马来酸吡硫醇晶型及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及马来酸吡硫醇（即3, 3-(二硫代亚甲基）双（5-羟基-6-甲基-吡啶 甲烷）二顺丁烯二酸）的新晶型及其制备方法，以及药物组合物和医药用途。属于医药技 术领域
【背景技术】
[0002] 吡硫醇如今最主要应用形式为吡硫醇的盐酸盐，又称脑复新，盐酸吡硫醇能促进 脑内葡萄糖及氨基酸代谢，改善全身同化作用，增加颈动脉血流量，增强脑功能，对边缘系 统和网状结构亦有刺激作用。临床应用于脑外伤后遗症、脑炎及脑膜炎后遗症等的头晕胀 痛、失眠、记忆力减退、注意力不集中、情绪变化；亦用于脑动脉硬化、老年痴呆性精神症状。 目前市场上的吡硫醇盐酸盐，有口服和注射两种给药途径，由于盐酸吡硫醇水溶液偏酸性， 静脉滴注该药时易发生注射部位疼痛、血管肿胀等不适，而口服制剂生物利用度差，意识尚 未恢复的患者无法使用。较多的副作用导致盐酸吡硫醇的临床应用大大受到了限制。
[0003] 为了解决盐酸吡硫醇注射剂现有问题，将盐酸吡硫醇的无机酸根换为有机酸根为 一种可行的思路，专利CN200710026886. 7中公开了吡硫醇有机酸盐的制法，其中优选吡硫 醇烟酸盐。
[0004] 本发明人在研究马来酸吡硫醇的过程中，还意外地获得了马来酸吡硫醇的一种新 晶型，而且现有技术中也没有马来酸吡硫醇晶型的研究报道，该晶型具有明显的X-射线粉 末衍射图谱特征，而且制备方法简单，化学稳定性优良。本发明所述的马来酸吡硫醇新晶 型，是吡硫醇新的药用盐--马来酸吡硫醇的一种晶型，吡硫醇的新药用盐马来酸吡硫醇 (或称吡硫醇马来酸盐）参见中国专利申请号201410251076. 1的发明专利申请，并且本申 请引入中国专利申请号201410251076. 1的发明专利申请的全部内容。
【发明内容】
[0005] 本发明的目的在于提供一种马来酸吡硫醇的新晶型，该晶型制备方法简单，化学 稳定性优良。
[0006] 本发明所述的新晶型，确定为马来酸吡硫醇晶型A，其特征在于：其X-射线粉末衍 射图谱在2 0值约为7. 1°、14. 3°、17. 4°、21.5°、23. 3°、27. 6°的位置对应有特征衍 射峰。马来酸吡硫醇结构如下式（I)所示：
[0007]
[0008] 上述的本发明所述的新晶型，其进一步包括在2 0值约为7.1°、8. 7°、10. 8°、 11.7°、14.3°、16.1°、17.2°、17.4°、18.7°、19.5°、20.1°、2L5°、22.0°、22.5°、 23.3。、24.6。、25.1。、26.3。、27.6。、29.0。、30.3。、31.2。、32.2。、32.6。、34.0。、 35.1°、36.2°、38.0°、38.5°的位置对应有特征衍射峰。
[0009] 更优选地，本发明上述所述的马来酸吡硫醇晶型A，其是具有如说明书附图1的 X-射线粉末衍射图。
[0010] 本发明的马来酸吡硫醇，优选其晶型A的质量含量一般大于75%，优选大于或等 于85 %，更优选大于或等于95 %。
[0011] 本发明的马来酸吡硫醇晶型A的X-射线粉末衍射分析是在环境温度及环境湿度 下，经日本理学电机RIGAKUD/MAX2550/PC型多晶X衍射仪的CuK a源（(1 J4059A )测 定完成。"环境温度" 一般是〇~40°C，"环境湿度" 一般是30%~80%的相对湿度。
