专利名称：司普替林及其马来酸盐的制备方法
技术领域：
本发明涉及司普替林(Setiptiline)，即2，3，4，9-四氢-2-甲基-111-二苯并[3， 4:6,7]环庚并[l，2-c]吡啶，及其马来酸盐的新的制备方法。本发明还涉及可有利地用于 制备司普替林的新型中间体化合物。
背景技术：
马来酸司普替林为四环类抗抑郁药，通过阻断突触前a 2肾上腺素受体起到抗抑 郁效应，其作用机理与三环类不同，对单胺物质的再摄取无阻滞作用。本品与阿米替林、米 安舍林的抗抑郁效价相等，且特别适用于情绪、思维、意志行为及躯体化障碍。与传统的三 环类抗抑郁药相比，具有显效快、日剂量小、副反应轻的特点。马来酸司普替林首先由荷兰 合成，日本持田制药株式会社研发，于1989年9月在日本首次上市。目前，日本持田制药株 式会社和日本> 〒^寸新薬(沢井制药)均有生产，商品名分别为〒* — &錠(Tecipul) 和if y — >錠。韩国于1991年上市该品。批准适应症为抑郁症.抑郁状态。在US4002632中公开了制备司普替林的方法，其合成路线见下图
0004] 该路线反应步骤长，收率低。中间体A在5N盐酸中回流发生脱羧反应，所得产物 为混合物，无法分离，混合物在多聚磷酸存在下关环得到最终产品，收率低，产品杂质较多， 不易提纯。
发明内容
针对现有技术的缺陷，本发明提供了一条全新的制备司普替林及其马来酸盐的合 成路线。选择了更为廉价易得的起始原料，具有更短的合成路线，减少了操作步骤，最终产 品的纯度大于99%。
实现本发明的目的技术方案是通过以下步骤实现的
1).按现有技术方法制备通式化合物I、通式化合物II和通式化合物III
中间体通式化合物I中间体通式化合物II中间体通式化合物III其中，R1、R2、R3、R4自独立地代表氢原子、含1 6个碳原子的烷基、含6 12个
碳原子的芳基，或含7 18个碳原子的芳烷基。X代表卤素原子。2).将通式化合物I和I I在有机溶剂或无溶剂存在下进行加成反应，反应完毕后
加酸酸化，有机溶剂洗涤水层，水层加碱碱化，有机溶剂萃取，分离，收集得化合物IV
Rf v "COOR!
中间体通式化合物I
中间体通式化合物II 其中，R1、R2、R3各自独立地代表氢原子、含1
碳原子的芳基，或含7 18个碳原子的芳烷基。
coor3
中间体通式化合物IV
6个碳原子的烷基、含6 12个
上述制备方法中，所述有机溶剂选自正己烷、正戊烷、环己烷、苯、甲苯、二甲苯反 应温度为-10 40°C，反应时间为5 24h。3).中间体通式化合物IV在强碱作用下发生Dieckmarm缩合反应后，再在强酸溶 液中脱羧后得到中间体通式化合物V
中间体通式化合物IV中间体通式化合物V其中，R2代表氢原子、含1 6个碳原子的烷基、含6 12个碳原子的芳基，或含 7 18个碳原子的芳烷基。上述制备方法中，所述强碱选自醇钠、氢化钙、氢化钠。所述强酸选自盐酸、硫酸。4).中间体通式化合物V与通式化合物III在金属有机化合物存在下在无水有机 溶剂中发生加成反应得到中间体通式化合物VI
中间体通式化合物
6个碳原子的烷基、含6
中间体通式化合物V中间体通式化合物III其中，R2、R4各自独立地代表氢原子、含1々 子的芳基，或含7 18个碳原子的芳烷基。上述制备方法中，所述金属有机化合物选自格氏试剂、有机锂化合物。所述无水有 机溶剂选自乙醚、异丙醚、正丁醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃。5).中间体通式化合物VI在酸性条件下水解后得到R4为氢原子的中间体通式化 合物VII。
中间体通式化合物VI中间体通式化合物VII
上述制备方法中，所述酸性条件为盐酸，有机溶剂选自甲醇、四氢呋喃、异丙醇。
6
6).中间体通式化合物VII在多聚磷酸存在下关环得到目标化合物司普替林。
