一种药物组合物及其制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及制药领域，更具体的说，涉及一种药物组合物及其制备的固体制剂。
【背景技术】
[0002] 药物蚀)-N-(4-((3-氯-4-氣苯基）氨基）-7-(((3巧-四氨-3-巧喃基）氧 基）-6-哇哇晰基）-4-(二甲基氨基）-2- 了帰醜胺二马来酸盐，通常直接合成得到的该活 性成分（API)为针形，其导致：
[0003] 1、由针状物的随机排列及长度而造成的其低堆积密度的较大变化，
[0004] 2、由对准流动方向的针状物的抗性增加而造成的不良流动性，
[0005] 3、由太多空气截留于最终渗合物内部而造成的在直接压缩制程期间片剂的顶裂 或迭层，
[0006] 4、低可压缩性，该活性成分还与其它赋形剂（例如粘合剂或填充剂）组合，送导致 在干法制粒制程中产生机械上较弱的颗粒，W及随后在压片过程中由送些颗粒的破碎而造 成的API的分离倾向，
[0007] 5、由静电荷增加而造成的API在表面上的粘附性，此导致在加工过程中粉末混合 物中API的选择性减少，且因此在所制造的片剂中缺乏API,其会显示不适当的含量测定 值。
[0008] 当用于直接压片制程时，所获得的API粉末具有不良流动性。送需要实质上降低 标准压片速度，且由于模具的不完全填充而导致压实力及片剂质量的较高变化。由于粉末 体积极大，因此不能达成目的片剂质量及可接受的片剂硬度。此外，压片制程中所施加的高 压实力会导致顶裂，而低压实力会导致片剂的附着。
[0009] 日本专利JP2013-64024提供了若干种先制粒再压片的方法，其中包括干法制粒 或湿法制粒，显然该方法过于复杂且回避了该API粉末直接用于制剂时的问题，尤其是静 电、与辅料的总混合物中API含量偏低的问题。
【发明内容】
[0010] 为了解决上述技术问题，本发明另辟媛径，提供了一种药物组合物，该组合物由占 其总重如下百分比的组分组成：
[0011] (a) 5 %至40 %重量的式1所不的蚀)-N-(4-((3-氯-4-氣苯基）氨 基）-7- (((3巧-四氨-3-巧喃基）氧基）-6-哇哇晰基）-4-(二甲基氨基）-2- 了帰醜胺二 马来酸盐 25%,
优选占10 %至
[0013] (b) -种或多种50%至90%重量的载体，优选占70%至85%，
[0014] (C) 一种或多种0.5%至4.0%重量的崩解剂，优选占1.5%至2%，
[001引 （d) -种或多种0. 8%至1. 7%重量的助流剂，优选占1. 5%，
[0016] (e) -种或多种1. 0%至5. 0%重量的润滑剂，优选占2%至5%。
[0017] 优选地，所述式（I)化合物（本文亦称活性物质或API)与助流剂的重量比为 10-20:1，更优选为 16 ;1 ;
[0018] 优选地，所述载体与助流剂的重量比为47-95:1，优选为75-85:1。
[0019] 优选地，所述的载体为乳糖或/和微晶纤维素；所述崩解剂选自交联聚维丽、交联 駿甲基纤维素钢或駿甲淀粉钢，优选交联聚维丽；所述助流剂选自二氧化娃；所述润滑剂 选自硬脂酸镇或硬脂酸，优选硬脂酸镇。
[0020] 更优选地，所述组合物的载体为乳糖和微晶纤维素，崩解剂为交联聚维丽，润滑剂 为硬脂酸镇；
[0021] 更优选地，所述乳糖与微晶纤维素的重量比为3-6:1，进一步优选4-5:1。
[0022] 优选的，本发明组合物的组分如B、C或D所示：
[0024] 本发明的另一目的还在于提供一种制备该药物组合物的方法，该方法包括：
[0025] 将助流剂、部分载体和崩解剂进行预混I，在加入式（I)化合物及剩余载体，进行 预混II，再加入润滑剂混匀。
[0026] 优选地，该药物组合物的制备方法为；将二氧化娃、微晶纤维素和交联聚维丽进行 预混I，再加入式1化合物及乳糖，进行预混II，然后加入硬脂酸镇混匀。
[0027] 优选地，所述预混I、II的总时间可为30-40min(本文均W本领域常用的转速 15巧m折算），更优选30min，进一步优选预混I为5min、预混II为25min ;混合硬脂酸镇的 时间可优选为5min。
[0028] 本发明的另一目的在于提供一种由上述药物组合物制成的固体制剂，如粉剂、片 剂或胶囊。
[0029] 优选地，当为片剂时，可为包衣或未包衣片，可将上述药物组合物通过粉末直接压 片制得。
[0030] 优选地，直接压片所得的片剂的硬度《lOkg/cm2,更优选5-化g/cm 2。
[0031] 发明人直面该API粉末直接用于制剂时所面临的技术问题，另辟媛径，对处方进 行研究后，发现一些辅料，例如微晶纤维素会产生静电，而通过调整API与辅料的配比组 成，尤其是调整助流剂如二氧化娃的用量、配比，发明人棍奇地发现，所制得的组合物几乎 无静电，其API含量高，非常接近理论值，非常适于直接制成固体制剂如直压片。另外，通过 调整组合物中粉末的混合顺序，在各步混合过程中均不产生静电，操作更易控制，API的损 失更少，粉末混合更均匀，最终所得制剂如片剂中API的均一度得到了提高。
【附图说明】
[0032] 图1为实施例3参比制剂与片剂C的溶出曲线对比图。
【具体实施方式】
[0033] 为了更详细地说明本发明，下面将结合具体实施例对本发明进行进一步的说明。 但本发明的范围并非限定于此。
[0034] 实施例1 :
[0035] 处方：
[0036]
[0037] 按上述处方取料，将活性物质、乳糖、微晶纤维素、交联聚维丽混合，得中间体混合 物，再加入二氧化娃与硬脂酸镇混合，得最终混合物。
[0038] 肉眼直接观察整个过程中各混合物粉末的带静电状况，发现中间体混合物均带静 电，但各处方最终混合物的带静电状况不同，测得的颗粒含量不同，结果见下表1。
[0039] 表1实施例1实验相关结果
[0040]
[004。 注；本文中颗粒含量在本领域指一API在组合物中的重量百分比的测量值/理 论值，理论值亦称标示量，通常W API在处方设计的投料中所占的比例为准。
[0042] 由表1实验结果