埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药学制剂领域，更具体地，本发明涉及一种以埃索美拉唑镁为活性成 分的肠溶微丸胶囊及其制备方法。
【背景技术】
[0002] 现代生活节奏的加快，人们饮食规律不能保证，胃病发生率越来越高，人的一生中 几乎都会不同程度地发生急性或慢性胃病。胃肠病是常见病多发病，总发病率约占人口的 20%左右。年龄越大，发病率越高，特别是50岁以上的中老年人更为多见，男性高于女性， 如不及时治疗，长期反复发作，极易转化为癌症。胃肠病历来被医学家视为疑难之症，一旦 得病，应及时治疗、长期服药，才能控制或治愈。随着健康意识的不断普及，胃病用药市场需 求将会越来越大。
[0003] 胃管反流病（GERD)是指胃内容物（包括十二指肠液）反流入食管产生症状或并 发症，胃灼热、反酸是胃食管反流的主要症状，胃食管存在生理反流和病例反流。GERD在欧 美国家比较常见，人群中7%-15%的人有胃管反流症状，男女比例接近。我国北京、上海的 一项流行病学研究报道，GERD患病率为5. 77%。近年来，GERD的患病率有逐渐上升的趋势， 引起了人们越来越多的关注。GERD包括非糜烂性胃食管反流病（NERD)、RE和Barrett食 管。据统计，NERD是GERD的主要类型，约占 GERD的70%，其发病率、复发率高，长期严重影 响患者生活质量，且治疗费用高。质子栗抑制剂通过抑制胃壁细胞的H7K+-ATP酶来降低胃 酸分泌，防止胃酸的形成，是目前治疗GERD的首选药物。
[0004] 埃索美拉唑镁也称艾司奥美拉唑镁，是奥美拉唑的S-构型旋光异构体，其对胃食 管反流性疾病、消化性溃疡和十二指肠溃疡都有较好的疗效，其作为新一代质子栗抑制剂， 具有抑酸效果持久、不良反应小的特点，是治疗消化性溃疡较理想的药物。埃索美拉唑镁结 构中存在亚砜基，使其对酸性介质极其敏感，容易降解，因此口服固体制剂的埃索美拉唑镁 必须避免与胃酸直接接触，使活性药物能够顺利到达PH值接近中性的胃肠道，在胃肠道被 充分吸收而发挥药效。此外，埃索美拉唑镁对湿、热、光不稳定，其在制备及贮藏过程中易发 生降解变质，因此开发高品质及良好稳定性的肠溶制剂是该品种研究的技术难点与热点。
[0005] 埃索美拉唑镁肠溶微丸通过对现有剂型进行改进，口服后子单元在胃肠道形成均 匀分散的系统，在胃液环境中不释放或几乎不释放，进入肠道才部分或完全释放药物，能够 有效防止药物对胃黏膜的刺激等不良反应，改善药物吸收，从而提高生物利用度，也可降低 由于进食和胃排空等引起的个体内和个体间差异，避免剂量突释现象，能够充分及时释放 且稳定性好；采用流化床包衣技术制备埃索美拉唑镁肠溶微丸，在流化过程中，所有的颗粒 都悬浮在流化空气中，表面完全暴露，可以喷射各种包衣液，进行湿热的交换，如：溶液、混 悬液、乳状液及热恪融液包衣，而且被包物粒径范围很广。
[0006] 中国专利申请CN104414978A公开了一种埃索美拉唑镁的肠溶微丸，该制剂包含 惰性丸芯、载药层、隔离层和肠溶层。但该专利并未对载药层的酸碱性加以控制，由于活性 成分埃索美拉唑镁在酸性条件下易降解且对光、湿、热均较敏感，需在pH > 11的条件下才 能保持稳定，需加入适量的酸碱调节剂控制包衣液pH，才能保持活性成分在制备及长期贮 藏过程中具有更好的稳定性。此外，埃索美拉唑镁易于聚集成团不易分散，因此在配制包衣 液的过程中需加入适量的表面活性剂以利于其充分分散而节约配制时间，降低消耗，而在 该专利中均未提及。
[0007] 中国专利CN102670521A公开了一种使用流化床包衣技术制备包含多层结构、能 够在肠道迅速释放的埃索美拉唑镁肠溶微丸。该专利中不仅隔离层的成分复杂，而且肠溶 微丸在释放度试验过程中易在释放介质产生粘连现象，且所制备的肠溶微丸未与市售产品 进行对比研究，无法证明产品质量的可靠性。
[0008] 中国专利申请CN102100671A公开了一种包括活性丸芯、隔离层、肠溶层的埃索美 拉唑镁肠溶微丸制备方法，该方法制备的埃索美拉唑镁肠溶微丸在胃酸中具有良好的稳定 性。该专利中采用离心式造粒机进行含药丸芯制备的方法不仅工艺重现性较差，而且不利 于工业化生产。药物活性成分埃索美拉唑镁不易溶于水，制备为含药丸芯可能会影响药物 的释放速度，且采用胶体磨进行包衣液配制的工艺过程在实际生产中较难以实现。