[0012] 本发明的马来酸吡硫醇晶型A的代表性的X-射线粉末衍射图谱列于附图1中。 "代表性的X-射线粉末衍射图谱"是指本晶型的X-射线粉末衍射特征符合本图谱显示的整 体形貌，可以理解的是，在测试过程中，由于受到多种因素（如测试样品的粒度、测试时样 品的处理方法、仪器、测试参数、测试操作等）的影响，同一种晶型所测得的X-射线粉末衍 射图谱的出峰位置或峰强度会有一定的差异。X-射线粉末衍射图谱中衍射峰2 0值的实验 误差可为±0.2°。
[0013] 本发明还提供了一种上述所述的马来酸吡硫醇晶型A的制备方法。在一个具体的 实施方案中，马来酸吡硫醇晶型A的制备方法包括如下步骤：
[0014] 1)将马来酸溶于合适的溶剂中，升温至一定温度使之溶清，得到马来酸的溶液，其 中温度为0~100°c，优选30~60°C ;
[0015] 2)向上步的马来酸溶液中加入吡硫醇，搅拌溶清，反应结束后，冷却降温使之析 晶，析晶温度为〇~70°C，优选5~30°C ;
[0016] 3)将析出的晶体进行过滤或者离心分离；
[0017] 4)将分离得到的晶体干燥，干燥温度一般为30~KKTC，优选30~60°C，可以常 压干燥，也可以减压干燥，减压干燥时真空度一般是300~760mmHg，优选600~760mmHg。
[0018] 在上述实施方案的方法中，步骤1)中所述的溶剂包括丙酮、乙醇、异丙醇、N，N-二 甲基甲酰胺（DMF)、水中的一种或几种的混合物；步骤2)中马来酸与吡硫醇的摩尔投料比 为2~4 :1，优选2~3. 5 :1。
[0019] 在上述实施方案的方法中，析晶时可以是静止的，也可以是搅拌的。
[0020] 为考察上述所述的马来酸吡硫醇晶型A的稳定性，进行了影响因素试验，试验结 果如下表：
[0021]
[0022]上述诼验轱米衣明，牟及明捉1兴的马米酸吡怵0字品型A具有棂疋的物理化学性 质，适于长期贮存和应用于制剂。
[0023] 本发明所述的马来酸吡硫醇晶型A，其与马来酸吡硫醇一样，作为吡硫醇的药用 盐，具有吡硫醇所具有药效活性，例如用于改善脑代谢等，特别是应用于脑外伤后遗症、脑 炎或脑膜炎后遗症等的头晕胀痛、失眠、记忆力减退、注意力不集中、情绪变化的改善；或用 于脑动脉硬化、老年痴呆性精神症状等。本发明人还发现，马来酸吡硫醇晶型A具有良好的 溶解速度和溶解度，不仅方便于注射剂的制备以及工业化生产，而且可以制成口服制剂，具 有良好的生物利用度。药理学实验证明，马来酸吡硫醇晶型A制备的注射液没有血管刺激 性，有效的解决了盐酸吡硫醇存在的现有问题。
[0024] 本发明还提供一种药物组合物,包括治疗有效量的上述所述的吡硫醇马来酸晶型 A和药物上可接受的稀释剂和/或载体，例如口服制剂或注射剂。本发明所述的药物组合 物还可以只含有有效剂量的本发明化合物。本发明所述的吡硫醇马来酸盐晶型A的有效 剂量范围为0.04~0.5g(以C 16H2QN204S2计），如制成口服制剂，其单位剂量可以为0. 04~ 0? 4g，如0? 08g，0? 16g (以C16H2QN204S2计），如制成注射剂，其单位剂量可以为0? 04~0? 4g， 如 0? 083g，0? 166g，0? 332g (以 C16H20N204S2 计）。
【附图说明】
[0025] 图1是马来酸吡硫醇晶型A的X-射线粉末衍射图。
【具体实施方式】
[0026] 马来酸吡硫醇晶型A的制备
[0027] 实施例1
[0028] 将马来酸3. 8g溶于100ml乙醇中，升温至60°C溶清，加入吡硫醇5. 0g，搅拌溶清， 反应1小时，冷却析晶，过滤，固体在50°C下减压干燥，得到白色结晶固体马来酸吡硫醇晶 型A4.9g。X-射线粉末衍射分析，如图1，其2 0值如下表。
[0029]
[0030]
CN105153021A 说明书 5/5 页
