一种稳定的马来酸依那普利片剂及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种药物制剂，尤其涉及一种稳定的马来酸依那普利片剂及其制备 方法，属于医药技术领域。
【背景技术】
[0002] 马来酸依那普利，化学名称为N~[(S)~1~（乙氧羰基）~3~苯丙基]~ L~丙氨酰~L~脯氨酸顺丁烯二酸盐，结构式如下：
[0003]
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[0004] 马来酸依那普利是继卡托普利后第二个上市的血管紧张素转换酶抑制剂药物，其 作为一种前体药物经口服给药后在肝脏中迅速水解为活性二酸代谢物依那普利拉发挥其 血管紧张素转化酶抑制剂作用，使血管紧张素 I不能转换为血管紧张素 II，由此引起全身 血管的舒张，最终达到降低血压的作用，并可有效地治疗充血性心力衰竭，对II肾型高血 压、I肾型高血压及自发性高血压大鼠模型均有明显降压作用；由于其不含有巯基，病人服 用后不会引起咳嗽和脸部潮红等不良反应；药理作用比卡托普利强十倍，血压下降呈平衡、 持续状态，可以在二十四小时内有效控制血压，是一种安全有效，服用方便的降压药，受到 广大高血压患者的欢迎。
[0005] 现有马来酸依那普利多为片剂，如中美杭州默沙东制药有限公司生产的悦定宁以 及江苏扬子江药业集团公司的依苏等，但片剂在生产中存在如下问题：马来酸依那普利由 于结构本身的原因有可能发生水解反应，虽然原料本身非常稳定，但是制剂中特别容易降 解产生依那普利拉和依那普利双酮两种杂质，说明制剂中的辅料加速了依那普利的降解。 据报道，现有片剂常用的辅料硬脂酸镁、微晶纤维素、磷酸钙、磷酸氢钙和常用的崩解剂，如 淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮和交联羧甲基纤维素钠等都会加速依那普利的降解。
[0006] 为解决马来酸依那普利片剂的储存稳定性，已有多篇专利发表。美国专利 5, 562, 921在处方中加入碳酸氢钠作为稳定剂，同时用硬脂酸锌代替硬脂酸镁作为润 滑剂；W098/26765和W001/19348指出在处方中加入一定比例的马来酸可作为稳定剂； CN201110306043. 9称加入苹果酸、酒石酸也可以提高马来酸依那普利在片剂中的稳定性。 但总体上讲，效果并不理想，仍然无法解决马来酸依那普利片剂生产中的问题。有研究数据 表明，上市产品中，生产后1~2年有关物质不合格的产品比例能够达到70 %，生产后2~ 3年有关物质不合格的产品比例高达近90 %，造成货架期内降解超标，所以马来酸依那普 利片降解仍然是个普遍存在的问题，该问题制约着现有马来酸依那普利片剂产品品质，无 法保证临床上的安全使用和长期存放。
[0007] 因此需要对现有技术进行改进，提供一种新型的稳定的马来酸依那普利片剂来维 持马来酸依那普利的稳定性，获得耐长期存贮的高质量、高稳定性的依那普利片剂产品，以 确保临床用药的安全有效。
【发明内容】
[0008] 本发明的目的在于克服现有技术之缺陷，提供一种稳定的马来酸依那普利片剂及 其制备方法，使得所述马来酸依那普利片剂能够提高马来酸依那普利的稳定性，长期放置 后依那普利拉和依那普利双酮的含量无明显变化，并且制备工艺简单、生产成本低廉。
[0009] 为实现本发明的目的，本发明采用以下技术方案：
[0010] 一种稳定的马来酸依那普利片剂，药物成分包括马来酸依那普利、一水乳糖、微晶 纤维素、淀粉、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、泊洛沙姆407、聚乙二醇4000、L-精氨酸。
[0011] 作为优选，以重量份计，所述药物成分包括90~120份马来酸依那普利、350~ 550份一水乳糖、250~400份微晶纤维素、15~30份淀粉、10~25份羟丙甲基纤维素、 15~30份海藻酸钠、5~15份泊洛沙姆407、10~20份聚乙二醇4000、5~15份L-精氨 酸。
[0012] 更优选地，包括100份马来酸依那普利、450份一水乳糖、340份微晶纤维素、24份 淀粉、18份羟丙甲基纤维素、22份海藻酸钠、10份泊洛沙姆407、15份聚乙二醇4000、10份 L-精氨酸。
[0013] 针对现有马来酸依那普利片剂易产生货架期内马来酸依那普利降解超标现象，稳 定性不高的缺陷，本发明经过长期深入研究，考察了各种组分之间的影响，优化了马来酸依 那普利片剂的组成配方，选择马来酸依那普利、一水乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟丙甲基纤维 素、海藻酸钠、泊洛沙姆407、聚乙二醇4000、L-精氨酸作为药物组成成分，避免了马来酸依 那普利片剂在储存过程中的降解超标现象，增强了其在高温高湿条件下的稳定性。
