一种治疗高血压的药物乌拉地尔组合物片剂的制作方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗高血压的药物乌拉地尔组合物片剂。
【背景技术】
[0002] 高血压是一种常见病，多发病。随着人们生活水平的提高，高血压患者日益增多， 特别是高血压危象、重症高血压患者人数在不断增长，而临床上用于这类病症既安全又有 效的注射用药物却很少。高血压影响工作和生活，高血压又是冠心病、脑血管病最重要的危 险因素。心肌梗塞病人中50%是高血压患者，脑卒中病人76%的人有高血压病史。因此高 血压的危险性在于突然死亡或致残。高血压患者要学会生活调养和早期治疗，以控制病情 的发展。
[0003] 乌拉地尔，其化学名为6-{3-[4-(2_甲氧基苯基）-1_哌嗪基]-丙基氨 基}-1，3-二甲基脲嘧啶，为α-肾上腺素能受体阻滞剂。乌拉地尔作为一种新型的抗高血 压药物，自20世纪70年代进人临床以来以其显著的降血压效果和独特的降血压机制日益 获得医生及患者的认可和信任，且其对血糖、血脂、尿酸及肝功、血尿素氮及肌酐等无明显 影响，对心率无明显影响，对伴有肾功能不全、冠心病、糖尿病、痛风者均可服用，还具有增 加高密度脂蛋白、减少胆固醇、逆转左室肥厚、减轻胰岛素抵抗等作用，是一种降压迅速，效 果可靠，较安全和有前途的降血压药。
[0004] 由于盐酸乌拉地尔易溶于水，不溶于某些有机溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、 丙酮等);乌拉地尔易溶于某些有机溶剂(如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、丙酮等)，不溶于水。因 此，在药理方面，盐酸乌拉地尔水溶性比乌拉地尔强，更易于被人体吸收，明显地增加了乌 拉地尔的药效，且制剂的制备更加方便。
[0005] 现有技术中常将乌拉地尔制成盐酸盐来提高其水溶性，既方便了制剂的制备又提 高了其药效。然而，由于盐酸乌拉地尔在水中易溶而在有机溶剂(如乙醇）中微溶，故盐酸 乌拉地尔不容易通过重结晶等一般的提纯工艺予以精制，其精制后的盐酸乌拉地尔质量不 能达到中国国家药品标准WS-(Χ-116) -2003Ζ要求，特别是其中的澄清度> 2号标准浊度 液，质量不能满足注射用药的纯度要求(参见对比实施例1、2)，因此，乌拉地尔的纯化尤为 重要。
[0006] 现有技术的乌拉地尔存在稳定性差，特殊环境下(如高温、光照）下易分解变质、不 易储存等缺点，这些都很大程度的限制了该药物的广泛应用。同时经过大量试验研究发现 现有技术中的乌拉地尔中存在一定量的氧化降解产物I，作为杂质，它显示出对患者具有毒 性或在其他方面有害的危险，严重影响了药物的质量，增加了患者用药风险。现有技术都是 通过改变制剂的辅料和制备方法来解决其水溶性及稳定性等问题，必须依赖特定的处方及 工艺来达到其稳定效果，使制剂的制备及辅料的选择带来一定的局限性。
[0007] 本发明人从乌拉地尔固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了 一种新的乌拉地尔晶体化合物。本发明所提供的乌拉地尔晶型化合物较现有技术相比稳定 性好，杂质I含量极低，总杂含量也控制在较低的范围内，并且随着贮存时间的延长其含量 变化较小。本发明提供的乌拉地尔晶体化合物在水中的溶解性、流动性较现有技术相比得 到明显的改善，利用该新晶型化合物制得的片剂，溶出度高，稳定性好，生物利用度高，非常 适于临床应用。
【发明内容】
[0008] 本发明的发明目的在于提供一种治疗高血压的药物乌拉地尔组合物片剂。
[0009] 为了完成本发明的目的，采用的技术方案为： 本发明涉及一种治疗高血压的药物乌拉地尔组合物片剂，所述的组合物由乌拉地尔、 乳糖、碳酸钙、波拉克林钾、精氨酸、淀粉、纯化水、硬脂酸镁制成；所述的乌拉地尔为晶体， 使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
