注射用盐酸托烷司琼冻干粉针及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种注射用盐酸托烷司琼冻干粉针及其 制备方法。
【背景技术】
[0002] 盐酸托烷司琼是一种预防和治疗癌症化疗引起的恶心和呕吐及外科手术后恶心 呕吐的常用药物，经多年临床使用疗效确切，其主要作用机理为：是一种外周神经元及中枢 神经系统5-羟色胺3 (5-HT3)受体的强效、高选择性的竞争拮抗剂，主要通过选择性地阻断 外周神经元的突触前5-HT3受体而抑制呕吐反射。
[0003] 健康志愿者静脉注射盐酸托烷司琼，消除半衰期（tl/2 β )约为7. 3~30. 3小时， 表观分布容积（V)约为400~600升，蛋白结合率约为59~71 %。托烧司琼的代谢与司巴 丁 /多聚异喹胍相关（细胞色素 Ρ450 2D6)，高加索人种中约8%人缺乏这种酶。托烷司琼 的代谢主要是吲哚环上5、6和7位的羟化，再进一步形成葡萄糖醛酸和硫酸的结合产物，最 后经尿或胆汁排出（代谢物经尿和粪排出比例为5:1)。
[0004] 市场上现有的盐酸托烷司琼注射剂在长期存放过程中，盐酸托烷司琼易发生氧化 降解，导致制剂的含量下降、有关物质增多、颜色加深，产生这种现象的原因在于本品为吲 哚衍生物，吲哚遇光被空气中氧气成靛蓝（成品复溶后会出现蓝色荧光），继续下去变为吲 哚醌。本品的稳定性与本身的pH有关，本品为盐酸盐，pH在4. 6~5. 2之间时稳定性较好， PH偏低或是偏高都可影响产品的氧化速率、溶解性，生产厂家在注射剂中添加了甘氨酸作 为稳定剂，但稳定剂的用药安全性没有充分的保障，同时由于需要高温灭菌，产品的稳定性 不好，在灭菌后有关物质增加明显，而且在贮存过程中，药物发生水解。
【发明内容】
[0005] 针对现有技术的不足，本发明的目的是提供一种注射用盐酸托烷司琼冻干粉针， 具有稳定性好、复溶性好的特点；本发明同时提供其制备方法，工艺简单、适于工业化生产。
[0006] 本发明所述的注射用盐酸托烷司琼冻干粉针，包括药物活性成分、赋形剂和pH稳 定剂，其中，药物活性成分为盐酸托烷司琼，赋形剂为甘露醇和氯化钠，PH稳定剂为枸橼酸 和枸橼酸钠。
[0007] 采用枸橼酸和枸橼酸钠做pH稳定剂，能够大大提高产品的稳定性。
[0008] 其中，盐酸托烷司琼、枸橼酸、枸橼酸钠、甘露醇与氯化钠的质量比为1 : 0. 16-0. 24 ：0. 50-0. 54 ：6. 0-10. 0 ：0. 10-0. 40〇
[0009] 所述的注射用盐酸托烷司琼冻干粉针，较好的配方组成为：
[0010] CN 105125505 A 说明书 2/9 页
[0013] 所述的注射用盐酸托烷司琼冻干粉针的制备方法，包括如下步骤：
[0014] (1)将甘露醇、枸橼酸、枸橼酸钠和氯化钠加入到注射用水中，搅拌溶解，降温至 25°C以下；
[0015] (2)加入盐酸托烷司琼，搅拌溶解；
[0016] (3)除菌过滤后进行灌装；
[0017] (4)将药品冷冻干燥，干燥结束停机，通无菌氮气，压塞；
[0018] (5)乳盖、包装，全检，入库。
[0019] 通入无菌氮气能够有效防止溶液及冻干后的产品出现氧化，提高了主药的稳定 性。
[0020] 其中，
[0021] 所述步骤（2)中，pH控制在4. 6-5. 2 ;pH > 5. 2时，加入盐酸进行调整。制备过程 中，按照配方量加入枸橼酸和枸橼酸钠，pH值一般都会处在4. 6至5. 2之间，很少出现pH > 5. 2的情况，此时，加入少量盐酸调整pH至4. 6-5. 2。
[0022] 所述灌装体积为2mL，盐酸托烷司琼冻干粉针中的托烷司琼含量为5mg。
[0023] 所述的冷冻干燥为：药品装入冻干机进行预冻-42°C，维持0.5-1. 5h，升介 质-5°C，用0. 5-1. 5h升到后维持ll-13h，升介质40°C，维持3-4h。
[0024] 综上所述，本发明的有益效果如下：
[0025] (1)本发明在盐酸托烷司琼冻干粉针制备过程中采用甘露醇、氯化钠作为赋形剂， 用枸橼酸、枸橼酸钠缓冲溶液调节中间体溶液的pH值稳定在4. 6-5. 2,抑制了主药的氧化， 提高了主药的稳定性，加速试验6个月内，本品含量稳定，有关物质变化较小，延长制剂的 贮存期。
[0026] (2)本发明的稳定性较注射液有明显提高，并且还去掉了作为稳定剂的甘氨酸，提 高了用药安全性。
[0027] (3)本发明药物稳定性好，复溶性良好，能够很快恢复药液的原有特性，具有很好 的临床疗效。
[0028] (4)本发明所述制备方法，工艺简单、适于工业化生产。
【具体实施方式】
[0029] 下面结合实施例对本发明做进一步说明。
[0030] 实施例中用到的所有原料除特殊说明外，均为市购。
[0031] 实施例1
[0032] 所述的注射用盐酸托烷司琼冻干粉针配方组成为：
[0034] 其制备方法：
[0035] (1)量取1500mL的注射用水加入配料配制容器中，依次加入甘露醇30g、枸橼酸 lg、枸橼酸钠2. 6g、氯化钠0. 5g，搅拌至完全溶解，降温至25°C以下；
[0036] (2)加入盐酸托烷司琼5. 64g，搅拌至完全溶解，测试其pH为4. 8 ;
[0037] (3)除菌过滤后进行灌装，灌装体积为2mL ;
[0038] (4)将药品装入冻干机进行预冻_42°C，维持lh，升介质_5°C，用Ih升到后维持 12h，升介质40°C，维持3. 5h，干燥结束停机，通无菌氮气，压塞；
[0039] (5)乳盖、包装，全检，入库。
[0040] 实施例2
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[0043] 其制备方法：
[0044] (1)量取1500mL的注射用水加入配料配制容器中，依次加入甘露醇38g、枸橼酸 I. 2g、枸橼酸钠2. 5g、氯化钠0. 7g搅拌至完全溶解，降温至25°C以下；
[0045] (2)加入盐酸托烷司琼5. 64g，搅拌至完全溶解，测试其pH为5. 1 ;
[0046] (3)除菌过滤后进行灌装，灌装体积为2mL ;
[0047] (4)将药品装入冻干机进行预冻_42°C，维持0· 5h，升介质_5°C，用I. 5h升到后维 持10h，升介质40°C，维持3h，干燥结束停机，通无菌氮气，压塞；
[0048] (5)乳盖、包装，全检，入库。
[0049] 实施例3
[0051] 其制备方法：
[0052] (1)量取1500mL的注射用水加入配料配制容器中，依次加入甘露醇48g、枸橼酸 lg、枸橼酸钠2. 6g、氯化钠 Ig搅拌至完全溶解，降温至25°C以下；
[0053]