[0014] 本发明采用的各种组分，不仅协同作用增加了马来酸依那普利片剂的稳定性，而 且其还有各自的优点：微晶纤维素是一种无味、极细微的白色短棒状多孔状颗粒，可促进药 物进入胃后崩解而为人体吸收，同时不为人体所吸收对所承载的药物不容易起反应，具有 高度的可压性，大大提高了本发明所述的稳定的马来酸依那普利片剂的硬度、崩解性及可 压性；一水一水乳糖含有N~乙酰氨基葡萄糖的寡糖及糖果蛋白，可促进肠道一些非病原 菌得繁殖并有效地抑制病原菌的生长，有抗感染作用，本发明加入一水乳糖后使得药物服 用后容易被人体吸收，同时使药片维持足够的强度，避免贮存时破碎；海藻酸钠是一种可 食用而又不易被人体消化的高分子多糖，可增加饱腹感，加快肠胃蠕动，具有吸水性、吸附 性、阳离子的交换和凝胶过滤等作用，可调节人体新陈代谢，阻碍人体对胆固醇的吸收，预 防人体发胖及动脉硬化，是一种有益身体健康的安全性物质；L-精氨酸是一种白色结晶性 粉末，其水溶性呈强碱性，是鸟氨酸循环的中间代谢物，可促使尿素的生成和排泄，纠正氨 中毒而能解除肝昏迷，它也是精子蛋白的主要成分，有促进精子生成的作用，在本发明中还 可起到稳定剂的作用，促进了产品稳定性的提高；聚乙二醇4000是环氧乙烷水解产物的聚 合物，无毒、无刺激性，是一种渗透型缓泻剂，在肠腔内可增加渗透压，吸收水分，使粪便软 化，促使肠蠕动而排便，同时具有可塑性，可提高片剂释放药物的能力，可使片剂表面有光 泽而且平滑，也可作为制造片剂的粘合剂、分散剂和润滑剂使用。
[0015] 另一方面，本发明还提供一种稳定的马来酸依那普利片剂的制备方法，以马来酸 依那普利、一水乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟丙甲基纤维素、海藻酸钠、泊洛沙姆407、聚乙二 醇4000、L-精氨酸为药物成分，将各成分分别过100目筛备用，采用简单方便易于操作，并 且稳定性相对较好的直接混合压片工艺：先将马来酸依那普利与一水乳糖等量递加混合均 匀，再加入L-精氨酸混合均匀，然后加入羟丙甲基纤维素、微晶纤维素、淀粉、海藻酸混和 均匀，最后加入泊洛沙姆407、聚乙二醇4000总混，压片即得。
[0016] 作为优选，以重量份计，各药物成分用量为：
[0017] 90~120份马来酸依那普利、350~550份一水乳糖、250~400份微晶纤维素、 15~30份淀粉、10~25份羟丙甲基纤维素、15~30份海藻酸钠、5~15份泊洛沙姆407、 10~20份聚乙二醇4000、5~15份L-精氨酸。
[0018] 更优选地，以重量份计，各药物成分用量为：
[0019] 100份马来酸依那普利、450份一水乳糖、340份微晶纤维素、24份淀粉、18份羟丙 甲基纤维素、22份海藻酸钠、10份泊洛沙姆407、15份聚乙二醇4000和10份L-精氨酸。
[0020] 通过对本发明所制备的稳定的马来酸依那普利片剂和现有技术产品进行稳定性 考察，结果显示，在温度40°C、相对湿度75%加速稳定性试验3个月内和温度25°C、相对湿 度60%长期稳定性试验36个月内，依那普利拉含量以及依那普利双酮含量指标非常稳定， 与现有技术制备的对照样品相比，本发明两种降解杂质的变化幅度均明显小于对照样品的 变化幅度，产品降解速度快的特点得到明显改善，产品稳定性更强。由此，本发明还提供一 种由本发明制备方法制备的稳定的马来酸依那普利片剂。
[0021] 本发明的有益效果：
[0022] 本发明优选马来酸依那普利、一水乳糖、微晶纤维素、淀粉、羟丙甲基纤维素、海藻 酸钠、泊洛沙姆407、聚乙二醇4000和L-精氨酸作为稳定的马来酸依那普利片剂的药物成 分，以其特定的配比组成相互协同作用显著降低了马来酸依那普利的降解速度，大大提高 了马来酸依那普利片剂产品的稳定性，解决了现有产品一直以来存在的质量问题，有利于 保证临床用药的安全有效和长期储存。
[0023] 本发明通过严格筛选、优化配方，取得了特定处方配比，意外的发现该特定处方配 比整体协同作用使得药物成分在制备过程中总混后的物料流动性能好，不需经过湿法制粒 步骤，采用直接粉末压片工艺，生产过程无需制粒无需干燥，不仅避免了加热和水分对马来 酸依那普利降解的影响，提高了药物稳定性，同时，生产工艺简单，缩短了生产周期，提高了 生产效率，节能节时，适应工业化大生产，也大大降低了生产成本。
【具体实施方式】
[0024] 下面结合实施例，进一步阐述本发明。
[0025] 实施例1 :制备本发明所述稳定的马来酸依那普利片剂