专利名称：一种马来酸依那普利的片剂组合物及其制备与应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一种马来酸依那普利的片剂组合物，尤其涉及一种具有优良的储存稳定性的马来酸依那普利的片剂组合物、其制备方法及其在制备治疗高血压的药物或制剂中的应用。
背景技术：
马来酸依那普利属于血管紧张素转化酶抑制剂，是临床常用的高血压治疗药物， 而片剂是其应用最为广泛的剂型。马来酸依那普利本身的化学稳定性较好，但由于和部分辅料如硬脂酸镁、微晶纤维素等的相容性不好，其片剂的化学稳定性存在一定问题，在储存过程中常常降解成为依那普利拉和依那普利双酮。为解决马来酸依那普利片剂的储存稳定性，已经有多个专利发表。美国专利 5，562，921报道了在处方中加入碳酸氢钠作为稳定剂，同时用硬脂酸锌代替硬脂酸镁作为润滑剂。WO 98/26765和WO 01/19348指出在处方中加入一定比例的马来酸可作为稳定剂。 W000/66226称加入干燥剂也可以提高马来酸依那普利在片剂中的稳定性。但总体上讲，现有技术中仅有马来酸可以选择，其选择范围以及应用价值都受到很大限制；由于不同的有机酸其物理性质与化学性质都不尽相同，适用的场合也各异，所以有必要进一步研究有机酸在稳定马来酸依那普利片剂配方中的应用，以拓展其应用范围。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术中的不足，提供一种具有优良的储存稳定性的马来酸依那普利的片剂组合物、其制备方法及其在制备治疗高血压的药物或制剂中的应用， 使马来酸依那普利片剂的储存稳定性有较大的提高，从而确保药效，降低毒性。本发明第一方面提供了一种马来酸依那普利的片剂组合物，所述组合物含有作为活性成分的马来酸依那普利和药物稳定剂。优选的，所述药物稳定剂包括有机酸和辅料。更优选的，所述有机酸选自苹果酸、酒石酸、牛磺酸中的一种或几种的混合物。进一步优选的，所述有机酸与马来酸依那普利(分子量492.52)的摩尔比为 0. 1 13。优选的，所述辅料与马来酸依那普利的质量比为7-10。进一步优选的，所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。进一步优选的，所述填充剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、糊精、糖粉中的一种或几种的混合物。进一步优选的，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉中的一种或几种的混合物。进一步优选的，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、淀粉、蔗糖、聚维酮、甲基纤维素中的一种或几种的混合物。进一步优选的，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇中的一种或几种的混合物。本发明第二方面提供了所述马来酸依那普利的片剂组合物的制备方法，所述制备方法为湿法制粒压片，包括如下步骤，将原料与除润滑剂、粘合剂外的其他辅料混合，然后加入粘合剂制软材，再制备颗粒，干燥后整粒，加入润滑剂混合后压片。相对于本发明中的不同的有机酸，在制备片剂时可以选择不同的混合方式，可以通过粉末直接与其他原料混合，也可以溶液形式加入。本发明第三方面提供了所述马来酸依那普利的片剂组合物在制备治疗高血压的药物或制剂中的应用。为确定所述马来酸依那普利的片剂组合物的储存稳定性，本发明人确定了一种药物稳定性研究方法。发明人根据所述方法研究后发现，本发明提供的马来酸依那普利的片剂组合物所制得的片剂，其马来酸依那普利成分的储存稳定性有了很大提高，在60摄氏度下加热10天后，其未降解的马来酸依那普利仍保持在原来的99%以上。
