证埃 索美拉唑冻干组合物的颜色和细菌内毒素指标。
[0021 ] 通过对埃索美拉唑钠有关物质进行定性分析，在埃索美拉唑钠溶液状态和冻干组 合物长期放置的条件下，产品颜色变黄，有关物质升高，主要是氧化产物升高的幅度比较 大，并且随着温度的升高，有关物质提高的数量和颜色变黄的程度加大。在配液灌装工艺中 低温配料，同时充入氮气减少药液的氧含量，在冻干产品的西林瓶中充入氮气使产品与空 气隔离，能够有效地防止产品的氧化，降低氧化杂质的生成。
[0022] 冷冻工艺与产品的质量有着密切的关系，升华温度的选择直接影响到升华的速 度，影响物料组合微粒的形成、有关物质的形成和其中水份的含量，是产品质量稳定性的重 切因素。温度上升过快影响成多孔性骨架的形成，使下层部分出现萎缩，影响制品的残留水 分的含量，导致复溶性、稳定性和澄清度问题。升华期间的压差压强太低时，对传热不利于 传热，升华速率反而降低，影响干燥效果。在解析干燥期间，温度较高有利于水份的蒸出，但 温度较高易造成产品有关物质的生成。通过大量的正交试验设计了低温升华低温干燥的冻 干工艺，使产品的有关物质指标达到最佳，同时也达到产品水份小于5%的技术指标。
[0023]
【具体实施方式】
[0024] 下面结合实施例对本发明做进一步的说明，使本领域专业技术人员更好的理解本 发明，仅为解释性的实例。
[0025] 实施例1 埃索美拉唑钠 42. 5g 氯化钠 20g 乙二胺四乙酸钙钠 l.Og 氢氧化钠 7g 注射用水 2L 制成 1000支 (一）配液灌装制备方法为： (1) 将处方量的氢氧化钠、埃索美拉唑钠、氯化钠、乙二胺四乙酸钙钠加入到注射用水 中，注射用水温度在10 °C中，搅拌使完全溶解； (2) 用10%氢氧化钠溶液调节药液液pH值至11，补加注射用水至全量； (3) 配制好的溶液中按照药液体积量的0. l%g/ml，加入药用炭，搅拌20分钟 后，用0. 45um的钛棒过滤器滤过除碳； (4)用2个0· 2um的聚醚砜滤芯除菌过滤； (4) 中间体含量和酸度测定； (5) 根据中间体含量测定结果，调节装量，灌装，半加塞； (6) 在配液、调PH、除碳过滤和除菌过滤过程中一直通氮气进行防氧化保护。
[0026] (二）冷冻干燥制备方法 (1) 将灌装后的药液放置于已降温至5 °C的冻干箱内，迅速降温至-35 °C，保温冷冻3小 时； (2) 抽真空，在2小时内升温至-10 °C，维持-10 °C的时间为10小时； (3) 在1小时内升温至20°C，维持20°C的时间为15小时以上，至真空度变化不大时结 束冻干； (4) 在西林瓶中充氮气并乳盖密封，即得注射用埃索美拉唑钠组合物冻干粉针。
[0027] 实施例2 埃索美拉唑钠 85g 氯化钠 40g 乙二胺四乙酸钙钠 1.5g 氢氧化钠 15g 注射用水 4L 制成 1000支 (一）配液灌装制备方法为： (1) 将处方量的氢氧化钠、埃索美拉唑钠、氯化钠、乙二胺四乙酸钙钠加入到注射用水 中，注射用水温度在10 °C中，搅拌使完全溶解； (2) 用10%氢氧化钠溶液调节药液液pH值至11. 5,补加注射用水至全量； (3) 配制好的溶液中按照药液体积量的0. 15%g/ml，加入药用炭，搅拌30分钟 后，用0. 45um的钛棒过滤器滤过除碳； (4) 用2个0· 2um的聚醚砜滤芯除菌过滤； (4) 中间体含量和酸度测定； (5) 根据中间体含量测定结果，调节装量，灌装，半加塞； (6) 在配液、调PH、除碳过滤和除菌过滤过程中一直通氮气进行防氧化保护。
[0028] (二）冷冻干燥制备方法 (1) 将灌装后的药液放置于已降温至5°C的冻干箱内，迅速降温至-40°c，保温冷冻4小 时； (2) 抽真空，在3小时内升温至-5°C，维持_5°C的时间为15小时； (3) 在2小时内升温至25°C，维持25°C的时间为20小时以上，至真空度变化不大时结 束冻干； (4) 在西林瓶中充氮气并乳盖密封，即得注射用埃索美拉唑钠组合物冻干粉针。
[0029] 按照中国药典2010版二部附录XIXC稳定性试验指导原则进行试验，对实施例 的 关键指标进行影响因素试验、加速试验和长期试验。对以下主要质量指标性状、碱度 (PH )、可见异物、澄清度、水份、有关物质及含量等进行检验考察。