[0010] 本发明的第一优选技术方案为：以重量份计，所述组合物由2. 5重量份的乌拉 地尔、8. 5-9. 1重量份的乳糖、5. 0-5. 4重量份的碳酸钙、2. 0-2. 8重量份的波拉克林钾、 0. 8-1. 2重量份的精氨酸、0. 25-0. 35重量份的淀粉、3. 5-3. 7重量份的纯化水、0. 25-0. 35 重量份的硬脂酸镁制成。
[0011] 本发明的第二优选技术方案为：以重量份计，所述组合物由2. 5重量份的乌拉地 尔、8. 8重量份的乳糖、5. 2重量份的碳酸钙、2. 4重量份的波拉克林钾、I. 0重量份的精氨 酸、0. 3重量份的淀粉、3. 6重量份的纯化水、0. 3重量份的硬脂酸镁制成。
[0012] 本发明的第三优选技术方案为，所述的组合物片剂的制备方法包括以下步骤： (1) 原辅料处理：将乌拉地尔粉碎过100目筛，精氨酸过筛80目； (2) 称量：根据工艺处方称量； (3) 粘合剂的配制：用煮浆法将处方量的淀粉和纯化水配制成淀粉浆，冷却至室温待 用； (4) 混合制粒：将乌拉地尔、乳糖、碳酸钙、波拉克林钾、精氨酸加到湿法混合制粒机中， 开启搅拌电机干混10分钟；加入备好的粘合剂湿混切割，用18目筛制软材； (5) 干燥：将制粒所得的湿颗粒加入到流化床干燥机中，设置温度65-70°C，干燥2-3小 时，干燥后将物料18目整粒； (6) 混合：将整粒后颗粒和硬脂酸镁投入三维运动混合机，设置预混合速度15转/分 钟、混合时间25分钟； (7) 压片：根据总混所得物料含量计算理论片重范围后进行压片； (8) 包装。
[0013] 本发明的第四优选技术方案为，所述的乌拉地尔的晶体的制备方法包括以下步 骤： 配制乌拉地尔粗品饱和丙酮溶液，然后加入体积为饱和丙酮溶液体积的8倍的异丁醇 和石油醚的混合溶剂，所述的异丁醇、石油醚的体积比为1: 3,搅拌均匀后，边降温边搅拌， 降温速度为l〇°C /小时，搅拌速度为105转/分钟，同时加入体积为异丁醇和石油醚的混合 溶剂体积3倍的乙醚，降温至OtC后停止搅拌，静置养晶3小时，过滤，减压干燥后得到乌拉 地尔晶体化合物。
[0014] 固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种 固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型 状态也称为"同质异晶"现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性 质可能是不同的。对于理化性质不同的"同质异晶药物"，在临床上也可以表现出不同防治 疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
[0015] 本发明人从乌拉地尔固体化学物质存在状态研究入手，经过大量的试验制备出了 一种新的乌拉地尔晶体化合物。本发明所提供的乌拉地尔晶型化合物较现有技术相比稳定 性好，杂质I含量极低，总杂含量也控制在较低的范围内，并且随着贮存时间的延长其含量 变化较小。本发明提供的乌拉地尔晶体化合物在水中的溶解性、流动性较现有技术相比得 到明显的改善，利用该新晶型化合物制得的片剂，溶出度高，稳定性好，生物利用度高，非常 适于临床应用。
【附图说明】
[0016] 图1为本发明实施例1制备的乌拉地尔晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线 粉末衍射图谱。
【具体实施方式】
[0017] 下面通过具体实施例对本发明的
【发明内容】
作进一步详细的说明，但并不因此而限 定本发明的内容。
[0018] 实施例1:乌拉地尔晶体的制备 配制乌拉地尔粗品饱和丙酮溶液，然后加入体积为饱和丙酮溶液体积的8倍的异丁醇 和石油醚的混合溶剂，所述的异丁醇、石油醚的体积比为1: 3,搅拌均匀后，边降温边搅拌， 降温速度为l〇°C /小时，搅拌速度为105转/分钟，同时加入体积为异丁醇和石油醚的混合 溶剂体积3倍的乙醚，降温至OtC后停止搅拌，静置养晶3小时，过滤，减压干燥后得到乌拉 地尔晶体化合物。
[0019] 制备得到的乌拉地尔晶体使用Cu-K α射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1 所示。