具体实施例方式本发明采用了一种药物稳定性研究方法来测定马来酸依那普利片剂中马来酸依那普利成分的稳定性将制得的药物片剂置于60°C加热10天后，分别将加热前和加热后的片剂研磨，所得细粉以HPLC流动相分散并超声5分钟，定容后静置30分钟，取上清液，以0. 45um有机滤头过滤，弃去初滤液，收集续滤液作为样品HPLC进样。同时以流动相配制一系列不同浓度的马来酸依那普利对照品溶液，HPLC进样，建立标准曲线。根据标准曲线分别计算加热前后马来酸依那普利在片剂中的含量，根据加热后马来酸依那普利较加热前的保留百分比， 比较处方的储存稳定性。HPLC条件C18色谱柱，流动相为lOmmol/1 pH2. 2磷酸盐缓冲液乙腈= 75 25，检测波长215nm，柱温50°C，流速1.2ml/min。其中10mmol/l pH2. 2磷酸二氢钾溶液的配制方法称取1. 36g磷酸二氢钾溶解在IOOOml超纯水中，用磷酸调节pH至2. 2即得。下面结合实施例进一步阐述本发明。应理解，实施例仅用于说明本发明，而非限制本发明的范围。实施例1按以下处方制备片剂马来酸依那普利IOOOg酒石酸IOOOg乳糖7000g低取代羟丙基纤维素1500g硬脂酸镁50g5%淀粉浆(质量体积比g/ml) 1300g_
制成10万片制备方法首先配制5%淀粉菜，然后将马来酸依那普利、酒石酸、乳糖、低取代羟丙基纤维素按处方量混合均勻，加入处方量5%淀粉浆制成软材，过20目筛制颗粒，烘箱 60°C烘干，控制残留水分在3%以下，加入处方量硬脂酸镁，混勻，压片。经所述药物稳定性研究方法检测所得结果为和加热前相比，60°C加热10天后马来酸依那普利含量保持在99%以上。实施例2按以下处方制备片剂马来酸依那普利IOOOg苹果酸IOOg乳糖3000g微晶纤维素4500g交联羧甲基纤维素钠IOOOg硬脂酸镁50g5%羟丙基甲基纤维素水溶液(HPMC)(质量体积比g/ml) 1500ml_制成10万片制备方法首先配制5% HPMC水溶液，然后将马来酸依那普利、苹果酸、乳糖、微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠按处方量混合均勻，加入处方量5% HPMC水溶液制成软材， 过20目筛制颗粒，烘箱60°C烘干，控制残留水分在3%以下，加入处方量硬脂酸镁，混勻，压片。经所述药物稳定性研究方法检测所得结果为和加热前相比，60°C加热10天后马来酸依那普利含量保持在99%以上。实施例3按以下处方制备片剂马来酸依那普利IOOOg苹果酸300g淀粉5000g糊精2500g羧甲基淀粉钠500g滑石粉300g微粉硅胶50g10%聚维酮水溶液(质量体积比g/ml) 1100ml_制成10万片制备方法首先配制10%水聚维酮溶液，然后将马来酸依那普利、苹果酸、淀粉、 糊精、羧甲基淀粉钠按处方量混合均勻，加入处方量10%聚维酮水溶液制成软材，过20目筛制颗粒，流化床50°C干燥，控制残留水分在3%以下，加入处方量滑石粉和微粉硅胶，混勻，压片。
经所述药物稳定性研究方法检测所得结果为和加热前相比，60°C加热10天后马来酸依那普利含量保持在99%以上。实施例4按以下处方制备片剂马来酸依那普利IOOOg牛磺酸5000g乳糖7000g干淀粉1500g硬脂酸镁50g5%甲基纤维素水溶液(质量体积比g/ml) 1 IOOml_制成10万片制备方法首先配制5%甲基纤维素水溶液，然后将马来酸依那普利、牛磺酸、乳糖按处方量混合均勻，加入处方量5%甲基纤维素水溶液制成软材，过20目筛制颗粒，烘箱 60°C烘干，控制残留水分在3%以下，加入处方量干淀粉和硬脂酸镁，混勻，压片。经所述药物稳定性研究方法检测所得结果为和加热前相比，60°C加热10天后马来酸依那普利含量保持在99%以上。实施例5按以下处方制备片剂马来酸依那普利IOOOg牛磺酸IOOOg微晶纤维素7000g交联聚维酮750gPEG4000 500g20% PEG4000 水溶液(质量体积比 g/ml) 1600ml_制成10万片制备方法首先配制20% PEG4000水溶液，然后将马来酸依那普利、牛磺酸、微晶纤维素、交联聚维酮按处方量混合均勻，加入处方量20 % PEG4000水溶液制成软材，过24目筛制颗粒，烘箱60°C烘干，控制残留水分在3%以下，加入处方量PEG4000，混勻，压片。经所述药物稳定性研究方法检测所得结果为和加热前相比，60°C加热10天后马来酸依那普利含量保持在99%以上。实施例6按以下处方制备片剂马来酸依那普利IOOOg酒石酸3000g预胶化淀粉3000g微晶纤维素3000g蔗糖IOOOg
