一种埃索美拉唑钠化合物及其药物组合物的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及一种埃索美拉唑钠化合物及其药物组合物。
【背景技术】
[0002] 埃索美拉唑是奥美拉唑的S-异构体，通过特异性的耙向作用机制减少胃酸分泌， 为壁细胞中质子栗的特异性抑制剂。作用部位和机理为埃索美拉唑在壁细胞泌酸微管的高 酸环境中浓集并转化为活性形式，从而抑制该部位的H+ZV-ATP(质子栗），对基础胃酸分泌 和刺激的胃酸分泌均产生抑制。
[0003] 埃索美拉唑钠是第一个发展为异构体的质子栗抑制剂，由阿斯利康制药有限公司 研制开发，于2005年3月被FDA批准上市，剂型为注射剂，商品名为耐信。现已广泛应用于 临床，是治疗消化性溃疡、胃食管反流病等酸相关疾病的首选药物。埃索美拉唑钠作为钠 盐，在水中溶解性良好。同时埃索美拉唑钠是碱性物质，对碱稳定，遇酸极易降解，对氧也不 稳定，因此在其注射剂的开发过程中多采用加入碱性PH调节剂，如氢氧化钠来提高样品的 pH值，并加入抗氧剂依地酸及其盐类来增加产品的稳定性。例如公开号为CN103301077A的 专利文献公开了一种注射用埃索美拉唑钠组合物，药物有效成分包括如下，埃索美拉唑钠、 依地酸二钠、氢氧化钠溶液以及注射用水，该组合物中采用依地酸二钠作为抗氧化剂。
[0004] 但是众所周知，由于依地酸及其盐类可与人体中的钙离子结合成可溶的络合物， 弓丨起体内钙离子减少，导致血钙下降，对人身安全产生影响，因此国家药品相关部门对依地 酸及其盐类用作注射剂的抗氧剂时管理较为严格，用量也受到严格控制。因此，使用新的成 分代替依地酸等成分，制备埃索美拉唑钠制剂具有重要意义。
【发明内容】
[0005] 基于上述原因，申请人通过多次创造性试验的研究发现，获得一种新的埃索美拉 唑钠化合物，该化合物是通过新的制备方法得当的，该方法得当的埃索美拉唑钠化合物中 异构体含量低，使用本发明化合物为原料，以谷氨酸钙或谷氨酸钙和枸橼酸为辅料，制备成 制剂，不仅保证杂质III以及杂质V显著降低，也保证异构体显著降低，本发明制剂质量更加 优秀。
[0006] 本发明通过下述技术方案实现的。
[0007] 一种埃索美拉唑钠化合物，
完全，加热至40°C-50°c，搅拌30分钟至60分钟，降温至5°C-KTC，加入氢氧化钠，加入埃 索美拉唑重量0. 70至0. 85倍的L-谷氨酸加热至35°C-45°c，搅拌60分钟-120分钟，浓 缩，干燥，干燥物加入有机溶剂，过滤，滤液回收有机溶剂至尽，干燥，得到埃索美拉唑钠。
[0009] 其中加入氢氧化钠是埃索美拉唑2. 25-2. 35倍。
[0010] 加入有机溶剂为乙酸乙酯或丙酮；加入有机溶剂有机溶剂重量是干燥物的3-5 倍。
[0011] 含有埃索美拉唑钠的药物组合物，其中药物组合物包括埃索美拉唑钠、谷氨酸钙、 甘露醇；或者药物组合物包括埃索美拉唑钠、谷氨酸钙、枸橼酸、甘露醇。
[0012] 优选的药物组合物，其中埃索美拉唑钠42. 5重量份，谷氨酸钙0. 3-0. 7重量份、甘 露醇42. 5~170。
[0013] 优选的药物组合物，其中埃索美拉唑钠42. 5重量份，谷氨酸钙0.3-0. 7重量份、枸 橼酸1. 3-2. 5重量份、甘露醇42. 5~170。
[0014] 其中谷氨酸钙与枸橼酸的重量比0.25:1。
[0015] 上述所述药物组合物制备粉针剂；其中粉针剂的制备方法为：
[0016] 称取氢氧化钠，加注射用水溶解并稀释制成2%的氢氧化钠溶液备用；取80%用 量的注射用水，加入谷氨酸钙，溶解完全，加入埃索美拉唑钠以及甘露醇，用2%氢氧化钠溶 液调节pH值至11. 3~11. 8,加水至全量，加入0.05% (g/ml)的针用活性炭，室温搅拌吸 附20分钟，灭菌滤器粗滤脱炭，用0. 45ym微孔滤膜过滤，最后0. 22ym微孔滤膜过滤，滤 液检测合格后，分装于模制瓶中，每瓶灌装2ml，真空冷冻干燥后出箱、加塞、乳盖。
[0017] 或者粉针剂的制备方法为：
[0018] 称取氢氧化钠，加注射用水溶解并稀释制成2%的氢氧化钠溶液备用；取80%用 量的注射用水，加入谷氨酸钙，溶解完全加入埃索美拉唑钠以及甘露醇，用2%氢氧化钠溶 液调节pH值至11. 3~11. 8,加水至全量，加入枸橼酸，加入0. 05% (g/ml)的针用活性炭， 室温搅拌吸附20分钟，灭菌滤器粗滤脱炭，用0. 45ym微孔滤膜过滤，最后0. 22ym微孔 滤膜过滤，滤液检测合格后，分装于模制瓶中，每瓶灌装2ml，真空冷冻干燥后出箱、加塞、乳 盖。
[0019] 一、筛选试验I