中间体通式化合物VII上述制备方法中，所述反应温度为80 150°C，反应时间为1 5h。所述重结晶 溶剂选择自丙酮、甲醇、乙醇、丙酮/水混合溶剂、甲醇/水混合溶剂、乙醇/水混合溶剂。7).司普替林在有机溶剂中与马来酸成盐反应得到马来酸司普替林成品。
上述制备方法中，所述有机溶剂为醇、酯、酮，分别选自甲醇、乙醇、异丙醇、正丙 醇、正丁醇，乙酸乙酯、乙酸正丁酯，丙酮、甲乙酮、甲基异丁基酮。所述重结晶溶剂选择自丙 酮、甲醇、乙醇、丙酮/水混合溶剂、甲醇/水混合溶剂、乙醇/水混合溶剂。
具体实施例方式以下结合实施例，对本发明作进一步具体描述，但不局限于此。实施例1N，N_甲基，丙酸甲酯基-2-苯基-丙酸甲酯-3-胺(IV)的制备于室温下，将2-苯基丙烯酸甲酯53g的正己烷溶液慢慢滴加至3-甲胺基丙酸甲 酯29. 5g的正己烷溶液中，滴加完毕后，40°C搅拌12h，停止反应，冷至室温，向反应瓶中滴 加入3N盐酸调节pH 4，50mL乙酸乙酯洗涤一次后，分出水层，向水层中加入50% NaOH水 溶液至不再产生白色混浊，乙酸乙酯lOOmLX3次萃取，合并酯层，无水硫酸钠干燥，减压蒸 除溶剂，得中间体IV。实施例2N-甲基-3-苯基哌啶-4-酮(V)的制备向79g 60% NaH的400mL四氢呋喃悬浊液中慢慢滴加入185g中间体IV的100mL 四氢呋喃溶液，约5h滴加完毕，体系加热至50°C，搅拌反应3h。将反应冷至室温，加冰浴冷 却，向体系中慢慢加入水去除剩余的氢化钠，减压蒸除四氢呋喃，向反应瓶中加入1L浓盐 酸，升温回流反应约24h，停止反应，减压蒸除部分水，加入200mL乙酸乙酯洗涤一次，洗涤 后的水层用50% NaOH水溶液调节pH ^ 12，乙酸乙酯300mLX 3次萃取水层，合并有机层， 饱和食盐水洗涤后加无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，残余物减压蒸馏，得中间体V。实施例3N-甲基-3-苯基-4，4-羟基，邻甲醇基苯基哌啶(VI)的制备
将15g邻溴苯甲醇投入三颈瓶中，加270mL无水正丁醚稀释，冷却至-10°C，将 64mL正丁基锂的正己烷溶液(2. 5mol/L)滴加入反应瓶中，滴加完毕后，保持0°C反应3h，再 将10g中间体VI的30mL正丁醚溶液滴加入反应瓶中，滴加完毕后，保持0°C反应24h，反应 完毕后，慢慢加入水淬灭反应，二氯甲烷200mLX 3次萃取水层，合并有机层，饱和食盐水洗 涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，所得固体用乙酸乙酯正己烷=1 2冷冻浸泡12h，过滤 得中间体VI。实施例4司普替林的制备将18. 4g中间体VI、200g多聚磷酸加入反应瓶中，加热至100°C，搅拌反应2h，反 应完毕，将反应液倾倒入氢氧化钠的冰水溶液中，搅拌使固体全部溶解。二氯甲烷150mLX 3 次萃取水层，合并有机层，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸干溶剂，得司普替林粗品。 加入丙酮，加热溶解后再加入适量水，冷冻静置析晶，抽滤，水洗，得司普替林产品。实施例5马来酸司普替林的制备将4g司普替林、60mL甲醇，1.6g顺丁烯二酸(马来酸)加入反应瓶中，升温至回 流，搅拌反应30min，蒸除约40mL甲醇，剩余溶液冷冻静置析晶，过滤得马来酸司普替林粗品。将粗品加入乙醇，加热溶解，趁热过滤，滤液冷冻静置析晶，抽滤，真空干燥后得终 产品马来酸司普替林。
权利要求
一种制备司普替林及其马来酸盐的方法，包括以下反应步骤1)中间体通式化合物IV在强碱作用下发生Dieckmann缩合反应后，再在强酸溶液中脱羧后得到中间体化合物V其中，R1、R2各自独立地代表氢原子、甲基、乙基。2)中间体通式化合物V与通式化合物III在金属有机化合物存在下，在无水溶剂中发生加成反应得到中间体通式化合物VI，其中，X代表卤素原子，R3代表氢原子、甲基、乙基、甲氧基甲醚基。当R3代表甲基、乙基、甲氧基甲醚基时，去除保护基后得到关键中间体VII。3)中间体VII在催化剂存在下关环得到目标化合物，经重结晶后得到司普替林。4)司普替林在有机溶剂中与马来酸成盐反应，重结晶后得到马来酸司普替林成品。F2009100588493C0000011.tif,F2009100588493C0000012.tif,F2009100588493C0000013.tif