[0031]
[0032] 实施例2
[0033] 将马来酸3. 8g溶于100ml丙酮中，升温至45°C溶清，加入吡硫醇5. 0g，搅拌溶清， 反应1. 5小时，冷却析晶，过滤，固体在50 °C下减压干燥，得到白色结晶固体5. 2g。干燥品 做X-射线粉末衍射为马来酸批硫醇晶型A。
[0034] 实施例3
[0035] 将马来酸3. 8g溶于加入100ml异丙醇，升温至60°C溶清，加入吡硫醇5. 0g，搅拌 溶清，反应2小时，冷却析晶，过滤，固体在50 °C下减压干燥，得到白色结晶固体5. 1 g。干燥 品做X-射线粉末衍射为马来酸批硫醇晶型A。
【主权项】
1. 一种下式（I)的马来酸吡硫醇的晶型A，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱在2 θ 值约为7. Γ、14. 3°、17. 4°、21.5°、23. 3°、27. 6°的位置对应有特征衍射峰，2. 如权利要求1所述的马来酸吡硫醇晶型Α，其特征在于：其X-射线粉末衍射图谱 在 2Θ 值约为 7.1°、8.7°、10.8°、11.7°、14.3°、16.1°、17.2°、17.4°、18.7°、 19.5。、20·Γ、21.5。、22.0。、22.5。、23.3。、24.6。、25·Γ、26.3。、27.6。、29.0。、 30.3。、31.2。、32.2。、32.6。、34.0。、35·Γ、36.2。、38.0。、38.5。的位置对应有特 征衍射峰。3. 如权利要求1或2所述的马来酸吡硫醇晶型Α，其特征在于其具有如说明书附图1 的X-射线粉末衍射图。4. 一种制备如权利要求1 一 3所述的马来酸吡硫醇晶型A的方法，包括如下步骤： 1) 将马来酸溶于合适的溶剂中，升温至30~60°C使之溶清； 2) 加入吡硫醇搅拌溶清，降温使之析晶； 3) 将析出的晶体进行过滤或者离心分离； 4) 将分离得到的晶体干燥。5. 如权利要求4所述的方法，其特征在于步骤1)中所述的溶剂选自丙酮、乙醇、异丙 醇、N，N-二甲基甲酰胺（DMF)、水中的一种或几种的混合物。6. 如权利要求4所述的方法，其特征在于步骤2)中马来酸与吡硫醇的摩尔投料比为 2 ~4 :1〇7. -种药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1所述的马来酸吡硫醇晶型A和药学 上可接受的稀释剂或载体。8. 如权利要求7中所述的药物组合物，其中该组合物为片剂、胶囊、溶液或注射剂形 式。9. 如权利要求1所述的马来酸吡硫醇晶型A在制备用于脑代谢改善药物中的应用。10. 如权利要求9所述的应用，其中所述药物应用于脑外伤后遗症、脑炎或脑膜炎后遗 症等的头晕胀痛、失眠、记忆力减退、注意力不集中、情绪变化的改善；或用于脑动脉硬化、 老年痴呆性精神症状等。
【专利摘要】本发明公开了3，3-(二硫代亚甲基)双(5-羟基-6-甲基-吡啶甲烷)二顺丁烯二酸即马来酸吡硫醇的新晶型及其制备方法，所述的新晶型为马来酸吡硫醇晶型A。本发明的马来酸吡硫醇晶型A具有稳定的物理化学性质，适于长期贮存和应用于制剂。
【IPC分类】C07D213/66, A61P25/20, A61P25/28, A61P25/00, C07C51/41, C07C57/145, A61P9/10, A61K31/444
【公开号】CN105153021
【申请号】CN201410260932
【发明人】叶天健, 陈鑫, 洪亮, 候安伟
【申请人】浙江永宁药业股份有限公司
【公开日】2015年12月16日
【申请日】2014年6月12日