[0020] 本发明试验用埃索美拉唑钠由下述方法制备得到：埃索美拉唑加注射用水溶解完 全，加热至45°C，搅拌45分钟，降温至8°C，加入氢氧化钠，加入氢氧化钠是埃索美拉唑2. 30 倍，加入埃索美拉唑重量0. 80倍的L-谷氨酸加热至40°C，搅拌90分钟，浓缩，干燥，干燥 物加入有机溶剂丙酮，加入丙酮量为干燥物重量的4倍，过滤，滤液回收有机溶剂至尽，干 燥，得到埃索美拉唑钠，其含量为99. 9 %，杂质I含量未检出，杂质II未检出，杂质III含量 0. 03 %，杂质IV未检出，杂质V含量0. 02 %，异构体未检出。
[0021 ] 表1埃索美拉唑钠针剂的处方
[0022]
[0023] 样品的制备过程：在无菌条件下，称取埃索美拉唑钠以及葡萄糖（或甘露醇或右 旋糖苷），置于灭菌容器中，加注射用水适量，搅拌使溶解，加注射用水至2000ml，搅匀，加 注射用活性炭搅拌5~lOmin，灭菌滤器粗滤脱炭，用0. 45ym微孔滤膜过滤，最后0. 22ym 微孔滤膜过滤，滤液检测合格后，分装于模制瓶中，每瓶灌装2ml，真空冷冻干燥后出箱、加 塞、乳盖。
[0024] 样品的含量测定：取该药粉针剂样品3批适量，加入注射用水2ml配溶解后取出适 量用注射用水稀释至每Iml中约含埃索美拉唑钠6yg后测A值，计算含量。
[0025] 处方筛选：以冻干制品的外观性状、酸度值、澄清度与颜色、制品溶解速度为指标 考察本发明药物粉剂成品处方的可行性。
[0026] 表2:甘露醇赋形剂制得粉剂的性状
[0027]
[0028] 结果显示：处方Al不加甘露醇，冻干制品萎缩，溶解速度较慢；处方A2、A3、A4加 入赋形剂甘露醇后，性状有所改善，而且甘露醇用量增加，样品越饱满，外观越理想，且溶解 速度加快。
[0029] 表3 :葡萄糖赋形剂制得粉剂的性状
[0030]
[0031] 结果显示：加入葡萄糖的处方溶解速度较加入甘露醇的处方溶解速度要慢。
[0032] 表4 :右旋糖苷赋形剂制得粉剂的性状
[0033]
[0034] 结果显示：加入右旋糖苷的处方制品外观劣于加入葡萄糖、甘露醇的处方制品， 且溶解速度也较慢。
[0035] 根据上述的结果判断，加入甘露醇的处方A3、A4的冻干品疏松性明显增加，且根 据目前实验证实，甘露醇在技术、经济指标上更优于葡萄糖、右旋糖苷，因而本冻干剂最终 选。
[0036] 二、筛选试验II
[0037] 药物组合物1组：埃索美拉唑钠4. 25g，甘露醇4. 25g，辅料依地酸二钠0. 10g。
[0038] 药物组合物2组：埃索美拉唑钠4. 25g，甘露醇4. 25g，辅料硫酸钠0. 10g。
[0039] 药物组合物3组：埃索美拉唑钠4. 25g，甘露醇4. 25g，辅料硫代硫酸钠0. 10g。
[0040] 药物组合物4组：埃索美拉唑钠4. 25g，甘露醇4. 25g，辅料谷氨酸钙0. 10g。
[0041] 制备方法：称取氢氧化钠，加注射用水溶解并稀释制成2%的氢氧化钠溶液备用； 取80%用量的注射用水，加入谷氨酸钙，溶解完全，加入埃索美拉唑钠以及甘露醇，用2% 氢氧化钠溶液调节pH值至11. 6,加水至全量，加入0.05% (g/ml)的针用活性炭，室温搅拌 吸附20分钟，灭菌滤器粗滤脱炭，用0. 45 y m微孔滤膜过滤，最后0. 22 y m微孔滤膜过滤， 滤液检测合格后，分装于模制瓶中，每瓶灌装2ml，真空冷冻干燥后出箱、加塞、乳盖；分别 得到制剂100支。
[0042] 含量测定：照高效液相色谱法（中国药典2010年版二部附录V D)测定。
[0043] 色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，以乙腈-磷酸 盐缓冲液（PH7. 4)(含磷酸二氢钠0. 017g与磷酸氢二钠（Na2HPO4 ? 2H20)0. 053g，加水适量 使溶解并稀释至100ml)-硫酸氢四丁基铵溶液（取硫酸氢四丁基铵0. 68g，加lmol/L氢氧 化钠溶液2ml使溶解，用磷酸盐缓冲液（pH7. 4)稀释至100ml，即得）（26:69:5)为流动相； 检测波长为280nm。称取杂质I对照品与奥美拉唑对照品适量，加磷酸盐缓冲液（pHll.0) 溶解并稀释制成每1ml中分别约含杂质I 0. 5 y g与奥美拉唑0. 5 y g的混合溶液，取20 y 1 注入液相色谱仪，记录色谱图，奥美拉唑峰与杂质I峰的分离度应大于3. 0。
[0044] 测定法：取本品5瓶，加磷酸盐缓冲液（pHll. 0)溶解并定量稀释制成每1ml中约 含埃索美拉唑0.1 mg的溶液，精密量取20 y 1