[0030] 试验例I 对影响因素高温(温度60°C ±2°C)高湿（RH75%、RH92. 5%)光照（照度4500±500LX) 试验结果。
[0031] 试验例2 取实例样品，按上市包装进行加速(温度为40°C ±2°C、相对湿度为75%±5%的条件 下)6个月和长期(温度为25 °C ±2 °C、相对湿度为60%±10%的条件下)6个月试验研究。
[0032] 加速试验(温度为40°C ±2°C、相对湿度为75%±5% )6个月检测结果
长期(温度为25 °C ±2 °C、相对湿度为60%±10% )6个月检测结果 CN 105125507 A 说明书 7/7 页
通过实验资料表明，根据本品影响因素试验考察结果，样品外观没有改变，测定各指标 无明显变化，在高温、高湿、光照条件下放置10天，除光照条件下有关物质稍有增加外，其 他各指标均无明显变化。按市售包装进行了加速试验和长期试验考察，结果表明本品在该 包装条件下，各项指标未发生显著变化，能够满足药品对贮藏、运输条件的要求。
[0033] 本发明的埃索美拉唑钠注射用冻干组合物，产品质量稳定、杂质含量低，组方简 便、工艺通顺，降低了生产成本，提高了生产效率，也保障了产品质量和临床治疗效果，能够 取得显著的社会效益和经济效益。
【主权项】
1. 一种注射用埃索美拉唑钠冻干粉组合物，其特征在于该注射剂为冻干粉针，各组分 的重量比为埃索美拉唑钠：氯化钠：乙二胺四乙酸钙钠：氢氧化化钠：注射用水=40~90 : 20 ~40 :0. 1 ~5 :5 ~20 :2000 ~4000。2. -种以权利要求1所述组合物的主药制备注射用冻干粉针的方法，其配液灌装特 征在于具体操作步骤为： (1) 将处方量的氢氧化钠、埃索美拉唑钠、氯化钠、乙二胺四乙酸钙钠加入到注射用水 中，注射用水温度在5~15 °C中，搅拌使完全溶解； (2) 用10-20%氢氧化钠溶液调节药液液pH值至10. 5~12. 0,补加注射用水至全量； (3) 配制好的溶液中按照药液体积量的0. 05~0. 4%g/ml，加入药用炭，搅拌15~45 分钟 后，用0. 45um的钛棒过滤器滤过除碳； (4) 用2个0? 2um的聚醚砜滤芯除菌过滤； (4) 中间体含量和酸度测定； (5) 根据中间体含量测定结果，调节装量，灌装，半加塞； (6) 在配液、调PH、除碳过滤和除菌过滤过程中一直通氮气进行防氧化保护。3. -种以权利要求1所述组合物的主药制备注射用冻干粉针的方法，其冻干特征在 于具体操作步骤为： (1) 将灌装后的药液放置于已降温至5~KTC的冻干箱内，迅速降温至-35 °C~40 °C， 保温冷冻3~4小时； (2) 抽真空，在2~3小时内升温至-5~-10 °C，维持-5~-10 °C的时间为10~20 小时； (3) 在1~2小时内升温至15~25°C，维持15~25°C的时间为15~25小时以上，至 真空度变化不大时结束冻干； (4) 在西林瓶中充氮气并乳盖密封，即得注射用埃索美拉唑钠组合物冻干粉针。
【专利摘要】本发明涉及一种注射用埃索美拉唑钠冻干粉组合物及其制备方法，该组合物主要用于治疗胃食管反流疾病的非糜烂性胃食管反流引起的胃部灼热感、糜烂性食管炎等胃肠道疾病。该组合物的主药为埃索美拉唑钠、氯化钠、氢氧化钠以及乙二胺四乙酸钙钠，在制备过程中采用低温投料、冲氮保护、以及低温升华低温解析干燥的制备工艺。通过该种组方和制备工艺制得的冻干粉复合物冻干成型美观、产品质量稳定、杂质的含量少、复溶性良好，降低生产成本，扩大生产批量，方便临床用药，能够取得良好的经济效益和社会效益。
【IPC分类】A61K31/4439, A61K47/04, A61P1/04, A61K47/18, A61K9/19
【公开号】CN105125507
【申请号】CN201510510080
【发明人】卞建钢, 李成文, 姜绍群, 刘静, 王金宝, 李吉林, 宋晓丽
【申请人】德州德药制药有限公司
【公开日】2015年12月9日
【申请日】2015年8月19日