【发明内容】
[0009] 基于此，为了克服上述现有技术的缺陷，本发明提供了一种埃索美拉唑镁肠溶微 丸胶囊及其制备新方法，有效解决了埃索美拉唑镁及其水合物遇酸易降解，制剂稳定性差、 口服释放不充分、操作工艺复杂等问题。
[0010] 为了实现上述发明目的，本发明采取了以下技术方案：
[0011] -种埃索美拉唑镁肠溶微丸胶囊，将埃索美拉唑镁肠溶微丸灌装于胶囊而成，以 埃索美拉唑镁肠溶微丸总量为100%计，所述埃索美拉唑镁肠溶微丸从内到外依次包括 10%~60%的空白丸芯、10%~40%的载药层、3. 5%~30%的隔离层、20%~60%的肠溶 层和1%~10%的防护层；所述载药层包括活性药物成分、粘合剂、酸碱调节剂、表面活性 剂和崩解剂；所述活性药物成分为埃索美拉唑镁、埃索美拉唑镁二水合物和埃索美拉唑镁 三水合物的一种或几种；所述活性药物成分的粒径d(0. 9)不高于20 μ m。
[0012] 在其中一些实施例中，所述活性药物成分占载药层总重量的10%~50%，优选为 15 %~40% ;所述活性药物成分为埃索美拉唑镁三水合物。
[0013] 在其中一些实施例中，所述活性药物成分的粒径d(0. 9)不高于10 μπι ;活性药物 成分埃索美拉唑镁微溶于水，其粒径控制不仅有利于药物的充分释放，也能显著的提高上 药率，节约成本，故控制粒径d(0. 9)不高于20 μm，优选不高于10 μπι。
[0014] 在其中一些实施例中，所述表面活性剂为聚山梨酯-80和/或十二烷基硫酸钠；表 面活性剂更优选为聚山梨酯一80。活性药物成分埃索美拉唑镁微溶于水，不易分散，表面活 性剂的使用可增加药物的溶解度，提高制剂中主药的含量。所述表面活性剂占载药层总重 量的0. 1 %~5%，优选为0. 1 %~2. 5%。
[0015] 在其中一些实施例中，所述崩解剂为低取代羟丙基纤维素和/或交联羧甲基纤 维素钠，所述崩解剂优选为低取代羟丙基纤维素，更优选粒径不低于100目的低取代羟丙 基纤维素。崩解剂的使用能促使药物迅速的释放，所述崩解剂占载药层总重量的〇. 1%~ 7. 5%，优选为0. 1%~5%。
[0016] 在其中一些实施例中，所述空白丸芯的粒径为10~80目，优选为24~40目。所 述空白丸芯不影响药物的含量，与药物不产生配伍反应，脆碎度低，在上药的过程减少浪 费，降低包衣成本，同时表面光洁度越高越有利于提高药物的含量均匀性，对空白丸芯粒度 控制有利于提高装量的精确度，使得药物的批间含量差异小，药物的重现性高。因此在包衣 过程中控制空白丸芯的粒径大小为10~80目，优选为24~40目。
[0017] 在其中一些实施例中，所述空白丸芯的材料为微晶纤维素、乳糖、淀粉、蔗糖、二氧 化硅中的一种或多种；优选地，所述空白丸芯的材料为蔗糖与淀粉。由于埃索美拉唑镁具有 亚磺酰基，一般辅料如微晶纤维素、乳糖等均易使其在制备过程中变色，因此，优选蔗糖丸 芯。
[0018] 在其中一些实施例中，所述载药层中的粘合剂为羟丙甲纤维素、聚维酮、羟丙纤维 素的一种或多种，优选为羟丙甲纤维素或羟丙纤维素。由于埃索美拉唑镁溶液的粘性较低， 不利于活性药物成分埃索美拉唑镁附着于空白丸芯表面，造成上药率低、活性成分大量损 失，而粘合剂的使用将大大改善上药率，节约成本。所述粘合剂占载药层总重量的1%~ 20%，优选为1%~15%。
[0019] 在其中一些实施例中，所述载药层中的酸碱调节剂为碳酸氢钠、磷酸氢钠、磷酸氢 钙、氧化镁、氢氧化钠的一种或多种，优选为氧化镁或氢氧化钠，更优选为氢氧化钠。由于活 性药物成分埃索美拉唑镁在酸性条件下不稳定，通过加入酸碱调节剂来调节药物活性成分 周围的微环境的PH值，控制其pH值> 10,防止活性药物成分降解。所述酸碱调节剂占载药 层总重量的0.5%~10%，优选为0.5%~7. 5%。
[0020] 在其中一些实施例中，所述隔离层的材料为粘合剂溶液，所述粘合剂为羟丙甲纤 维素、聚维酮、