交联聚维酮450g硬脂酸镁IOOg5%淀粉浆(质量体积比g/ml) IOOOg_制成10万片制备方法首先配制5%淀粉浆，然后将马来酸依那普利、酒石酸、微晶纤维素、蔗糖、预胶化淀粉、交联聚维酮按处方量混合均勻，加入处方量5%淀粉浆制成软材，过24目筛制颗粒，烘箱60°C烘干，控制残留水分在3%以下，加入处方量硬脂酸镁，混勻，压片。经所述药物稳定性研究方法检测所得结果为和加热前相比，60°C加热10天后马来酸依那普利含量保持在99%以上。对比例1按以下处方制备片剂马来酸依那普利IOOOg苯甲酸IOOOg乳糖7000g低取代羟丙基纤维素1500g硬脂酸镁50g5%淀粉浆(质量体积比g/ml) 1300g_制成10万片制备方法首先配制5%淀粉浆，然后将马来酸依那普利、苯甲酸、乳糖、低取代羟丙基纤维素按处方量混合均勻，加入处方量淀粉浆制成软材，过20目筛制颗粒，烘箱60°C 烘干，控制残留水分在3%以下，加入处方量硬脂酸镁，混勻，压片。经所述药物稳定性研究方法检测所得结果为和加热前相比，60°C加热10天后马来酸依那普利含量低于95%。对比例2按以下处方制备片剂马来酸依那普利IOOOg烟酸5000g乳糖7000g干淀粉1500g硬脂酸镁50g5%甲基纤维素水溶液(质量体积比g/ml) 1 IOOml_制成10万片制备方法首先配制5%甲基纤维素水溶液，然后将马来酸依那普利、烟酸、乳糖按处方量混合均勻，加入处方量5 %甲基纤维素水溶液制成软材，过20目筛制颗粒，烘箱 60°C烘干，控制残留水分在3%以下，加入处方量干淀粉和硬脂酸镁，混勻，压片。经所述药物稳定性研究方法检测所得结果为和加热前相比，60°C加热10天后马来酸依那普利含量低于90%。
权利要求
1.一种马来酸依那普利的片剂组合物，所述组合物含有作为活性成分的马来酸依那普利、以及有机酸和辅料，其特征在于，所述有机酸选自苹果酸、酒石酸、牛磺酸中的一种或几种的混合物。
2.如权利要求1所述的马来酸依那普利的片剂组合物，其特征在于，所述有机酸与马来酸依那普利的摩尔比为0. 1 13。
3.如权利要求1所述的马来酸依那普利的片剂组合物，其特征在于，所述辅料与马来酸依那普利的质量比为7-10。
4.如权利要求1-3任一所述的马来酸依那普利的片剂组合物，其特征在于，所述辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂和润滑剂。
5.如权利要求4所述的马来酸依那普利的片剂组合物，其特征在于，所述填充剂选自淀粉、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、糊精、糖粉中的一种或几种的混合物。
6.如权利要求4所述的马来酸依那普利的片剂组合物，其特征在于，所述崩解剂选自低取代羟丙基纤维素、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、淀粉中的一种或几种的混合物。
7.如权利要求4所述的马来酸依那普利的片剂组合物，其特征在于，所述粘合剂选自羟丙基甲基纤维素、淀粉、蔗糖、聚维酮、甲基纤维素中的一种或几种的混合物。
8.如权利要求4所述的马来酸依那普利的片剂组合物，其特征在于，所述润滑剂选自硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、聚乙二醇中的一种或几种的混合物。
9.如权利要求1-8任一所述的马来酸依那普利的片剂组合物的制备方法，所述制备方法为湿法制粒压片。
10.如权利要求1-8任一所述的马来酸依那普利的片剂组合物的用途，其特征在于，所述马来酸依那普利的片剂组合物在制备治疗高血压的药物或制剂中的应用。
全文摘要
本发明涉及高血压药物制剂领域，提供了一种马来酸依那普利的片剂组合物，所述组合物含有作为活性成分的马来酸依那普利、以及有机酸和辅料，其特征在于，所述有机酸选自苹果酸、酒石酸、牛磺酸中的一种或几种的混合物。本发明提供的马来酸依那普利的片剂组合物使马来酸依那普利片剂的储存稳定性有较大的提高，从而确保药效，降低毒性。
文档编号A61K38/05GK102357084SQ20111030604
公开日2012年2月22日 申请日期2011年10月11日 优先权日2011年10月11日
发明者曹天舒, 杨松明, 陈剑 申请人:广东彼迪药业有限公司