2.其中，Rl、R2各自独立地代表氢原子、甲基、乙基。2)中间体通式化合物V与通式化合物III在金属有机化合物存在下，在无水溶剂中发 生加成反应得到中间体通式化合物VI，其中，X代表卤素原子，R3代表氢原子、甲基、乙基、 甲氧基甲醚基。当R3代表甲基、乙基、甲氧基甲醚基时，去除保护基后得到关键中间体VII。 3)中间体VII在催化剂存在下关环得到目标化合物，经重结晶后得到司普替林。 4)司普替林在有机溶剂中与马来酸成盐反应，重结晶后得到马来酸司普替林成品。 2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于其中中间体通式化合物IV是由已知通式化 合物I及已知通式化合物II在有机溶剂或在无溶剂条件下进行加成反应制备得到的
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于其中所述有机溶剂选自正己烷、环己烷、甲
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤1)中所述强碱为醇钠、氢化钠、氢化
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中所述无水溶剂为乙醚、四氢呋喃。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中所述有机金属化合物为格氏试 剂、有机锂试剂，优选为有机锂试剂。
7.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中所述催化剂为多聚磷酸。
8.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中所述重结晶溶剂选择自丙酮、甲 醇、乙醇、丙酮/水混合溶剂、甲醇/水混合溶剂、乙醇/水混合溶剂，优选为丙酮/水混合 溶剂。
9.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤4)中所述有机溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮。
10.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤4)中所述重结晶溶剂选择自丙酮、甲 醇、乙醇、丙酮/水混合溶剂、甲醇/水混合溶剂、乙醇/水混合溶剂，优选为乙醇/水混合 溶剂。
全文摘要
本发明公开了一种司普替林及其马来酸盐的合成方法，包括以下步骤由通式化合物I和II加成反应得到中间体IV(N，N-甲基，丙酸甲酯基-2-苯基-丙酸甲酯-3-胺)，中间体IV在强碱作用下发生Dieckmann缩合反应后，再在强酸溶液中脱羧后得到中间体通式化合物V(N-甲基-3-苯基哌啶-4-酮)，中间体通式化合物V与通式化合物III在有机金属化合物存在下加成反应得到中间体通式化合物VI(N-甲基-3-苯基-4，4-羟基，邻甲醇基苯基哌啶)，中间体通式化合物VI在多聚磷酸存在下关环得到司普替林，司普替林与马来酸在有机溶剂中成盐得到最终产品马来酸司普替林。本发明提供的司普替林及其马来酸盐的制备方法，原料廉价易得，步骤短，收率高，产品纯度高。
文档编号A61P25/24GK101851201SQ200910058849
公开日2010年10月6日 申请日期2009年4月3日 优先权日2009年4月3日
发明者安丽莉, 李克江, 李蕾蕾, 邓兰, 陈秀权, 陈逢春, 黄衡 申请人:四川滇虹医药开发有限公司