用于马来酸氟吡汀分析中的参比化合物的制作方法
【专利摘要】本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种用于马来酸氟吡汀分析中的杂质化合物A、B、C、D、E及其在马来酸氟吡汀药物分析中的应用。
【专利说明】用于马来酸氟吡汀分析中的参比化合物
【技术领域】
[0001]本发明属于医药【技术领域】，具体涉及一种用于马来酸氟吡汀分析中的杂质化合物A、B、C、D、E及其在马来酸氟吡汀药物分析中的应用。
【背景技术】
[0002]马来酸氟吡汀，化学名称2_氨基-3-乙酰氨基-6- (p-氟苯氨基)_吡唳，乙基-2-氨基-6-[(P-氟苯基)氨基]-3-吡啶-氨基甲酸马来酸盐:
[0003]
【权利要求】
1.一种马来酸氟吡汀的杂质A、B、C、D、E，其化学结构如下:
2.权利要求1所述杂质A、B、C、D、E具有以下特征: 化合物 A 的 NMR:H 化学位移:8.25，7.31，7.05，6.82，5.99，5.04，4.48，4.04，3.39，1.22 ；化合物 B 的 NMR:H 化学位移:8.24，7.36，7.29，7.16，7.12，7.11，7.02，6.69，5.71，5.30,4.48,4.37,4.04，1.20，1.11 ；
化合物 C 的 MS (M+1):291.1180，H 化学位移:7.38,7.18,6.17，5.80，4.39，3.59 ；
化合物 D 的 MS(M+1):579.2203 ;H 化学位移:7.12,6.15,7.39,5.94,6.48,4.32,4.35，3.68 ；
化合物 E 的 MS (M+1):579.2202 ;H 化学位移:7.12，6.86，7.39，4.35，3.68。
3.权利要求1所述杂质的制备方法，其特征在于，杂质A的制备过程为:称取马来酸氟吡汀，加入无水甲醇，加热，搅拌溶解，柱层析过滤，分别以二氯甲烷:甲醇混合液进行洗脱，得到化合物A。
4.权利要求1所述杂质的制备方法，其特征在于，杂质B的制备过程为:称取马来酸氟吡汀，加入无水甲醇，加热，搅拌溶解，柱层析过滤，分别以二氯甲烷:甲醇混合液进行洗脱，得到化合物B。
5.权利要求1所述杂质的制备方法，其特征在于，杂质C的制备过程为:2_氨基-3-硝基-6-对氟苄胺基吡啶在无水甲醇中溶解，加入5%钯碳，在20公斤压力下反应完毕，旋干后，溶于二氯甲烷中，加入三乙胺，0-25°C下加入氯甲酸甲酯，旋干即得杂质化合物C。
6.权利要求1所述杂质的制备方法，其特征在于，杂质D的制备过程为:称取化合物C20.0g，加入二甲基甲酰胺:水(20:1)，加热至110°C，搅拌溶解后，保持温度48小时，过滤，柱层析，分别以二氯甲烷:甲醇(100:1)进行洗脱，得到杂质D。
7.权利要求1所述杂质的制备方法，其特征在于，杂质E的制备过程为:称取化合物C20.0g，加入二甲基甲酰胺:水(20:1)，加热至110°C，搅拌溶解后，保持温度48小时，过滤，柱层析，分别以二氯甲烷:甲醇(100:1)进行洗脱，得到杂质E。
8.权利要求1所述杂质A、B、C、D、E在马来酸氟吡汀的检测过程中作为杂质对照品的应用。
9.一种马来酸氟吡汀的检测方法，其特征在于，以杂质A和杂质B作为对照品，包括以下步骤: 供试品溶液的制备:精密称取马来酸氟吡汀适量，置100mL量瓶中，加溶剂70ml，超声并不断振摇使马来酸氟吡汀溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，用0.45 μ m的滤膜滤过，续滤液作为供试品溶液；储备溶液的制备:精密称取杂质A对照品和杂质B对照品各适量，用甲醇溶解并稀释制成每1ml中含45 μ g的溶液，作为杂质对照品储备溶液；精密称取马来酸氟吡汀对照品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中含45 μ g的溶液，作为马来酸氟吡汀对照品储备溶液；对照品溶液的制备:分别精密量取杂质对照品储备溶液和马来酸氟吡汀对照品储备溶液各5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液； 色谱条件:照中国药典2005年版二部附录VD高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸二氢铵溶液-乙腈为流动相，柱温:40°C，流速为1.0ml/min ;检测波长为252nm，流速:1.5ml/min ；精密量取对照品溶液与供试品溶液各15 μ 1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的12倍，马来酸氟吡汀峰与杂质A峰及杂质B峰之间的分离度均应大于6。
10.一种马来酸氟吡汀的检测方法，其特征在于，以杂质C、杂质D和杂质E作为对照品，包括以下步骤: 供试品溶液的制备:精密称取马来酸氟吡汀适量，置100mL量瓶中，加溶剂70ml，超声并不断振摇使马来酸氟吡汀溶解，放冷，用溶剂稀释至刻度，摇匀，用0.45 μ m的滤膜滤过，续滤液作为供试品溶液； 储备溶液的制备:精密称取杂质C对照品、杂质D和杂质E对照品各适量，用甲醇溶解并稀释制成每1ml中含45 μ g的溶液，作为杂质对照品储备溶液；精密称取马来酸氟吡汀对照品适量，加溶剂溶解并稀释制成每1ml中含45 μ g的溶液，作为马来酸氟吡汀对照品储备溶液； 对照品溶液的制备:分别精密量取杂质对照品储备溶液和马来酸氟吡汀对照品储备溶液各5ml，置50ml量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照品溶液； 色谱条件:照中国药典2005年版二部附录VD高效液相色谱法测定色谱条件与系统适用性试验用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸二氢铵溶液-乙腈为流动相，柱温:40°C，流速为1.0ml/min ;检测波长为252nm，流速:1.5ml/min ；精密量取对照品溶液与供试品溶液各15 μ 1，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主峰保留时间的12倍，马来酸氟吡汀峰与杂质C峰、杂质D峰及杂质E峰之间的分离度均应大于6。
【文档编号】G01N30/02GK103910674SQ201310733125
【公开日】2014年7月9日 申请日期:2013年12月19日 优先权日:2013年12月19日
【发明者】张存彦, 韩冬, 董凯, 孙长海, 姚小青 申请人:天津红日药业股份有限公司